基于專利文獻(xiàn)的全球CRISPR技術(shù)研發(fā)進(jìn)展分析與展望

王友華 鄒婉儂 張熠 樊君麗 孫國慶

（1. 中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院生物技術(shù)研究所，北京 100081；2. 中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院成果轉(zhuǎn)化局，北京 100081；3. 中國航天系統(tǒng)科學(xué)與工程研究院，北京 100048）

CRISPR是一種RNA 誘導(dǎo)的獲得性免疫系統(tǒng)的重要組分，在細(xì)菌和古生菌中發(fā)現(xiàn)，可以抵抗外來病毒或是質(zhì)粒的入侵。該系統(tǒng)由CRISPR和Cas基因（CRISPR-associatedgenes）組成。CRISPR最早于1987年即被發(fā)現(xiàn)，但當(dāng)時(shí)并未引起科學(xué)家的重視，直至2005年，研究發(fā)現(xiàn)CRISPR可能與微生物的免疫作用有關(guān)［1-3］。2007 年，Barrangou［4］等研究人員探明了CRISPR/Cas系統(tǒng)詳細(xì)的免疫機(jī)制，為CRISPR/Cas系統(tǒng)作為基因組編輯工具奠定了研發(fā)基礎(chǔ)。2012年，加州大學(xué)伯克利分校的Doudna等［5］正式提出利用RNA介導(dǎo)CRISPR/Cas系統(tǒng)可作為基因組編輯工具，CRISPR/Cas基因組編輯技術(shù)迅速引起了全球科研人員的重視。2014年4月15日，麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)聯(lián)合建立的博德研究所宣布，美國專利局批準(zhǔn)了他們所申請的基于 CRISPR/Cas9系統(tǒng)的基因編輯技術(shù)專利，這是目前世界第一例獲得專利保護(hù)的基于 CRISPR/Cas9 系統(tǒng)的基因編輯技術(shù)［6］。鑒于該技術(shù)發(fā)展態(tài)勢迅猛，應(yīng)用價(jià)值極高，本文利用國家知識產(chǎn)權(quán)局檢索系統(tǒng)中對歐盟、中國、美國等103個(gè)國家、地區(qū)和組織收錄的CRISPR技術(shù)進(jìn)行檢索、統(tǒng)計(jì)，對專利發(fā)展趨勢、重點(diǎn)技術(shù)領(lǐng)域、應(yīng)用領(lǐng)域、區(qū)域情況等情況進(jìn)行深度分析，進(jìn)而對CRISPR技術(shù)未來研發(fā)提出建議與展望，以期了解當(dāng)前該領(lǐng)域技術(shù)的全球研發(fā)現(xiàn)狀與態(tài)勢、研發(fā)熱點(diǎn)以及技術(shù)分布與競爭格局。

1 材料與方法

利用國家知識產(chǎn)權(quán)局專利檢索及分析系統(tǒng)將專利名稱、摘要、權(quán)利要求作為檢索的重點(diǎn)，以申請日到2017年12月31日為檢索時(shí)間節(jié)點(diǎn)，以“CRISPR”為檢索關(guān)鍵詞，以IPC分類號等作為數(shù)據(jù)清洗條件，利用Office Excel等軟件對歐盟、中國、美國等國家地區(qū)中收錄的CRISPR相關(guān)專利進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，分別從申請趨勢、國家區(qū)域、主要研發(fā)機(jī)構(gòu)等方面深入分析CRISPR技術(shù)領(lǐng)域世界專利發(fā)展趨勢、重點(diǎn)技術(shù)領(lǐng)域、應(yīng)用領(lǐng)域、區(qū)域情況等，為決策者、研發(fā)人員、知識產(chǎn)權(quán)管理人員提供科技創(chuàng)新情報(bào)的平臺。經(jīng)過數(shù)據(jù)清洗，共篩選出3 767條CRISPR技術(shù)相關(guān)專利數(shù)據(jù)，按INPADOC同族進(jìn)行分組檢索到1 782組專利。本文主要采用專利文獻(xiàn)計(jì)量分析方法對CRISPR技術(shù)的專利進(jìn)行分析，進(jìn)而揭示CRISPR技術(shù)分布狀況及發(fā)展態(tài)勢。采集數(shù)據(jù)的檢索時(shí)間為2018年1月29日，鑒于從專利申請到專利公開需要有18個(gè)月至3年的滯后期，故2015-2017年的數(shù)據(jù)無法完整獲取，但可用于觀察專利申請的總體趨勢等信息。

