血清降鈣素原水平對(duì)經(jīng)皮腎鏡手術(shù)患者尿培養(yǎng)結(jié)果及術(shù)后感染性發(fā)熱的預(yù)測(cè)作用

費(fèi)夏俊，林毅

（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院泌尿外科，天津 300052）

尿路結(jié)石是泌尿系統(tǒng)最常見的疾病之一，在中國(guó)人群中的發(fā)病率約為6.4%，并且呈逐漸上升趨勢(shì)[1]。經(jīng)皮腎鏡（percutaneous nephrolithotomy,PNL）因其高結(jié)石清除率、微創(chuàng)等優(yōu)勢(shì)而成為治療泌尿系統(tǒng)結(jié)石最重要的方法之一[2]。然而，Maurice等指出PNL的圍手術(shù)期并發(fā)癥高達(dá)83%，術(shù)后發(fā)熱是其最常見的并發(fā)癥，約占所有并發(fā)癥的1/3[3]。盡管絕大多數(shù)患者可以通過(guò)合理的抗生素治療恢復(fù)健康，但仍有0.3%～4.7%患者會(huì)進(jìn)展為威脅生命的尿膿毒血癥休克，其死亡率高達(dá)30%～40%[4]。因此，預(yù)測(cè)PNL后感染性并發(fā)癥的發(fā)生，對(duì)于早期診斷以及處理PNL術(shù)后高熱甚至尿膿毒血癥具有重要的臨床意義。

尿路細(xì)菌培養(yǎng)是診斷尿路感染的金標(biāo)準(zhǔn)[5]。但在實(shí)際臨床操作中，尿培養(yǎng)的結(jié)果通常要花費(fèi)24 h才能獲得，且細(xì)菌的檢出率非常低。Mariappan等[6]研究指出，膀胱尿液培養(yǎng)的結(jié)果往往與腎盂尿培養(yǎng)或者結(jié)石培養(yǎng)所得的細(xì)菌并不一致?？梢妴为?dú)以尿培養(yǎng)結(jié)果作為參考并不能很好地預(yù)測(cè)PNL術(shù)后感染性并發(fā)癥的發(fā)生，因此尋找能夠替代或者補(bǔ)充尿培養(yǎng)結(jié)果預(yù)測(cè)術(shù)后感染性并發(fā)癥發(fā)生的生化指標(biāo)顯得尤為重要。

降鈣素原（procalcitonin,PCT）是一種由116個(gè)氨基酸組成的多肽，在正常狀態(tài)下由甲狀腺C細(xì)胞分泌，在人體內(nèi)的濃度低于0.1 ng/mL，而當(dāng)患者處于細(xì)菌感染狀態(tài)時(shí)，PCT在內(nèi)毒素的誘導(dǎo)下由中性粒細(xì)胞及肝臟、肺臟、腸道等器官的實(shí)質(zhì)細(xì)胞大量分泌，導(dǎo)致其在人體內(nèi)的濃度超過(guò)100 ng/mL[7]，可見PCT對(duì)于細(xì)菌感染有著很好的反應(yīng)性。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究指出，PCT可以很好地區(qū)分細(xì)菌感染以及非細(xì)菌感染所致的發(fā)熱[8-9]。在本項(xiàng)研究中，我們希望通過(guò)單因素分析與Logistic多因素回歸分析評(píng)價(jià)PCT在預(yù)測(cè)PNL術(shù)后感染所致高熱的檢驗(yàn)效能，并通過(guò)ROC曲線計(jì)算PCT預(yù)測(cè)組間尿培養(yǎng)結(jié)果及PCT預(yù)測(cè)術(shù)后高熱的曲線下面積（AUC）及其閾值，以評(píng)價(jià)其檢驗(yàn)效能，從而為臨床醫(yī)師預(yù)測(cè)PNL術(shù)后感染性并發(fā)癥甚至尿膿毒血癥的發(fā)生提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 回顧性分析自2015年1月-2018年1月，432例因腎結(jié)石或輸尿管結(jié)石于我院行PNL的患者，病例納入標(biāo)準(zhǔn)包括年齡18～80歲，符合PNL的手術(shù)指征[2]。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：未控制的其他部位感染，圍手術(shù)期出現(xiàn)引起發(fā)熱或者炎性指標(biāo)增高的非感染性并發(fā)癥（如術(shù)后出血需要栓塞等）以及術(shù)中出血或者穿刺出現(xiàn)膿尿需要二期手術(shù)。最終，358例符合要求的患者被納入實(shí)驗(yàn)。

