甲狀腺激素對心臟自主神經(jīng)功能和心室復極動態(tài)性的影響

流行病學數(shù)據(jù)顯示，當前我國甲狀腺功能亢進癥的發(fā)病率呈逐年上升趨向，并趨于年輕化、長期化。2010年中華醫(yī)學會內分泌分會甲狀腺組公布了對我國10個城市15 181名居民的甲狀腺疾病橫斷面抽樣調查結果顯示，甲狀腺功能亢進的患病率為3.7%，其中臨床型甲亢和亞臨床甲亢分別為1.1%和2.6%[1]。甲狀腺激素是人體內甲狀腺腺泡上皮細胞合成和分泌的，其大多數(shù)作用是通過核受體介導的，其與核受體結合后啟動基因轉錄，促進mRNA形成，加速新蛋白質和各種酶的生成從而產(chǎn)生生理效應，如維持正常生長發(fā)育，促進代謝和產(chǎn)熱，提高機體交感-腎上腺系統(tǒng)的興奮性[2]。而過量的甲狀腺激素卻會放大其生理效應，產(chǎn)生毒癥表現(xiàn)。心血管系統(tǒng)是甲狀腺激素重要的靶器官之一，甲狀腺激素對心臟的影響類似于兒茶酚胺，可使心率增快、心肌收縮力增強，增加心輸出量及心臟做功，故過量的甲狀腺素會導致心臟損害，可引起收縮期高血壓，改變心室收縮、舒張功能及周圍血管阻力，并易患心律失常(包括房性期前收縮、室性期前收縮、房性心動過速、心房顫動、室性心動過速及心室顫動等)[3]，也可引起心肌肥厚，甚至心肌過度勞累引起心力衰竭。甲亢性心臟病隨著年齡增長而增加，占甲亢病人的10%～22%[4]，隨著甲狀腺功能亢進的治愈或控制可以消失也可繼續(xù)存在。伴發(fā)甲狀腺功能亢進會給心血管疾病的治療增加困難，也會加重心血管疾病的發(fā)病率和死亡率，給社會和家庭帶來沉重的負擔。本研究觀察甲狀腺功能亢進病人心率變異性(HRV)相關指標的變化，分析甲狀腺激素對竇房結的影響，通過QT間期、QT離散度(QTd)、QT/RR斜率等相關指標分析甲狀腺激素對心室復極動態(tài)性的改變，并探討甲狀腺激素的擬交感興奮作用對心室復極動態(tài)性的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年3月—2015年3月我院內分泌科住院及門診初發(fā)甲狀腺功能亢進病人57例(甲亢組)。甲狀腺功能亢進的診斷標準參照2007年中華醫(yī)學會內分泌學會制定的標準。排除標準：T3型甲狀腺功能亢進；亞臨床甲狀腺功能亢進病人；重癥浸潤性突眼；甲狀腺危象；外周血白細胞低于3×109/L或中性粒細胞低于1.5×109/L；甲狀腺癌；結節(jié)性甲狀腺腫；已有甲亢性心臟病等嚴重并發(fā)癥者；長期服用減慢心率藥物者；有原發(fā)型心臟病者；有糖尿病、高血壓者；動態(tài)心電圖記錄中5%以上主導節(jié)律非竇律者；動態(tài)心電圖記錄中10%以上QRS波群無法準確識別者；動態(tài)心電圖記錄時間<1 400 min者；不愿意參加研究、不能配合相關檢查者。甲亢組，男22例，女35例；年齡34.6歲±12.6歲；病程14.7個月±21.3個月；有7例在隨訪中退出本研究。另選取性別、年齡匹配的55名健康志愿者為對照組，來源于健康的體檢者，無心血管系統(tǒng)、甲狀腺功能亢進等器質性疾病病史，體格檢查無異常，檢查心電圖、心臟超聲、肝腎功能、血常規(guī)、血脂、血糖等均在正常范圍內。對照組，男27例，女28例；年齡38.9歲±14.1歲。