2 結(jié)果

2.1 CRISPR技術(shù)發(fā)展趨勢分析

2.1.1 CRISPR專利的申請與公開趨勢 通過對CRISPR技術(shù)專利信息的統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，自2006年開始出現(xiàn)CRISPR技術(shù)相關(guān)專利申請，至2011年，CRISPR專利申請一直處于緩慢發(fā)展階段。2012年，加州大學(xué)伯克利分校的Doudna等與瑞典默奧大學(xué)的科學(xué)家Charpentier合作，提出可以利用CRISPR/Cas9系統(tǒng)對DNA進(jìn)行編輯，即細(xì)菌通過紀(jì)錄和精準(zhǔn)攻擊入侵病毒的DNA序列而進(jìn)行自身防御的適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，可以轉(zhuǎn)化利用為一項(xiàng)簡單而有效、在哺乳動物和其它生物體的活體細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行基因組編輯的技術(shù)［4］。CRISPR即此被全球數(shù)以千計(jì)的實(shí)驗(yàn)室廣泛運(yùn)用于各個(gè)領(lǐng)域，成為了新科學(xué)技術(shù)的研究熱點(diǎn)。CRISPR專利隨即大幅增長，僅2014年專利申請量便增加了136項(xiàng)，占目前總量的7.63%。此后CRISPR技術(shù)的功能在大腸桿菌、水稻、斑馬魚、小鼠、豬，甚至是人等不同生物中都得到了成功的驗(yàn)證。目前，科學(xué)界普遍認(rèn)為，CRISPR技術(shù)是21世紀(jì)以來生物技術(shù)方面一個(gè)最大的突破。目前，2016年CRISPR專利的申請量已達(dá)到674項(xiàng)，預(yù)測未來CRISPR技術(shù)專利申請將持續(xù)大幅度增長。

2012年之前，CRISPR研究均為基礎(chǔ)理論性探索，各研發(fā)單位關(guān)注度較小；2012年發(fā)現(xiàn)CRISPR系統(tǒng)可對DNA進(jìn)行編輯后，才引起了科學(xué)界的高度重視。而轉(zhuǎn)基因技術(shù)及產(chǎn)品同樣作為21世紀(jì)最具活力的產(chǎn)業(yè)，發(fā)展初期專利申請?jiān)鲩L迅猛。本文將2012-2017年5年間CRISPR專利申請、公開數(shù)量趨勢變化情況（圖1），與1980年至1985年轉(zhuǎn)基因技術(shù)首次成功應(yīng)用于小鼠基因組之后的5年該領(lǐng)域?qū)＠暾埣肮_數(shù)量趨勢變化情況（圖2）進(jìn)行趨勢對比，發(fā)現(xiàn)CRISPR技術(shù)的發(fā)展速度要遠(yuǎn)高于轉(zhuǎn)基因技術(shù)，預(yù)示其在生命科學(xué)領(lǐng)域的研發(fā)利用上將發(fā)揮重要作用。

圖1 CRISPR領(lǐng)域?qū)＠暾?、公開數(shù)量的趨勢情況

圖2 轉(zhuǎn)基因領(lǐng)域?qū)＠暾?、公開數(shù)量的趨勢情況

2.1.2 CRISPR全球各專利受理局受理趨勢 為深入分析全球?qū)＠季值闹攸c(diǎn)國家/地區(qū)，本文對CRISPR技術(shù)領(lǐng)域?qū)＠暾埮琶谇?位的國家或組織的專利受理局?jǐn)?shù)據(jù)進(jìn)行了分析。如表1所示，由于CRISPR技術(shù)的全球化應(yīng)用迅猛，世界知識產(chǎn)權(quán)組織所授權(quán)的CRISPR技術(shù)領(lǐng)域?qū)＠麛?shù)量遠(yuǎn)超其他國家，達(dá)到963項(xiàng)，占專利總數(shù)的25.56%，充分體現(xiàn)了各CRISPR研發(fā)機(jī)構(gòu)高度重視通過世界知識產(chǎn)權(quán)組織進(jìn)行全球布局。中國和美國也成為CRISPR技術(shù)的主要布局國家，目前，中國國家知識產(chǎn)權(quán)局的CRISPR技術(shù)專利授權(quán)數(shù)達(dá)到473項(xiàng)，占專利總數(shù)的12.56%。美國的CRISPR專利授權(quán)數(shù)達(dá)到了640項(xiàng)，占專利總數(shù)的16.99%。表明了CRISPR技術(shù)在中國和美國都具有十分廣闊的市場前景，而中國與美國仍是當(dāng)前全球研發(fā)機(jī)構(gòu)開展競爭的主戰(zhàn)場。歐洲和澳大利亞授權(quán)的CRISPR技術(shù)專利數(shù)目以349項(xiàng)和218項(xiàng)分別位列第4位和第5位，說明這兩個(gè)地區(qū)在CRISPR技術(shù)領(lǐng)域也占有很大的市場，同樣可以為CRISPR技術(shù)提供很大的發(fā)展前景。

