桂枝茯苓丸治療糖尿病白內(nèi)障術(shù)后黃斑水腫的臨床效果及部分機(jī)制探析

陳 鳴 張 鴻 曾流芝 辛 梅 姚 曼

(1 四川省成都市第一人民醫(yī)院眼科,成都,610041； 2 云南省昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院眼科,昆明,650101)

白內(nèi)障是2型糖尿病常見的并發(fā)癥之一，人工晶體摘除術(shù)是治療該病的主要臨床措施，但有數(shù)據(jù)顯示與單純白內(nèi)障比較，2型糖尿病合并白內(nèi)障患者術(shù)后炎性反應(yīng)更為明顯，極易發(fā)生黃斑水腫，導(dǎo)致病情的進(jìn)一步惡化[1-2]。糖尿病白內(nèi)障者術(shù)后黃斑水腫屬于中醫(yī)學(xué)“視瞻昏緲”等范疇，《素問(wèn)》一書中曾描述：“中央色黃，入通于脾”，認(rèn)為黃斑病變與脾臟關(guān)系密切，脾失健運(yùn)、水濕內(nèi)聚成瘀，上犯于黃斑是該病的主要病機(jī)，故健脾利水、活血化瘀是主要治則[3-4]。桂枝茯苓丸是首載于《金匱要略》，有活血化瘀利水之功，是治療婦科疾病的經(jīng)典名方，《血證論》一書中提出“血水同治”理論，隨著中醫(yī)藥逐漸發(fā)展，血與水的辨證論治理論逐漸運(yùn)用于各類疾病的治療，有臨床人員利用桂枝茯苓丸治療白內(nèi)障術(shù)后黃斑水腫，獲得理想療效，但其作用機(jī)制尚不明確，基于此我們亦用桂枝茯苓丸對(duì)60例糖尿病白內(nèi)障術(shù)后黃斑水腫患者，并對(duì)其作用機(jī)制進(jìn)行進(jìn)一步研究，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2017年1月成都市第一人民醫(yī)院收治的糖尿病白內(nèi)障術(shù)后黃斑水腫的患者60例，按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組30例。對(duì)照組30例(33眼)，男18例，女12例，年齡54～75歲，平均年齡(61±3.21)歲，糖尿病病程5～21年，平均病程(9±1.24)年；觀察組30例(32眼)，男17例，女13例，年齡53～74歲，平均年齡(59±2.98)歲，糖尿病病程6～20年，平均病程(9±1.13)年。2組患者在年齡、性別、病程等一般情況方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 2型糖尿病診斷符合2013年中華醫(yī)學(xué)會(huì)頒布的《2型糖尿病防治指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；黃斑水腫診斷符合2014年頒布糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)符合1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)；2)最佳矯正視力<0.3；3)知情同意并簽署知情同意書者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)白內(nèi)障術(shù)前亦已存在黃斑水腫者；2)合并其他視網(wǎng)膜病變者；3)合并心、腦、腎等重要臟器病變者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1)依從性差者；2)無(wú)法完成整個(gè)治療過(guò)程者。

1.6 治療方法 對(duì)照組使用普拉洛芬眼液(Senju Pharmaceutical Co.,Ltd.Fukusaki Plant公司生產(chǎn)；國(guó)藥準(zhǔn)字H20130682),滴眼每次12滴，4次/d。根據(jù)癥狀可以適當(dāng)增減次數(shù),妥布霉素地塞米松眼液(美國(guó)愛爾康眼藥廠比利時(shí)分廠生產(chǎn)；國(guó)藥準(zhǔn)字H20030659)，滴眼每次1～2滴，4次/d。觀察組在對(duì)照組治療方案基礎(chǔ)上加用桂枝茯苓丸(山西正元盛邦制藥有限公司生產(chǎn)；國(guó)藥準(zhǔn)字Z20027564)，6丸/次，2次/d。主要成分：桂枝、茯苓、牡丹皮、赤芍、桃仁。2組患者均接受為期4個(gè)周的治療。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 中醫(yī)證候積分 利用中醫(yī)證候積分表格對(duì)不同癥狀進(jìn)行進(jìn)行分?jǐn)?shù)測(cè)評(píng)，每個(gè)癥狀分為4個(gè)等級(jí)，總分共30分，分值越高表示障礙越明顯。

