君子消痞湯治療糖尿病胃輕癱的臨床療效及其對胃腸道激素水平的影響

王曉蘊 趙紅敏 張忠勇 李華君 金倩倩 郭 煊 孔五寶 牛躍龍 李文東 韓中千

(河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科,滄州,061001)

糖尿病胃輕癱(Diabetic Gastroparesis,DGP)是糖尿病常見的慢性消化道并發(fā)癥之一,是糖尿病患者胃蠕動減慢或缺如引起的以胃排空延遲為特征的臨床癥候群[1-2]。其發(fā)病率為30%～50%,DGP可導(dǎo)致藥物吸收障礙及營養(yǎng)攝入障礙,引起血糖波動和控制不良,促進糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展,增加糖尿病患者的死亡率[3-4]。關(guān)于DGP的發(fā)病機制主要包括自主神經(jīng)病變、急性血糖升高、Cajal間質(zhì)細胞數(shù)量大幅減少、胃腸激素水平異常及血液流變學(xué)異常等,西醫(yī)治療糖尿病胃輕癱主要為營養(yǎng)神經(jīng)及增加促胃腸動力藥[5-6]。近年來,中醫(yī)藥在治療糖尿病胃輕癱方面已顯示出可喜的優(yōu)勢,本研究擬探究君子消痞湯聯(lián)合西藥治療糖尿病胃輕癱的臨床療效及其相關(guān)機制研究,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2017年12月滄州市中西醫(yī)結(jié)合病醫(yī)院收治的糖尿病胃輕癱患者100例作為研究對象。按隨機數(shù)字表法隨機會為對照組和觀察組,每組50例。對照組中男28例,女22例;年齡42～69歲,平均年齡(56.8±4.2)歲;病程4～12年,平均病程(6.7±2.3)年。觀察組中男30例,女20例;年齡43～71歲,平均年齡(57.2±4.3)歲;病程4～13年,平均病程(6.9±2.5)年;2組患者在年齡、性別、病程等一般資料方面比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 中醫(yī)診斷 符合2002年國家中醫(yī)藥管理局制定的《中藥新藥治療消渴病(糖尿病)臨床研究指導(dǎo)原則》中有關(guān)消渴病的診斷標準[7],如具有口渴多飲,多尿多食,消瘦等癥候者;符合《中藥新藥治療消渴病(糖尿病)臨床研究指導(dǎo)原則》中有關(guān)痞癥的診斷標準[8],如上腹痛、早飽、厭食、反酸、惡心嘔吐、胃脘脹滿、體重減輕等。

1.2.2 西醫(yī)診斷 符合2012年《中國糖尿病防治指南》中的診斷標準[9]:糖尿病病史5年以上,飯后飽脹感、厭食、上腹不適感、惡心,震水音陽性,X線鋇餐檢查提示胃蠕動減慢,無幽門梗阻及潰瘍等。

1.3 納入標準 1)符合上述糖尿病胃輕癱的中醫(yī)及西醫(yī)診斷標準;2)持續(xù)至少2個月以上的胃腸動力紊亂者;3)胃鏡檢查無胃黏膜損傷或幽門梗阻者;4)停用鎮(zhèn)靜劑、抑酸劑、膽堿能拮抗劑、止吐劑、前列腺素類藥物及其他促胃腸動力藥2周以上者;5)患者知情同意,符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求,經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準[倫理審批號：(2015)倫審第(28734529)號],并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 1)妊娠或哺乳期婦女;2)合并消化道出血、胃黏膜重度異型增生者;3)合并心、肝、腎等慢性臟器功能不全者;4)對研究藥物過敏者。

1.5 脫落與剔除標準 1)觀察期間出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng),需立即停藥者;2)用藥期間未按規(guī)定療程服藥,無法判斷療效者;3)服用其他影響療效判定的藥物者;4)中途放棄治療,自動退出者。

1.6 治療方法 2組患者均給予基礎(chǔ)治療,包括戒煙戒酒,控制體重,低鹽低脂糖尿病飲食,適當運動改善胰島素抵抗,增加胃腸蠕動,控制血糖、血壓、血脂。對照組在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上給予注射用甲鈷胺(哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)有限公司,國藥準字H20050332),1.0 mg/次,1次/d,靜脈滴注;同時予枸櫞酸莫沙必利(江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司,國藥準字H19990315),5 mg/次,3次/d,餐前口服。觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上加用君子消痞湯治療,方劑組成:生曬參9 g、白術(shù)12 g、茯苓15 g、生地黃15 g、麥冬15 g、葛根12 g、半夏10 g、生姜15 g、旋覆花10 g、代赭石10 g、厚樸10 g、枳實10 g、黃芩12 g、黃連9 g、雞內(nèi)金15 g、甘草10 g,加水1 000 mL,水煎0.5 h,取汁400 mL,分早晚服用,1劑/d,14 d為1個療程。