1.2 數(shù)據(jù)收集 收集患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料以及既往史，包括性別、年齡、糖尿病史、高血壓病史等?；颊叩慕Y(jié)石以及腎積水情況通過(guò)腹部平掃CT證實(shí)，結(jié)石大小=長(zhǎng)×寬×3.14×0.25[10]?；颊哐准?xì)胞計(jì)數(shù)（white blood cell,WBC）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein,CRP）、PCT、白介素-6（interleukin-6,IL-6）、肌酐等檢查樣本均取自PNL術(shù)后2 h，尿培養(yǎng)樣本取自術(shù)前中段尿以及PNL術(shù)后尿液，任何1次陽(yáng)性結(jié)果均被認(rèn)為尿培養(yǎng)陽(yáng)性。

1.3 手術(shù)方法 對(duì)于尿培養(yǎng)陰性的患者，術(shù)前接受1劑靜脈用抗生素治療，對(duì)于尿培養(yǎng)陽(yáng)性的患者，術(shù)前接受3 d敏感抗生素治療后復(fù)查尿培養(yǎng)，直至尿培養(yǎng)陰性再行手術(shù)[11]。PNL手術(shù)由經(jīng)驗(yàn)豐富的泌尿外科醫(yī)生進(jìn)行，穿刺位點(diǎn)選在體表第十一肋間或十二肋下，采用16-20F的單通道進(jìn)行手術(shù)，采用鈥激光進(jìn)行碎石，手術(shù)結(jié)束后并放置6F D-J管以及14F腎造瘺管。患者術(shù)后接受3 d的靜脈用抗生素治療，術(shù)后1個(gè)月拔出D-J管并行腹部平片檢查是否有結(jié)石殘余，如出現(xiàn)＞4 mm的結(jié)石殘余則行腹部平掃CT進(jìn)一步檢查并決定治療方案?；颊叩男g(shù)后并發(fā)癥根據(jù)改良型Clavien手術(shù)并發(fā)癥分級(jí)系統(tǒng)進(jìn)行分級(jí)[12]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 根據(jù)患者是否出現(xiàn)術(shù)后體溫超過(guò)39℃，將患者分為高熱組及對(duì)照組，計(jì)量資料用x±s或者中位數(shù)（四分位間距）表示，連續(xù)性變量采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或者M(jìn)ann-WhitneyU檢驗(yàn)，分類變量采用χ2檢驗(yàn)。對(duì)單因素分析具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量進(jìn)行Logistic多因素回歸分析，并用ROC曲線計(jì)算PCT預(yù)測(cè)對(duì)照組以及高熱組中尿培養(yǎng)結(jié)果以及PCT預(yù)測(cè)術(shù)后高熱的曲線下面積及其閾值。應(yīng)用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)資料進(jìn)行分析，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者圍手術(shù)期參數(shù)及單因素分析結(jié)果 358例符合標(biāo)準(zhǔn)的病例報(bào)告被納入本實(shí)驗(yàn)。一期的結(jié)石清除率為83.9%，術(shù)后并發(fā)癥包括術(shù)后發(fā)熱98例（27.37%，Clavien grade I），其中包括5例尿膿毒血癥休克（1.39%，Clavien grade IIIIb），出血 42例（11.7%，Clavien grade I），其中包括15例需要輸血（4.2%，Clavien grade II），尿外滲 17例（4.7%，Clavien grade I），所有的患者均通過(guò)保守治療后恢復(fù)健康?？偣?0例（11.2%）患者出現(xiàn)術(shù)后體溫超過(guò)39℃，單因素分析顯示：性別（P=0.047），結(jié)石大小（P＜0.001），結(jié)石數(shù)量（P=0.018），腎積水（P=0.045)，結(jié)石殘留（P=0.032），膿尿（P=0.043），尿培養(yǎng)（P＜0.001），CRP（P=0.009），PCT（P＜0.001），IL-6（P=0.002）的組間差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；颊叩膰中g(shù)期參數(shù)及單因素分析結(jié)果見表1。