表1 各受理局受理專利受理數(shù)量

通過對各受理局受理CRISPR專利的趨勢分析發(fā)現(xiàn)（圖3），各個(gè)地區(qū)均從2012年開始授權(quán)了大量CRISPR技術(shù)專利的申請，世界知識產(chǎn)權(quán)組織所受理的CRISPR技術(shù)領(lǐng)域?qū)＠鲩L幅度最大，遠(yuǎn)超其他國家。其次為美國和中國，這表明CRISPR技術(shù)的應(yīng)用全球化越來越迅猛，CRISPR技術(shù)廣闊的發(fā)展前景讓各個(gè)國家都開始重視并加快該技術(shù)在全球中的布局，而美國和中國對于CRISPR技術(shù)的關(guān)注與應(yīng)用也為其日后的發(fā)展提供量了巨大的舞臺。在歐洲和澳大利亞CRISPR技術(shù)的授權(quán)量雖然沒有美國和中國多，但其總體態(tài)勢同樣為顯著增長，日后仍有廣泛的CRISPR應(yīng)用前景。

圖3 各受理局受理專利趨勢

2.2 CRISPR重點(diǎn)領(lǐng)域分析

2.2.1 CRISPR重點(diǎn)技術(shù)領(lǐng)域分析 為了更深入地了解CRISPR專利的研發(fā)重點(diǎn)，本文利用IPC（國際專利分類號）來做技術(shù)分類統(tǒng)計(jì)分析。表2顯示了CRISPR 技術(shù)領(lǐng)域排名前10位IPC大組的專利申請情況。其中，在C12N9/22（核糖核酸酶）方面的專利申請量最多，為345項(xiàng)，占到總專利數(shù)的19.36%。其次，C12N15/113（調(diào)節(jié)基因表達(dá)的非編碼核酸，如反義寡核苷酸）和C12Q1/68（包括核酸）也占據(jù)較大比例，以337項(xiàng)和240項(xiàng)位列第2和第3位，分別占總專利數(shù)的18.91%和13.47%。此外，在A61K48/00（含有插入到活體細(xì)胞中的遺傳物質(zhì)以治療遺傳病的醫(yī)藥配制品；基因治療）、C12N15/85（用于動物細(xì)胞）、C12N15/90（將外來DNA穩(wěn)定地引入染色體中）的專利量也占了較大的比例，而且它們之間的專利數(shù)量間差距并不大。綜上可以看出本領(lǐng)域的研究主要聚焦在動植物的基因敲除、外源基因插入、基因靶向修復(fù)、多基因敲除、大片段敲除和調(diào)控基因表達(dá)等。

表2 IPC分類情況

在分析CRISPR專利申請的重點(diǎn)領(lǐng)域外，本文對各IPC領(lǐng)域近10年的逐年申請量也進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析（圖4）。分析發(fā)現(xiàn)各個(gè)領(lǐng)域都呈現(xiàn)明顯的較快增長，C12N9/22和C12N15/113兩個(gè)領(lǐng)域的增長最為明顯，其中C12N9/22領(lǐng)域在2014年達(dá)到了27項(xiàng)并逐年大幅度增長，而C12N15/113領(lǐng)域的CRISPR專利申請量在2015年便達(dá)到了97項(xiàng)。各個(gè)領(lǐng)域CRISPR技術(shù)專利的飛速增長表明CRISPR技術(shù)已被廣泛運(yùn)用于動物、植物以及醫(yī)藥在內(nèi)的領(lǐng)域。