1.7 觀察指標 1)觀察2組患者治療前后植物神經(jīng)功能變化情況:采用臥立位肱動脈收縮壓變化情況進行判斷,收縮壓變化超過30 mmHg代表異常,11～29 mmHg為臨界區(qū)域,小于10 mmHg為正常;2)觀察2組患者治療前后胃排空情況:患者在試驗前禁食10 h,早上8點進食標準餐,20 min內(nèi)完成進食,然后服用特定的含有小鋇條膠囊。在進食后2、4、6 h后造影記錄胃內(nèi)鋇條數(shù)量,如果6 h后仍有鋇條殘留,則延長至8 h,并記錄排空時間。胃排空時間超過6 h判定為胃輕癱;3)觀察2組患者治療前后血液流變學(xué)指標變化情況;4)觀察2組患者治療前后胃動素(MOT)、生長抑素(SS)、胃泌素(GAS)、膽囊收縮素(CCK)水平變化情況。

1.8 療效判定標準 采用胃輕癱癥狀嚴重指數(shù)表(GCSI)對2組患者癥狀進行評分,其癥狀主要包括早飽、惡心嘔吐、腹脹、納差,患者根據(jù)自己癥狀的強弱程度分為無、非常輕微、輕微、中等、嚴重、非常嚴重6個等級,評分分別為0、1、2、3、4、5分。顯效:胃輕癱癥狀基本消失,GCSI評分下降≥70%,有效:胃輕癱癥狀減輕或改善,GCSI下降為50%～70%;無效:癥狀無明顯改善或惡化,GCSI下降<50%?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后植物神經(jīng)功能情況比較 對照組治療后有12例患者出現(xiàn)植物神經(jīng)功能異常,觀察組有4例出現(xiàn)植物神經(jīng)功能異常,2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者治療后植物神經(jīng)功能情況比較[例(%)]

2.2 2組患者治療前后癥狀評分及胃排空時間比較 2組患者治療前癥狀評分及胃排空時間比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義;治療后,2組癥狀評分及胃排空時間明顯降低,觀察組上述指標下降更明顯,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

表2 2組患者治療前后癥狀評分及胃排空時間比較

注：與治療前比較,*P<0.05;與對照組治療后比較,△P<0.05

2.3 2組患者治療前后血液流變學(xué)指標水平比較 與治療前比較,2組治療后全血低切、中切、高切黏度,血漿黏度,紅細胞聚集指數(shù),纖維蛋白原水平明顯降低;觀察組治療后上述指標水平明顯低于對照組治療后水平(P<0.05)。見表3。

2.4 2組患者治療前后胃腸激素水平變化情況比較 與治療前比較,2組治療后GAS、MOT水平明顯升高,CCK、SS水平明顯降低;觀察組治療后GAS、MOT水平明顯高于對照組治療后水平(P<0.05),CCK、SS水平明顯低于對照組治療后水平(P<0.05)。見表4。

2.5 2組患者臨床療效比較 觀察組治療后的總有效率(94.00%)明顯高于對照組(78.00%),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表3 2組治療前后血液流變學(xué)指標比較

注：與治療前比較,*P<0.05;與對照組治療后比較,△P<0.05

表4 2組患者治療前后胃腸激素變化情況比較

注：與治療前比較,*P<0.05;與對照組治療后比較,△P<0.05

表5 2組患者治療后臨床療效比較[例(%)]

3 討論

中醫(yī)研究認為,糖尿病胃輕癱屬“胃痹”“胃緩”“嘔吐”“痞滿”等范疇,其主要病因是腎精腎陽虧虛、脾陽脾氣不足,久病入絡(luò),出現(xiàn)絡(luò)脈瘀滯、血性不暢,脾虛失運,氣血阻滯不暢,胃運化不利而發(fā)病,方中生曬參、白術(shù)、茯苓益氣健脾,脾健胃和,則升降正常,則七神得利,運氣得當,輸布精遍于全身,三藥共為君藥?，F(xiàn)代藥理研究顯示生曬參、白術(shù)、茯苓可調(diào)節(jié)其血中胃腸激素胃泌素、胃動素及膽囊收縮素等水平,調(diào)節(jié)胃腸運動[10]。生姜為“嘔家圣藥”,善于宣散通陽,散胃中滯氣;半夏化痰散結(jié),降逆止嘔;現(xiàn)代藥理研究提示生姜、半夏及其有效成份姜辣素、半夏生物堿等均有顯著的抗嘔吐作用,二者共為臣藥[11]。旋覆花、代赭石降逆止嘔,為佐藥;現(xiàn)代研究表明該方具有止吐、促進胃腸動力作用;厚樸、枳實理氣寬胸,行氣消脹;生地黃、麥冬、葛根升陽布津,生津止渴;黃芩、黃連苦寒泄熱,配伍半夏、生姜則辛開苦降,寒熱并用,調(diào)節(jié)脾胃氣機升降;內(nèi)金消食健胃,活血散瘀。甘草既能健脾補中有能調(diào)和藥性。全方共奏益氣滋陰,降逆止嘔之效。