2.2 Logistic多因素回歸分析 將單因素分析具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量進(jìn)行Logistic多因素回歸分析，發(fā)現(xiàn) PCT（P＜0.001），尿培養(yǎng)（P＜0.045）以及結(jié)石大?。≒=0.012）具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，PCT水平升高，尿培養(yǎng)陽(yáng)性，以及結(jié)石負(fù)荷大是PNL術(shù)后高熱的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。多因素Logistic回歸分析結(jié)果見表2。

2.3 血清PCT水平預(yù)測(cè)組間尿培養(yǎng)結(jié)果 分別比較對(duì)照組及高熱組中尿培養(yǎng)陰性患者及尿培養(yǎng)陽(yáng)性患者血清PCT水平，發(fā)現(xiàn)在對(duì)照組中尿培養(yǎng)陽(yáng)性患者比尿培養(yǎng)陰性患者PCT水平高[（0.078±0.36）ng/mLvs.（0.064±0.24）ng/mL，P=0.047]，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而在高熱組中尿培養(yǎng)陽(yáng)性患者的血清PCT水平顯著高于尿培養(yǎng)陰性的患者[（1.176±3.16）ng/mLvs.（0.237±0.785）ng/mL，P＜0.001]，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見圖1）。通過(guò)ROC曲線計(jì)算對(duì)照組以及高熱組中PCT預(yù)測(cè)尿培養(yǎng)結(jié)果的檢驗(yàn)效能發(fā)現(xiàn)，在對(duì)照組中ROC曲線下面積為0.693，其敏感性為68.8%，特異性為67.0%，閾值為0.049 5 ng/mL；而在高熱組中ROC曲線下面積為0.828，其敏感性為84.6%，特異性為81.5%，閾值為0.14 ng/mL，可見PCT在高熱組中預(yù)測(cè)尿培養(yǎng)陽(yáng)性的檢驗(yàn)效能較高（見圖 2）。

表1 患者的圍手術(shù)期參數(shù)及單因素分析結(jié)果Tab 1 Patients’clinical characteristics and results of univariate analysis

表2 Logistic多因素回歸分析結(jié)果Tab 2 Results of logistic regression analysis

2.4 血清PCT水平預(yù)測(cè)PNL術(shù)后高熱 通過(guò)ROC曲線計(jì)算PCT預(yù)測(cè)術(shù)后高熱的檢驗(yàn)效能發(fā)現(xiàn)，ROC曲線下面積為0.737，其敏感性為57.5%，特異性為86.2%，閾值為0.072 5 ng/mL，根據(jù)其閾值，發(fā)現(xiàn)在22例PCT升高的高熱患者中，有12例患者出現(xiàn)尿培養(yǎng)陽(yáng)性，僅有1例尿培養(yǎng)陽(yáng)性的患者未出現(xiàn)PCT水平升高，說(shuō)明PCT可以很好地預(yù)測(cè)尿培養(yǎng)結(jié)果，見圖3。

圖1 組間尿培養(yǎng)陽(yáng)性及陰性患者血清降鈣素原比較Fig 1 Comparisons between patients with positive urine cultures and negativeurinecultureincontrolgroupandinhighfevergroup

圖2 血清降鈣素原水平預(yù)測(cè)組間尿培養(yǎng)結(jié)果的ROC曲線圖Fig 2 The receiver operating characteristic curves for serum levels of PCT from patients with positive urine cultures between groups

圖3 術(shù)后發(fā)熱患者血清降鈣素原水平的ROC曲線圖Fig 3 The receiver operating characteristic curves for serum levels of PCT in high fever group