1.2 方法 甲亢組病人在開始治療前完成體表心電圖和動態(tài)心電圖檢查。要求所有研究對象做動態(tài)心電圖者22:00左右入睡，次日07:00左右起床，要求在檢測前及檢測中未服用抗心律失常藥物。甲亢組病人臨床治療方案不受本研究的影響，治療方案由內分泌科醫(yī)生決定。甲亢組病人接受治療后，每月監(jiān)測1次血清甲狀腺激素水平，連續(xù)2次檢測甲狀腺激素水平正常后，認為甲狀腺功能恢復正常。甲亢組治療后，停用抗心律失常藥物至少5個半衰期(如服用普萘洛爾片至少需停用15 h，服用酒石酸美托洛爾片至少需停用20 h，服用琥珀酸美托洛爾緩釋片至少需停用120 h，康忻片至少需停用60 h)，再次行體表心電圖及動態(tài)心電圖檢查。

血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、血清游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)檢測均采用化學發(fā)光酶免疫分析法(CLEIA)，儀器為美國Beckman-Coluter(貝克曼-庫爾特公司)型號DXI800化學發(fā)光分析儀，試劑和標準品均為該公司提供。室內質控低、中、高值血清均由美國伯樂公司(RIO-RAD)提供，室內質控血清與待測血清同時進行檢測，保證室內質控數(shù)據(jù)都在可控范圍內。3項指標檢測的批內變異系數(shù)(coefficient of variance，CV)<3%, 批間CV<5%。所有操作嚴格按照說明書進行。本研究中甲狀腺功能相關激素正常范圍為，F(xiàn)T3：(3.90～6.09)pmol/L，F(xiàn)T4：(7.90～14.40)pmol/L，TSH：(0.35～5.60)mIU/L。

采用ECG-9522P心電圖儀(日本光電工業(yè)株式會社)記錄12導聯(lián)同步體表心電圖，測定QT離散度(QTd)，校正QT間期(QTc)(QTc=RRQT)、QRS寬度。嚴格按照國際統(tǒng)一標準，采用Einthoven-Wilson導聯(lián)連接系統(tǒng)，準確安放常規(guī)12導聯(lián)心電圖電極。本研究中測量12個導聯(lián)中同一心動周期的QT間期，計算QTd值，QTd=同一心動周期中最大QT間期-最小QT間期，每個導聯(lián)測量3個心動周期，QTd值取3個心動周期QTd的均值。

采用RAC-3012型動態(tài)心電圖儀(深圳市博英醫(yī)療儀器科技公司)記錄動態(tài)心電圖，ECGLab軟件(深圳市博英醫(yī)療儀器科技公司)分析以下指標。HRV頻域分析：總功率(TP)：0 Hz～0.50 Hz區(qū)間功率，極低頻功率(VLF)：0.003 3 Hz～0.04 Hz區(qū)間功率，低頻功率(LF)：0.04 Hz～0.15 Hz區(qū)間功率，高頻功率(HF)：0.15 Hz～0.40 Hz區(qū)間功率，低頻段功率與高頻段功率比值(LF/HF)；HRV時域分析：竇性心搏RR間期的標準差(SDNN)，相鄰RR間期差的均方根(RMSSD)，24 h內每5 min時段竇性RR間期平均值的標準差(SDANN)，相鄰RR間期差值>50 ms的心搏數(shù)占所有心搏數(shù)的比例(PNN50)，PNN50a，PNN50b；心室復極動態(tài)性指標：QTe/RR斜率(QTe為Q波起始至T波終點的間期)和QTp/RR斜率(QTp為Q波起始至T波頂點的間期)。

2 結 果

2.1 兩組血清甲狀腺激素水平、QRS寬度及HRV指標比較(見表1)

表1 兩組血清甲狀腺激素水平、QRS寬度及HRV指標比較(±s)

2.2 兩組復極動態(tài)性指標比較(見表2)

表2 兩組復極動態(tài)性指標比較(±s)

2.3 甲亢組QT/RR斜率與心率變異性指標的相關性(見表3)

表3 甲亢組QT/RR斜率與心率變異性指標的相關性

3 討 論

HRV是評價心血管疾病病人心臟自主神經(jīng)功能的經(jīng)典指標，反映竇房結的變時性功能。甲狀腺功能亢進病人心率增快、HRV降低，提示甲狀腺激素有擬交感作用，其機制與心肌細胞β-腎上腺素受體密度以及兒茶酚胺的敏感性增高相關。Osman等[5]研究發(fā)現(xiàn)甲亢組治療前HRV指標(SDNN，RMSSD，PNN50)顯著低于對照組(P<0.001)，經(jīng)有效治療后部分病人甲狀腺功能恢復正常，上述HRV指標也恢復正常，治療后與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。朱加加等[6]研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能亢進病人的部分HRV指標低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。本研究中，甲狀腺功能亢進病人HRV部分相關指標在治療前顯著低于對照組，治療后恢復正常，與國內外相關研究結果一致[7-8]，提示甲狀腺功能亢進病人存在自主神經(jīng)調節(jié)受損，主要是迷走神經(jīng)張力下降，交感神經(jīng)張力相對增高。