1.7.2 黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度 利用OCT檢查儀(德國(guó)Zeiss公司)對(duì)黃斑中心凹厚度進(jìn)行測(cè)量，將儀器調(diào)整為line模式，掃描長(zhǎng)度8 mm，將掃描結(jié)果用OCT檢查儀自帶軟件進(jìn)行厚度計(jì)算，得出最終結(jié)果。

1.7.3 眼底情況變化 利用眼底鏡(德國(guó)E56型)進(jìn)行眼底檢查，患者取端坐位，將檢眼鏡盤撥至 +8—+10屈光度處，在離患眼約15 cm處將檢眼鏡光線射入患眼瞳孔內(nèi)進(jìn)行眼底檢查。參考Duke-Elder分期法對(duì)眼底情況進(jìn)行分級(jí)：一期-黃斑組織存在輕微模糊不清，視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層可見微小間隙；二期-黃斑組織可見模糊不清，視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層可見囊樣間隙；三期-黃組織可見明顯模糊不清，視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層可見明顯囊樣間隙。

1.7.4 IP-10、MCP-1及VEGF濃度測(cè)定 囑患者22:00禁食，次日清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取肘靜脈血5 mL，4 ℃下用5 000 r/min離心10 min，吸取上清液置于EP管中，利用ELISA法進(jìn)行各組別IP-10、MCP-1及VEGF濃度測(cè)定，用MTT酶標(biāo)儀計(jì)算出OD值，操作過(guò)程嚴(yán)格按照說(shuō)明書進(jìn)行。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國(guó)眼科臨床療效診斷標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行臨床療效判定，主要如下：顯效-黃斑水腫完全消失，黃斑中心凹反光亮；有效-黃斑水腫大部分消失，黃斑中心凹反光存在微亮；無(wú)效-黃斑水腫未見明顯改善，黃斑中心凹未見反光。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后中醫(yī)證候積分變化 治療后2組患者中醫(yī)證候積分均有所下降，觀察組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組中醫(yī)證候積分變化比較分)

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，△P<0.05

2.2 2組治療前后黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度比較 治療后2組患者黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度均有明顯下降，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療后觀察組黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度較對(duì)照組下降明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2及圖1。

表2 2組黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度變化比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，△P<0.05

圖1 各組黃斑中心凹厚度

2.3 2組治療前后眼底情況比較 療程結(jié)束后觀察組眼底情況改善較對(duì)照組明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后眼底情況比較

2.4 2組臨床療效比較 治療后觀察組臨床總有效率93.33%，與對(duì)照組80%比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組臨床療效比較

2.5 2組治療前后IP-10、MCP-1及VEGF濃度比較 2組患者治療后IP-10、MCP-1及VEGF濃度均有不同程度下調(diào)，其中觀察組改善的趨勢(shì)更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組治療前后IP-10、MCP-1及VEGF濃度比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，△P<0.05

2.6 相關(guān)性分析 黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度與IP-10、MCP-1及VEGF濃度具有正相關(guān)性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

表6 相關(guān)性分析

3 討論

白內(nèi)障術(shù)后黃斑水腫屬中醫(yī)“消渴”“視瞻昏緲”“目障”等范疇，是由消渴病并發(fā)而形成的疾患[6]，《秘傳證治要訣》中描述到：“三消久之，精血既虧，或目無(wú)見，或手足偏廢，如風(fēng)疾非風(fēng)”，文中的“目、盲、無(wú)見”等詞語(yǔ)均是對(duì)消渴病引起眼部疾病的描述。在病機(jī)的研究中《素問(wèn)》即早有記載，書中曰：“中央色黃，入通于脾”，《中醫(yī)眼科六經(jīng)法要》亦寫到：“黃斑屬脾，治療應(yīng)從脾著手”，故“從脾論治”是治療糖尿病白內(nèi)障術(shù)后黃斑的關(guān)鍵，古代醫(yī)賢認(rèn)為脾失健運(yùn)、水濕內(nèi)聚成瘀，上犯于黃斑是發(fā)病主因，由此，健運(yùn)脾氣、利水化瘀治療的主要方向。