3 討論

泌尿系統(tǒng)感染是PNL術(shù)后最常見的并發(fā)癥之一，占其所有并發(fā)癥的1/3，雖然絕大多數(shù)的患者可以通過(guò)合理的抗感染治療恢復(fù)健康，但仍有0.3%～4.7%的患者會(huì)發(fā)展為威脅生命的尿膿毒血癥休克[3]，死亡率高達(dá)30%～40%[4]。研究表明，在膿毒血癥患者出現(xiàn)低血壓的1 h內(nèi)采取有效的抗生素治療可以極大地提高膿毒血癥患者的生存率；膿毒血癥開始的最初6 h被認(rèn)為是進(jìn)行早期復(fù)蘇治療的黃金時(shí)間，此后治療時(shí)間每延遲1 h，其生存率就下降7.6%[13-14]。由此可見，有效預(yù)測(cè)尿膿毒血癥的發(fā)生對(duì)于及時(shí)開展抗生素治療至關(guān)重要。

對(duì)于PNL術(shù)后感染的危險(xiǎn)因素已有廣泛的研究，女性患者、尿培養(yǎng)陽(yáng)性、結(jié)石負(fù)荷大、糖尿病史等均被認(rèn)為是PNL術(shù)后感染的危險(xiǎn)因素[15]，但由于實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的異質(zhì)性，這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果很難得出一個(gè)可靠的結(jié)論。在本實(shí)驗(yàn)中我們根據(jù)患者是否出現(xiàn)術(shù)后體溫超過(guò)39℃作為評(píng)判患者發(fā)生術(shù)后感染的標(biāo)準(zhǔn)，這是由于PNL手術(shù)本身對(duì)全身以及泌尿系統(tǒng)的影響導(dǎo)致難以從臨床表現(xiàn)上鑒別感染性發(fā)熱及全身炎癥反應(yīng)，而術(shù)后應(yīng)激性炎癥反應(yīng)所致的體溫升高很少超過(guò)39℃。

通過(guò)單因素分析及Logistic多因素回歸分析，我們發(fā)現(xiàn)PCT水平升高、尿培養(yǎng)陽(yáng)性、以及結(jié)石負(fù)荷大是PNL術(shù)后高熱的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。尿路細(xì)菌培養(yǎng)被廣泛運(yùn)用于PNL術(shù)后感染性并發(fā)癥的診斷。研究表明，在尿培養(yǎng)陰性的患者中，PNL術(shù)后發(fā)熱的發(fā)生率約為8.8%，而在尿培養(yǎng)陽(yáng)性的患者中，其術(shù)后發(fā)熱的發(fā)生率約為18.2%[16]。然而Mariappan等[6]指出術(shù)前的膀胱尿培養(yǎng)并不能有效預(yù)測(cè)術(shù)后感染的發(fā)生，其原因可能與結(jié)石梗阻或者抗生素的使用導(dǎo)致上尿路細(xì)菌與下尿路細(xì)菌不一致有關(guān)。因此尋找能夠有效預(yù)測(cè)PNL術(shù)后感染的生化指標(biāo)，并作為尿路細(xì)菌培養(yǎng)的替代或者補(bǔ)充顯得尤為重要。