2.2.2 CRISPR重點(diǎn)應(yīng)用領(lǐng)域分析 通過對CRISPR技術(shù)相關(guān)專利進(jìn)行標(biāo)引，將CRISPR的重點(diǎn)發(fā)展領(lǐng)域分為基礎(chǔ)科學(xué)、農(nóng)業(yè)、醫(yī)藥和其他四個(gè)應(yīng)用領(lǐng)域。其中基礎(chǔ)科學(xué)應(yīng)用領(lǐng)域主要是指CRISPR技術(shù)機(jī)理的研究與系統(tǒng)優(yōu)化等基礎(chǔ)共性技術(shù)方面，農(nóng)業(yè)應(yīng)用領(lǐng)域主要包括抗病、抗旱等抗逆性狀改良和營養(yǎng)品質(zhì)改良農(nóng)作物，抗病、品質(zhì)改良家畜禽等方面，醫(yī)藥應(yīng)用領(lǐng)域主要指遺傳病治療、新藥開發(fā)等醫(yī)學(xué)或藥物研發(fā)方面，其他應(yīng)用領(lǐng)域主要指食品，工業(yè)等產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域。

圖4 各IPC領(lǐng)域?qū)＠暾堏厔莘治?/p>

通過分析得出（圖5），其中基礎(chǔ)科學(xué)應(yīng)用領(lǐng)域包含1027項(xiàng)專利，占58%；醫(yī)藥應(yīng)用領(lǐng)域包含434項(xiàng)專利，占24%；農(nóng)業(yè)應(yīng)用領(lǐng)域包含239項(xiàng)專利，占13%；另有82項(xiàng)專利歸為了其他應(yīng)用領(lǐng)域。通過數(shù)據(jù)可以看出，目前CRISPR的研究主要集中在基礎(chǔ)科學(xué)的研究上，說明CRISPR技術(shù)正處于新技術(shù)的研發(fā)起始階段，圍繞編輯系統(tǒng)的改良，新的編輯蛋白的不斷挖掘開展研究；醫(yī)藥和農(nóng)業(yè)領(lǐng)域是目前比較集中的產(chǎn)業(yè)應(yīng)用領(lǐng)域，體現(xiàn)了醫(yī)藥和農(nóng)業(yè)兩大領(lǐng)域目前仍是一些新生物技術(shù)重點(diǎn)關(guān)注和攻關(guān)的領(lǐng)域。同時(shí)，這些專利的申請布局也具有規(guī)律性，如美國的哈佛大學(xué)、麻省理工大學(xué)和博德研究所在基礎(chǔ)科學(xué)和醫(yī)藥領(lǐng)域中的CRISPR專利申請量排名前三。而在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域中，陶氏公司、先鋒公司、杜邦公司占據(jù)前三，同樣具有較強(qiáng)的競爭力。

圖5 各重點(diǎn)領(lǐng)域申請量

2.2.3 高質(zhì)量專利信息分析 通過分析檢索出CRISPR技術(shù)專利被引用數(shù)量、權(quán)利要求數(shù)量及同族專利數(shù)量前十名的專利。其中高被引專利前10中，大多是高?；蚩蒲性核捌湎聦俟旧暾埖膶＠?，這些高被引專利均為CRISPR機(jī)理性研發(fā)或體系優(yōu)化等共性技術(shù)專利。排名前10的專利，尚無一例為中國研發(fā)機(jī)構(gòu)申請的。具有較強(qiáng)的技術(shù)影響力和價(jià)值的CRISPR專利主要掌握在國外大型科研單位手中。高質(zhì)量的CRISPR專利中，由美國國立衛(wèi)生研究院持有、張峰發(fā)明的專利CRISPR-Cas systems and methods for altering expression of gene products尤為突出。該項(xiàng)專利于2013年10月申請并于2014年4月授權(quán)，其被引證比率非常高，同時(shí)具有較多同族專利。通過權(quán)利要求數(shù)量的排名，可以看出排名在前的專利全部為基因治療領(lǐng)域的，說明這一領(lǐng)域?qū)＠谋Ｗo(hù)范圍更大，且申請?jiān)擃I(lǐng)域?qū)＠拇蠖鄶?shù)為企業(yè)，其中5項(xiàng)為美國企業(yè)，充分體現(xiàn)美國企業(yè)在新技術(shù)快速應(yīng)用方面走在世界前列。同時(shí)，按INPADOC同族進(jìn)行分組后，同族專利數(shù)量排名前10的專利大多數(shù)為基礎(chǔ)科學(xué)領(lǐng)域的研究，說明跨國公司更加重視將這些高質(zhì)量的專利在全球進(jìn)行大量布局，來防止它們的關(guān)鍵技術(shù)被侵權(quán)的危險(xiǎn)。

