肝硬化食管靜脈曲張破裂出血患者內(nèi)鏡診療時機和影響因素的分析

王志遠 高 峰

新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院消化科(830001)

背景：食管靜脈曲張破裂出血(EVB)是肝硬化失代償期最嚴重的并發(fā)癥之一，早期內(nèi)鏡診療對患者預后有重要意義。然而目前急診內(nèi)鏡時機尚未完全統(tǒng)一。目的：探討EVB患者內(nèi)鏡診療時機以及急診內(nèi)鏡時間>24 h的影響因素，為優(yōu)化診療流程提供理論依據(jù)。方法：納入2010年1月—2016年6月新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院收治的124例EVB患者，依據(jù)急診內(nèi)鏡時間分為急診內(nèi)鏡組(12～24 h)和擇期內(nèi)鏡組(>24 h)，回顧性分析兩組的臨床資料，應用二元Logistic回歸分析影響急診內(nèi)鏡時間>24 h的因素。結(jié)果：急診內(nèi)鏡組與擇期內(nèi)鏡組的學歷、對EVB的了解、家庭成員、非工作日就診、住院天數(shù)、住院費用、死亡率、外院二次轉(zhuǎn)運時間、獲取知情同意時間相比差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。二元Logistic回歸分析結(jié)果顯示，急診內(nèi)鏡時間>24 h的危險因素為對EVB不甚了解(OR=4.644，95% CI：1.206～17.888,P=0.026)、家庭成員眾多(OR=5.895，95% CI：1.115～31.171，P=0.037)、非工作日就診(OR=3.653，95% CI：1.297～19.487，P=0.014)、獲取知情同意時間(OR=1.391，95% CI：1.115～1.687，P=0.005)。結(jié)論：血流動力學穩(wěn)定的EVB患者最好在出血后24 h內(nèi)接受內(nèi)鏡診療。對EVB了解較少、家庭成員眾多、非工作日就診、獲取知情同意時間增加延長了EVB患者急診內(nèi)鏡的時間，因此應進一步加強相關知識的宣傳，優(yōu)化非工作日EVB的診療流程，使患者利益最大化。

食管靜脈曲張破裂出血(esophageal variceal bleeding,EVB)是消化內(nèi)科最常見的急癥之一，病死率極高，盡早控制出血對肝硬化患者的遠期預后和降低死亡率至關重要[1-3]。隨著消化內(nèi)鏡技術的不斷發(fā)展，靜脈曲張出血的療效獲得明顯改善[4]。目前，內(nèi)鏡下曲張靜脈套扎術(endoscopic variceal ligation,EVL)、內(nèi)鏡下硬化劑注射治療(endoscopic variceal sclerosis,EVS)已成為控制急性靜脈曲張性出血的一線療法，療效確切[5-6]。內(nèi)鏡診療時機對患者的臨床結(jié)局會產(chǎn)生不同的影響，現(xiàn)行指南推薦應在急性靜脈曲張破裂出血的12～24 h內(nèi)行內(nèi)鏡診療，以期盡早明確出血部位，實施鏡下止血[7]。然而EVB病情往往十分兇險、內(nèi)鏡診療流程比較復雜、影響因素眾多，故不同國家、不同地區(qū)、不同醫(yī)院的急診內(nèi)鏡時間不盡相同，部分病例仍無法達到指南的要求[8]。針對不同地區(qū)的具體情況優(yōu)化急診內(nèi)鏡的診療流程，是目前改善EVB的至關重要的問題。本研究通過回顧性分析成功行急診內(nèi)鏡診療的EVB患者的臨床資料，旨在了解新疆地區(qū)急診內(nèi)鏡診療狀況及其影響因素，從而為優(yōu)化本地區(qū)EVB急救流程提供臨床依據(jù)。