有研究觀察到心室復極動態(tài)性異常可發(fā)生在器質性心臟病病人[9]，而這些疾病都可導致交感神經(jīng)張力增加，經(jīng)β受體阻滯劑治療后心室復極指標恢復正常。那么交感神經(jīng)張力的增加是否是導致心室復極動態(tài)性異常的主要因素？甲狀腺激素具有擬交感興奮作用，初發(fā)的甲狀腺功能亢進病人具有單純的擬交感興奮作用，所以本研究選擇初發(fā)的甲狀腺功能亢進病人，檢測其復極動態(tài)性指標，探討心室復極動態(tài)性的異常是否主要與交感神經(jīng)張力的增加相關。有報道運用體表心電圖中QT間期、QTc及QTd來反映心室復極的不均一性[10-11]。伊鵬飛等[10]觀察了216例甲狀腺功能亢進病人和153例甲亢性心臟病病人，發(fā)現(xiàn)兩組病人與對照組比較QTmin、QTd、QTcmin與校正QT間期離散度(QTcd)顯著增加(P<0.05)。QT間期是體表心電圖上Q波起始至T波終末的時間，代表心室開始去極化至心室完全復極化所經(jīng)歷的時程，其改變與心室復極化關系較大。QT間期的延長和縮短反映心室肌細胞動作電位時程可能存在不均一性改變，是發(fā)生觸發(fā)或折返機制心律失常的基礎。

本研究中，甲亢組治療前QTd顯著高于對照組及治療后，3組QTc比較差異無統(tǒng)計學意義，這與國內外的研究相一致。本研究發(fā)現(xiàn)甲亢組治療后QTd隨著甲亢的治愈而恢復，與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義。進一步提示QTd受甲狀腺激素的影響，過量的甲狀腺激素會造成心室復極的不均一性，說明甲狀腺激素對心室復極也有影響。本研究增加了QT/RR斜率這一指標來反映甲狀腺激素對心室復極的影響，QT/RR斜率是一個能全面反映心室復極和心臟變時性的指標，與QTd、QTc等指標相比更能準確全面地反映在24 h晝夜節(jié)律中細胞膜離子流及自主神經(jīng)對心室復極的影響，能更好地反映心室復極的動態(tài)性改變，器質性心臟病病人的QT/RR斜率增高與心臟性猝死相關[8]。Xhaet等[12]通過探討正常人在缺氧、注入多巴酚丁胺、福林3種狀態(tài)下QT/RR斜率的不同，結合國內外的研究進一步得出交感神經(jīng)興奮相對于迷走神經(jīng)興奮來說是QT動態(tài)性的決定因素。本研究發(fā)現(xiàn)QTe/RR斜率與VLF、LF有相關性，而VLF、LF主要與交感神經(jīng)的活動相關，進一步說明QT/RR斜率主要受交感神經(jīng)的影響。本研究結果顯示甲亢組治療前QT/RR斜率指標顯著高于對照組，甲亢組治療后甲狀腺功能恢復正常時QT/RR斜率也恢復正常，進一步提示甲狀腺激素的擬交感活性對心室復極動態(tài)性有影響。本研究中甲亢組治療前QT/RR斜率與正常對照組比較差異有統(tǒng)計學意義，經(jīng)過有效的治療后QT/RR斜率恢復，提示過量的甲狀腺激素對心室復極動態(tài)性有影響。

目前甲狀腺激素對心臟竇房結和心房電生理特性影響的研究較多，其對心室復極動態(tài)性是否有影響還有爭議。心室復極動態(tài)性指標反映了心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)的調控和心室復極過程，甲狀腺功能亢進病人有潛在的致惡性心律失常的風險或加劇已有心臟疾病的惡性心律失常風險。甲狀腺激素能夠影響竇房結功能，導致心率增快和HRV異常，同時也會影響心室的復極動態(tài)性，導致QT/RR斜率增大。