2.3 CRISPR技術(shù)的競爭分析

2.3.1 CRISPR專利申請國家分布 為對CRISPR技術(shù)專利申請量進(jìn)行動態(tài)追蹤，本文分別對各個(gè)國家的專利申請總量進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析。分析申請國家時(shí)發(fā)現(xiàn)（圖6），美國的專利申請量為927項(xiàng)，占全球申請量的52.02%，位居全球第一位。中國為344項(xiàng)，占19.30%，排名第二。瑞士、德國、英國分別以50、45、35件，分列第三、四、五位。對照上述各國家/地區(qū)專利局的受理情況看，美國相關(guān)機(jī)構(gòu)在本國受理的專利數(shù)比其在全球范圍提交的專利申請總數(shù)低了32.42%，說明美國在國外申請了更多相關(guān)專利，是技術(shù)輸出國。而中國相關(guān)機(jī)構(gòu)在本國受理的專利數(shù)比其在全球范圍提交的專利申請總數(shù)高了37.50%，說明中國目前仍為CRISPR技術(shù)輸入國。

圖6 各國專利申請趨勢

分析各國專利的逐年申請趨勢時(shí)發(fā)現(xiàn)，各個(gè)國家在2012年之前均無明顯增長，但在2012年之后均發(fā)生了一定的增長，其中美國的CRISPR技術(shù)專利申請數(shù)量最為明顯且總體增長幅度最大。中國的增長趨勢落后于美國，但總體增幅較大。在被引專利數(shù)量和同族專利數(shù)量排名前20的CRISPR技術(shù)領(lǐng)域?qū)＠?，美國申請的專利分別有18項(xiàng)和12項(xiàng)，均沒有中國申請的專利。與美國相比，中國的高質(zhì)量專利數(shù)仍有一定差距，需努力加大對CRISPR技術(shù)的應(yīng)用研究。但中國在基因治療領(lǐng)域的CRISPR專利技術(shù)應(yīng)用走在了國際前沿［7］。

2.3.2 CRISPR技術(shù)各機(jī)構(gòu)競爭力分析 統(tǒng)計(jì)CRISPR技術(shù)專利申請量排名前10位的專利申請機(jī)構(gòu)，可以反映出在CRISPR技術(shù)領(lǐng)域各機(jī)構(gòu)的活躍程度，并可反映出該技術(shù)的集中與壟斷程度。從研究機(jī)構(gòu)類型來看，目前CRISPR技術(shù)研發(fā)集中在科研院所（表3）。博德研究所為美國麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)聯(lián)合建立的研究所，編輯醫(yī)藥公司為麻省理工學(xué)院的下屬公司。2006-2016年間全球轉(zhuǎn)基因申請CRISPR專利總量最多為美國麻省理工學(xué)院、哈佛大學(xué)、布羅德研究所與編輯醫(yī)藥公司聯(lián)合發(fā)明的專利，專利數(shù)達(dá)到168項(xiàng)，占專利總數(shù)的9.43%?？梢奀RISPR專利的研發(fā)主要依靠他們的共同合作來完成。

若單獨(dú)區(qū)分參與申請的各個(gè)研發(fā)機(jī)構(gòu)，哈佛大學(xué)、麻省理工學(xué)院和布羅德研究所分別以131、122和77項(xiàng)專利為列第一、第二和第三位，可以看出這幾個(gè)美國大學(xué)及科研機(jī)構(gòu)在CRISPR的研究方面位于世界的前列。加州大學(xué)以47項(xiàng)專利，占比2.64%排在第四位。而編輯醫(yī)藥公司作為麻省理工的下屬公司，以29項(xiàng)專利，占比1.63%排在第五位。Sangamo Biosciences公司和陶氏公司以24項(xiàng)專利，占比1.35%并列排在第六位。Gen Hospital以18項(xiàng)專利，占比0.10%排在第七位。先鋒公司和杜邦公司分別位列第八位和第九位。