越來(lái)越多的研究證明PCT可以有效區(qū)分細(xì)菌感染以及非細(xì)菌性感染所致的發(fā)熱[8-9]，其原因可能與細(xì)菌所致的感染與非細(xì)菌性所致的全身炎癥反應(yīng)中炎性因子的表達(dá)譜不同有關(guān)[17-18]。PCT受血液循環(huán)系統(tǒng)中內(nèi)毒素、IL-6以及腫瘤壞死因子-α的刺激，在感染發(fā)生后的4 h內(nèi)開始上升，并在6 h左右內(nèi)到達(dá)峰值，而后隨著循環(huán)系統(tǒng)中炎性因子的減少而開始下降。Zheng等[19]指出PCT能夠有效地預(yù)測(cè)并區(qū)分PNL術(shù)后尿膿毒血癥休克，尿膿毒血癥以及嚴(yán)重感染等并發(fā)癥。而Pantelidou等[20]以及Dreger等[21]也指出，如果PCT水平低于0.5 ng/mL可以排除嚴(yán)重的膿毒血癥或者膿毒血癥休克的可能性，如果PCT水平低于0.1 ng/mL則可以排除感染存在的可能性。在本實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)單因素分析以及多因素Logistic回歸分析的方法，證明了PCT是經(jīng)皮腎鏡術(shù)后高熱的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其檢測(cè)效能優(yōu)于WBC、CRP、IL-6等炎癥指標(biāo)。通過(guò)ROC曲線計(jì)算對(duì)照組以及高熱組中PCT預(yù)測(cè)尿培養(yǎng)結(jié)果的曲線下面積及其閾值后發(fā)現(xiàn)，在高熱組中，PCT能夠有效預(yù)測(cè)尿培養(yǎng)結(jié)果，其AUC為0.828，敏感性為84.6%，特異性為81.5%，閾值為0.14 ng/mL，可見PCT在高熱組中預(yù)測(cè)尿培養(yǎng)陽(yáng)性的診斷效能較高；而在對(duì)照組中，雖然PCT與尿培養(yǎng)結(jié)果的相關(guān)性存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其AUC為0.693，敏感性為68.8%，特異性為67.0%，閾值為0.049 5 ng/mL，但檢驗(yàn)效能較差，提示在對(duì)照組尿液標(biāo)本中檢測(cè)出的細(xì)菌未必就是引起感染的細(xì)菌，值得臨床醫(yī)生思考與謹(jǐn)慎對(duì)待。筆者進(jìn)一步通過(guò)ROC曲線確定PCT預(yù)測(cè)術(shù)后高熱的閾值為0.072 5 ng/mL，其閾值稍低于文獻(xiàn)報(bào)道0.1 ng/mL的標(biāo)準(zhǔn)，原因可能與我們采集的樣本為術(shù)后2 h的血液樣本有關(guān)。根據(jù)其閾值我們發(fā)現(xiàn)在高熱組中有22例患者出現(xiàn)血清PCT水平增高，其檢測(cè)效能高于尿培養(yǎng)，此外在所有尿培養(yǎng)陽(yáng)性的患者中，僅有1例患者未出現(xiàn)PCT水平升高，可見PCT與細(xì)菌感染有著很好的相關(guān)性。

在本研究中發(fā)現(xiàn)結(jié)石大小同樣是PNL術(shù)后高熱的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)石大小與細(xì)菌存在互為因果的關(guān)系，細(xì)菌的存在導(dǎo)致了結(jié)石生長(zhǎng)，而結(jié)石的生長(zhǎng)又為細(xì)菌的生存提供了良好的生長(zhǎng)環(huán)境。Fowler等[22]在研究中發(fā)現(xiàn)，即使將結(jié)石樣本浸泡在抗菌溶液中長(zhǎng)達(dá)幾個(gè)小時(shí)，結(jié)石中的細(xì)菌仍然存在。此外，當(dāng)結(jié)石梗阻集合管道導(dǎo)致尿路梗阻形成類似膿腔樣的環(huán)境時(shí)，更加有利于細(xì)菌增長(zhǎng)繁殖，而過(guò)高的壓力也會(huì)引起細(xì)菌入血，引起膿毒血癥。

本實(shí)驗(yàn)同樣存在著明顯的缺陷，首先該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)是一個(gè)單中心的回顧性研究，且在我們的實(shí)驗(yàn)中，PNL由多位經(jīng)驗(yàn)豐富的泌尿外科醫(yī)生進(jìn)行，其手術(shù)水平以及個(gè)人偏好的差異會(huì)影響本實(shí)驗(yàn)的可靠性。此外，我們并未監(jiān)測(cè)患者在接受抗生素治療前后PCT的變化，故無(wú)法進(jìn)一步評(píng)價(jià)PCT在評(píng)估抗生素療效方面的作用?？傊诒緦?shí)驗(yàn)中，我們希望通過(guò)評(píng)價(jià)血清PCT水平預(yù)測(cè)經(jīng)皮腎鏡患者尿培養(yǎng)結(jié)果及術(shù)后細(xì)菌感染所致高熱的檢驗(yàn)效能，來(lái)指導(dǎo)臨床醫(yī)生術(shù)后管理以及抗生素使用策略，從而預(yù)防并減少術(shù)后嚴(yán)重感染性并發(fā)癥的發(fā)生。