血與水的相關(guān)理論早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有記載，《血證論》中記載：“失血家往往水腫。瘀血化水，亦發(fā)水腫，是血病而兼水也”。認(rèn)為治療血病者不可離水，水利則瘀除，而水病亦不離乎血，血行則水驅(qū)[7-8]。結(jié)合張仲景《傷寒雜病論》中大量血與水辨證論治的方劑使用手法，我們認(rèn)為運(yùn)用及推廣血與水辨證觀點(diǎn)以及理論具有臨床可行性。桂枝茯苓丸首載于《金匱要略——婦人妊娠病脈證并治》一書，用于治療淤阻胞宮導(dǎo)致的婦科疾病，隨著現(xiàn)代中醫(yī)的日趨發(fā)展，在血與水理論指導(dǎo)下桂枝茯苓丸已逐漸被運(yùn)用到各科疾病的治療中[9-11]，方中主要有桂枝、茯苓、牡丹皮、赤芍、桃仁幾味中藥，其中桂枝以辛溫之性溫通血脈，以行瘀滯，桃仁是活血祛瘀之要藥，牡丹皮、赤芍微寒，即可活血化瘀，有以涼血之功清退瘀久所化之熱，茯苓是健脾滲濕之藥，可健脾益胃，扶助正氣。整方共奏健脾化濕，活血祛瘀利水之功，體現(xiàn)了“水血同治”的觀點(diǎn)。本研究數(shù)據(jù)經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析可知加用桂枝茯苓丸的觀察組患者不論是在改善臨床癥狀，還是消退黃斑水腫方面均較對(duì)照組有優(yōu)勢(shì)，進(jìn)一步證實(shí)了桂枝茯苓丸對(duì)糖尿病白內(nèi)障術(shù)后黃斑水腫有理想療效。

在對(duì)作用機(jī)理的深入研究中我們對(duì)2組患者外周血IP-10、MCP-1及VEGF濃度進(jìn)行檢測(cè)比較，IP-10是趨化多種Th細(xì)胞介導(dǎo)機(jī)體炎性反應(yīng)效應(yīng)的主要因子，主要可激活CXCR3T淋巴細(xì)胞，促使糖尿病患者黃斑組織受損[12-13]。MCP-1主要有平滑肌內(nèi)皮細(xì)胞分泌，與相應(yīng)受體結(jié)合后生成G蛋白，進(jìn)一步激活磷脂肌醇-3，而磷脂肌醇-3可誘發(fā)細(xì)胞鈣離子移位，導(dǎo)致病理性血管增生，有研究顯示隨著黃斑水腫嚴(yán)重程度的加重，房水內(nèi)MCP-1濃度逐漸上調(diào)，故MCP-1是評(píng)估黃斑水腫嚴(yán)重程度的重要因子[14-15]。VEGF是誘導(dǎo)血管新生及視網(wǎng)膜缺血性病變的重要因子，主要是調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞與蛋白的結(jié)合能力，導(dǎo)致血管通透性上調(diào)，從而增加了毛細(xì)滲漏的風(fēng)險(xiǎn)，增加了局部水腫的程度[16-17]。有數(shù)據(jù)[16]顯示VEGF是白內(nèi)障術(shù)后黃斑水腫發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，此外，本研究患者長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài)，視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)一步受損，加之VEGF濃度上調(diào)，局部血管通透性增加，大量細(xì)胞外液聚集在黃斑區(qū)加重了該部位水腫的程度。由此降低IP-10、MCP-1及VEGF濃度理應(yīng)是治療糖尿病白內(nèi)障術(shù)后黃斑水腫的靶方向，研究中我們發(fā)現(xiàn)2組患者治療后IP-10、MCP-1及VEGF濃度均有不同程度下調(diào)，其中觀察組改善的趨勢(shì)更明顯，且黃斑凹中心厚度與上述指標(biāo)存在正相關(guān)關(guān)系，這提示桂枝茯苓丸確可通過(guò)下調(diào)IP-10、MCP-1及VEGF濃度實(shí)現(xiàn)治療黃斑水腫的目的。

總之，桂枝茯苓丸在改善糖尿病白內(nèi)障術(shù)后黃斑水腫存在明顯的臨床價(jià)值，值得推廣運(yùn)用，但考慮本研究?jī)H從病理性血管新生方面探討了該藥的作用機(jī)理存在一定的局限性，下階段將將擴(kuò)大樣本，進(jìn)一步深入研究桂枝茯苓丸的作用機(jī)制。