中國的研發(fā)單位中，深圳市第二人民醫(yī)院排名第一，共14組專利，占中國申請專利總數(shù)的4.07%。將中國科學(xué)院和中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院下屬各研究所進(jìn)行統(tǒng)一匯總合并，統(tǒng)計(jì)得出中國農(nóng)業(yè)大學(xué)有11組專利，中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院有8組專利，中國科學(xué)院有7組專利，這3所科研院所共占中國申請專利總數(shù)的7.56%。中國科研院所本身申請總量并不大，與美國科研院所相差甚遠(yuǎn)。結(jié)合中美兩國的專利總數(shù)來看，美國和中國的CRISPR專利均主要集中在本國科研院所手中。

表3 主要申請機(jī)構(gòu)申請量

2.3.2.1 CRISPR技術(shù)各機(jī)構(gòu)的申請趨勢 通過分析世界主要申請單位的年申請趨勢可以看出，哈佛大學(xué)和麻省理工大學(xué)的專利申請量最大，且增長幅度也最高，各機(jī)構(gòu)的CRISPR技術(shù)的申請量都是在2013年之后出現(xiàn)明顯增長趨勢，僅編輯醫(yī)藥公司2015年專利申請量略微下降（圖7）。

圖7 主要申請機(jī)構(gòu)申請趨勢

2.3.2.2 CRISPR技術(shù)各機(jī)構(gòu)的地域分布 通過對麻省理工學(xué)院等10家科研單位在CRISPR技術(shù)領(lǐng)域的專利申請地域進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)（表4），全球主要科研單位及企業(yè)主要側(cè)重保護(hù)世界知識產(chǎn)權(quán)組織所轄區(qū)域和本國的市場。全球3 767條CRISPR技術(shù)專利專利中有665條專利受理局為世界知識產(chǎn)權(quán)組織，占比25.79%?？梢钥闯觯珻RISPR技術(shù)在全球范圍內(nèi)有著很大的發(fā)展前景。相比之下，中國申請的CRISPR技術(shù)相關(guān)專利多數(shù)在國內(nèi)申請，而在世界知識產(chǎn)權(quán)組織申請的數(shù)量所占的比例僅為10.47%，該比例與我國其他領(lǐng)域相比有了非常迅猛的增加，體現(xiàn)中國正加快在全球市場上的技術(shù)布局，努力在國際上取得競爭優(yōu)勢。

表4 主要申請機(jī)構(gòu)申請地域分布

2.3.2.3 前五所CRISPR研發(fā)機(jī)構(gòu)競爭力分析 為了對主要的CRISPR的研發(fā)機(jī)構(gòu)深入比較分析，本研究選定了專利申請量排名前五的哈佛大學(xué)、麻省理工學(xué)院、布羅德研究所、加州大學(xué)和編輯醫(yī)藥公司進(jìn)行發(fā)展策略與競爭能力的系統(tǒng)性評價(jià)及比較分析。比較分析選定數(shù)量增長、質(zhì)量提升、學(xué)術(shù)驅(qū)動、市場推動、專業(yè)化、多樣化、國際化和合作性8個(gè)維度。其中數(shù)量增長指標(biāo)基于專利數(shù)量按年增長率，體現(xiàn)單位研發(fā)戰(zhàn)略對比其他單位是否更重視“量”的發(fā)展。質(zhì)量提升指標(biāo)基于擁有高質(zhì)量專利的比例（同一領(lǐng)域內(nèi)被引用數(shù)量較高的專利為高質(zhì)量專利），體現(xiàn)研發(fā)中是否重視“質(zhì)”的提升。市場推動指標(biāo)基于專利引用年限，如果引用的其他專利都為近幾年的專利，則可認(rèn)為該研發(fā)單位專利更加市場化。學(xué)術(shù)驅(qū)動指標(biāo)基于非專利文獻(xiàn)的引用度，體現(xiàn)該研發(fā)單位是否與學(xué)術(shù)領(lǐng)域合作緊密。專業(yè)化指標(biāo)基于該研發(fā)單位IPC分類的集中化程度，集中化比例越高代表研發(fā)領(lǐng)域越專業(yè)。多樣化指標(biāo)基于跨技術(shù)領(lǐng)域?qū)＠谋壤?，比例越高代表研發(fā)多樣性越強(qiáng)。國際化指標(biāo)基于發(fā)明者的國籍情況，即專利中跨國家研發(fā)的比例。合作性指標(biāo)基于合作研發(fā)的情況，即合作申請的專利數(shù)量比例。