糖尿病胃輕癱患者中大約有20%～40%合并有自主神經(jīng)功能障礙,而迷走神經(jīng)病變可能是導(dǎo)致糖尿病胃輕癱的重要因素[12]。自主神經(jīng)包括交感和副交感神經(jīng)、腸壁內(nèi)在神經(jīng)系統(tǒng),自主神經(jīng)病變主要為神經(jīng)軸突脫髓鞘改變、神經(jīng)細胞變形及非特異性樹突腫脹[13]。臨床表現(xiàn)為胃竇收縮幅度降低且幽門收縮舒張不協(xié)調(diào),使胃排空時間延長。此外,血糖的變化會引起胃排空速率的變化,高血糖可引起神經(jīng)病變,且能抑制迷走神經(jīng)的傳導(dǎo)作用,導(dǎo)致胃排空延遲。研究發(fā)現(xiàn),當患者的血糖超過16 mmol/L時,食物在胃內(nèi)的潴留時間延長[14]。在合并胃輕癱的1型糖尿病患者中,低血糖可加速胃內(nèi)食物排空,而高血糖則會導(dǎo)致糖尿病患者胃腸道不良反應(yīng)增加,胃排空障礙反過來也會對患者的血糖波動產(chǎn)生影響,導(dǎo)致血糖波動與胃排空之間形成惡性循環(huán)[15]。本研究結(jié)果表明,觀察組治療后植物神經(jīng)功能異常發(fā)生率明顯低于對照組,表明君子消痞湯可通過改善糖尿病胃輕癱患者自主神經(jīng)功能,從而提高臨床治療效果。

胃排空過程受胃腸激素的調(diào)節(jié),如膽囊收縮素(CCK)、血漿胃動素(MOT)、胃泌素(GAS)、生長抑素(SS)等。生理情況下MOT和GAS可促進胃排空,CCK、SS可抑制胃排空,CCK既是胃腸道激素又是神經(jīng)肽,在胃腸道及中樞神經(jīng)系統(tǒng)廣泛分布,可通過特異性受體發(fā)揮作用,使人產(chǎn)生飽腹感并抑制其進食行為[16]。在動物實驗研究中發(fā)現(xiàn),生理劑量或藥理劑量的CCK均可抑制胃排空活動,其濃度與胃排空程度呈負相關(guān)。GAS、MOT影響胃腸道動力的機制與神經(jīng)介導(dǎo)有關(guān),其主要通過對大腦皮質(zhì)副交感神經(jīng)發(fā)揮作用,再作用于胃腸道[17]。因此對于行迷走神經(jīng)切斷術(shù)患者的胃動力無影響。本研究結(jié)果表明,2組治療后GAS、MOT水平明顯升高,CCK、SS水平明顯降低,觀察組上述指標變化更明顯,表明君子消痞湯可通過提高促胃腸動力激素水平,降低抑制胃腸動力激素水平,從而提高糖尿病胃輕癱患者癥狀積分,并縮短胃排空時間。

糖尿病微血管病變包括眼底、腎臟和神經(jīng)病變,也可對胃腸道微血管血流產(chǎn)生影響,使胃腸道血流減少,引起胃腸道缺血,因此研究君子消痞湯對糖尿病胃輕癱患者血液流變學(xué)的影響十分必要[18-19]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),2組治療后全血低切、中切、高切黏度,血漿黏度,紅細胞聚集指數(shù),纖維蛋白原水平明顯降低;觀察組治療后上述指標水平明顯低于對照組治療后水平(P<0.05)。表明君子消痞湯具有改善血液流變學(xué)的作用。糖尿病胃輕癱的發(fā)病機制非常復(fù)雜,除了上述討論涉及的微血管病變、自主神經(jīng)功能、高血糖、胃腸道激素水平改變等因素外,還與Cajal間質(zhì)細胞病變、幽門螺旋桿菌感染、營養(yǎng)缺乏、心理因素等有關(guān),由于受研究水平及時間的限制,本研究未對上述其他相關(guān)影響因素進行探究,在后續(xù)研究中可進一步進行探究。

綜上所述,君子消痞湯治療糖尿病胃輕癱可通過改善植物神經(jīng)功能,調(diào)節(jié)胃腸道激素水平,改善血液流變學(xué)等機制,提高臨床治療效果。