比較分析結(jié)果如圖8。哈佛大學(xué)、麻省理工學(xué)院發(fā)展策略最為均衡，各項(xiàng)指標(biāo)優(yōu)勢明顯；博德研究所各項(xiàng)指標(biāo)均有涉及，充分說明該機(jī)構(gòu)全球?qū)＠季址矫嬗邢到y(tǒng)性設(shè)計(jì)與規(guī)劃，尤其在合作性方面領(lǐng)先其他四家機(jī)構(gòu)，質(zhì)量提升與專業(yè)化程度也較高，但其專利引用非專利文獻(xiàn)的比率較低；加州大學(xué)在專利多樣化和國際化方面領(lǐng)先于其他四家單位，但其在質(zhì)量提升方面則顯著不足，缺少同一領(lǐng)域內(nèi)高被引數(shù)量的專利；編輯醫(yī)藥公司在市場推動、學(xué)術(shù)驅(qū)動領(lǐng)域成效顯著，但在質(zhì)量提升和國際化方面則表現(xiàn)欠佳。

圖8 前五所CRISPR研發(fā)機(jī)構(gòu)競爭力

2.3.2.4 麻省理工學(xué)院和博德研究所與中國主要研究機(jī)構(gòu)的競爭力分析 為了對我國CRISPR的主要研發(fā)機(jī)構(gòu)與國外研發(fā)機(jī)構(gòu)進(jìn)行進(jìn)一步的比較分析，本文同樣通過雷達(dá)圖（圖9），從8個(gè)不同的維度對比了排名前兩位的機(jī)構(gòu)：哈佛大學(xué)和麻省理工學(xué)院及排名靠前的中國公益性科研機(jī)構(gòu)中國科學(xué)院、中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院和中國農(nóng)業(yè)大學(xué)。通過雷達(dá)圖，我們看出，哈佛大學(xué)和麻省理工學(xué)院在CRISPR的研究上，其國際化、合作性、數(shù)量增長、質(zhì)量提升和學(xué)術(shù)驅(qū)動方面明顯強(qiáng)于國內(nèi)的科研機(jī)構(gòu)，而國內(nèi)的三所主要研發(fā)機(jī)構(gòu)在市場推動和多樣化方面更強(qiáng)于國外的研發(fā)機(jī)構(gòu)。其中，中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院在多樣化和市場推動上更具有優(yōu)勢，中國農(nóng)業(yè)大學(xué)的優(yōu)勢在于其市場推動上，而中國科學(xué)院在學(xué)術(shù)推動方面體現(xiàn)出較強(qiáng)的優(yōu)勢。因此可以看出，我國的科研機(jī)構(gòu)應(yīng)該更加注重其國際化與合作性上，也要同時(shí)加快CRISPR領(lǐng)域相關(guān)成果在數(shù)量與質(zhì)量上的提升，增強(qiáng)學(xué)術(shù)驅(qū)動能力。

圖9 麻省理工學(xué)院和博德研究所與中國主要研究機(jī)構(gòu)的競爭力

3 討論

3.1 CRISPR技術(shù)優(yōu)勢日益突出

CRISPR技術(shù)是繼ZFN和TALEN之后的第3代基因組編輯技術(shù)，具有設(shè)計(jì)簡單以及操作容易的特性。目前科學(xué)家們利用基因編輯技術(shù)在基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究中構(gòu)建疾病動物模型，在臨床治療中不斷攻克以前難以解決的疑難雜癥，在基因治療過程中也大大降低了成本，降低了操作的難度，而在農(nóng)業(yè)發(fā)展中也進(jìn)一步加速了動物和植物的遺傳育種進(jìn)程。CRISPR技術(shù)近年來發(fā)展迅猛，技術(shù)效能還不夠完善，科研人員正通過改在修飾編輯蛋白、使用直系同源酶、利用物質(zhì)輔助等一系列措施來完善該技術(shù)。CRISPR技術(shù)的優(yōu)勢將會不斷凸顯出來。

3.2 應(yīng)用領(lǐng)域?qū)⒉粩嗤貙?/h3>

雖然CRISPR技術(shù)研究歷史比較短，但近年來發(fā)展迅猛。CRISPR技術(shù)的發(fā)展初期，主要集中在生命科學(xué)基礎(chǔ)研究、農(nóng)業(yè)與醫(yī)藥領(lǐng)域［8］。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，CRISPR技術(shù)體系的完善升級，其應(yīng)用領(lǐng)域也在逐漸拓展，能源、環(huán)保、健康等領(lǐng)域應(yīng)用將會迅速鋪開。同時(shí)該技術(shù)將不斷與其他類型技術(shù)相融合，如與基因測序、基因表達(dá)的分析、疾病的模型、藥物遞送等技術(shù)相結(jié)合。CRISPR技術(shù)將在基因功能解析、靶向藥物研制、人類疾病動物模型的創(chuàng)建、人類基因治療以及家畜育種等方面發(fā)揮重要作用，甚至可以復(fù)活某些物種，根除農(nóng)業(yè)害蟲，具有廣闊的應(yīng)用前景［9］。另外，研究表明，CRISPR系統(tǒng)還參與細(xì)菌生長代謝的調(diào)控，這說明Cas蛋白和CRISPR的功能不只局限于基因編輯、免疫抑制，對于技術(shù)本身的研究還需要更加深入，未來的利用空間會更為廣闊。

3.3 CRISPR技術(shù)知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)難題有待解決

CRISPR技術(shù)不斷創(chuàng)新的同時(shí)，圍繞該技術(shù)的核心專利爭奪戰(zhàn)又有了新的進(jìn)展。盡管2017年年初專利之爭在美國本土失利，但后續(xù)歐洲專利局和英國專利局稱，美國加州大學(xué)伯克利分校將獲得有廣泛使用范疇的CRISPR/Cas9技術(shù)專利，在2017年6月19日Intellia Therapeutics和CRISPR Therapeutics兩家公司相繼發(fā)布消息稱其已經(jīng)獲得中國國家知識產(chǎn)權(quán)局授予的CRISPR基因編輯技術(shù)專利。拋開專利申請規(guī)則所可能帶來的后果外，CRISPR本身是源于細(xì)菌及古生菌中的一種后天性免疫系統(tǒng)，本身并不能實(shí)現(xiàn)專利保護(hù)。科學(xué)家通過人為改造細(xì)菌中自然存在的CRISPR/Cas9系統(tǒng)，利用該技術(shù)來增加、修改或者刪除相應(yīng)的DNA序列完成基因編輯，故科研人員利用該系統(tǒng)原理實(shí)現(xiàn)獨(dú)特創(chuàng)新的科研成果同樣可以申請專利保護(hù)。但同時(shí)，利用CRISPR剪切后，基因通過自我修復(fù)程序自動把剪切留下的空檔連接上，如果不涉及到外源的基因或其它外源遺傳物質(zhì)加入，所獲得的生物就沒有任何標(biāo)記可以證明它來自CRISPR編輯技術(shù)。其產(chǎn)生的基因編輯生物與突變育種獲得的生物在結(jié)果上看并無差別，這就為利用該技術(shù)所形成成果的知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)帶來了難題。

4 結(jié)論

4.1 CRISPR技術(shù)專利研發(fā)主體仍集中在公益性科研單位

當(dāng)前CRISPR技術(shù)正處于基礎(chǔ)性研究爆發(fā)期，研發(fā)主要有由公益性的高校與科研院所發(fā)起。全球范圍內(nèi)的中、美兩個(gè)主要國家專利技術(shù)主要集中在高校與科研院所。美國主要為麻省理工學(xué)院、博德研究所及哈佛大學(xué)。中國主要包括深圳市第二人民醫(yī)院、中國農(nóng)業(yè)大學(xué)、中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院及中國科學(xué)院等科研機(jī)構(gòu)。隨著CRISPR技術(shù)的飛速發(fā)展，不久的將來，隨著CRISPR技術(shù)逐步進(jìn)入產(chǎn)業(yè)化階段，大型跨國企業(yè)也將成為該技術(shù)的研發(fā)主體。

4.2 全球CRISPR的研發(fā)勢頭仍然強(qiáng)勁，中國專利與國際先進(jìn)仍有差距

CRISPR技術(shù)發(fā)展趨勢正處于成長期階段，全世界范圍內(nèi)都正在重視和加大對CRISPR技術(shù)的研究。在我國，雖然CRISPR技術(shù)專利申請?jiān)鲩L迅猛，但在專利的他引率、專利權(quán)利要求、多單位聯(lián)合研發(fā)、同族專利布局、國際合作申請等方面與美國相比還有較大的差距，我國應(yīng)在CRISPR的技術(shù)專利這些方面有所加強(qiáng)。