對象與方法

一、一般資料

選取2010年1月—2016年6月在新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院消化科、肝病中心住院并成功行急診內(nèi)鏡診療的EVB患者。納入標準：①根據(jù)相關指南[9]，明確診斷為肝硬化的患者，且病歷資料完整；②胃鏡檢查明確有食管靜脈曲張的患者；③因嘔血、黑便、周圍循環(huán)衰竭癥狀而急診入院的患者；④患者或家屬能提供患者個人情況。排除標準：①合并有嚴重胃底靜脈曲張破裂出血的患者；②心、肺、腎功能不全，有胃鏡操作禁忌證的患者；③急性非靜脈曲張破裂出血的患者；④合并有惡性腫瘤、全身性疾病(彌散性血管內(nèi)凝血、血液系統(tǒng)疾病)導致出血的患者；⑤拒絕簽署內(nèi)鏡診療同意書的患者。最終共124例患者入選。本研究方案經(jīng)新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會批準通過。

二、控制活動性急性出血

患者入院后嚴密監(jiān)測生命體征、禁食禁水、保持氣管通暢、積極糾正低血容量性休克、止血、預防感染、糾正電解質(zhì)酸堿平衡紊亂、防止肝性腦病。①維持血流動力學穩(wěn)定，使血紅蛋白(Hb)>70 g/L，收縮壓90～120 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；脈搏<100次/min；尿量>40 mL/h；患者神志清楚或好轉(zhuǎn)，無明顯脫水貌；②降低門靜脈壓力：奧曲肽(Novartis Pharma Schweiz AG)首劑負荷量50 μg靜脈滴注后，以50 μg/h靜脈滴注維持；③使用質(zhì)子泵抑制劑(PPI)：對于病情危重的EVB患者，常規(guī)使用艾司奧美拉唑(阿斯利康制藥)、泮托拉唑(德國Takeda GmbH)80 mg/d靜脈滴注，難以控制的靜脈曲張出血以8 mg/h持續(xù)靜脈滴注。

三、方法

通過詳細詢問患者及其家屬，并結(jié)合醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集患者的基本信息，包括性別、年齡、族別、文化程度、對EBV的認識程度、家庭成員數(shù)量、就診時間、實驗室檢查、Child-Pugh分級、Blatchford評分、MELD評分、外院二次轉(zhuǎn)運時間、入院病情評估時間、內(nèi)鏡室準備時間、獲取知情同意時間。根據(jù)指南[7]，將EVB患者分為急診內(nèi)鏡組(12～24 h)、擇期內(nèi)鏡組(>24 h)，比較兩組患者的臨床資料，并探討影響急診內(nèi)鏡時間>24 h的因素。

Child-Pugh分級以膽紅素(TBIL)、白蛋白(ALB)、凝血酶原時間(PT)、腹水和肝性腦病作為評價指標，其中A級5～6分，B級7～9分，C級10～15分[10]。Blatchford評分[11]：行內(nèi)鏡檢查前評估患者是否需要輸血、內(nèi)鏡檢查、手術等后續(xù)干預措施，包括收縮壓、血尿素氮、Hb、其他表現(xiàn)(脈搏≥100次/min、黑便、暈厥、肝臟疾病、心力衰竭)等4個方面，總分為0～23分，其中≥6分為中高危，<6分低危。MELD評分[12-13]：該模型以肌酐(Cr)、國際標準化比率(INR)、TBIL結(jié)合肝硬化病因來評價慢性肝病患者肝功能儲備以及預后，>17分為首次靜脈曲張出血的危險因素。食管靜脈曲張嚴重程度[14]：輕度(G1)：食管靜脈曲張呈直線形或略有迂曲，無紅色征；中度(G2)：食管靜脈曲張呈直線形或略有迂曲，有紅色征，或食管靜脈曲張呈蛇形迂曲隆起，但無紅色征；重度(G3)：食管靜脈曲張呈蛇形迂曲隆起且有紅色征，或食管靜脈曲張呈串珠狀、結(jié)節(jié)狀或瘤狀(不論是否有紅色征)。內(nèi)鏡下止血療效評估指標：止血成功率：術后72 h無活動性出血的相關證據(jù)；近期再出血率：術后72 h～2周內(nèi)再次出血的發(fā)生率；遠期再出血率：術后6個月以上再次出血的發(fā)生率；術后并發(fā)癥：包括胸痛、吞咽困難、潰瘍形成、狹窄、穿孔、發(fā)熱(以肺部感染多見)；死亡率：出血治療6周內(nèi)死亡者所占的比例。外院二次轉(zhuǎn)運時間：患者在當?shù)蒯t(yī)院首診并接受治療后由120送至我院急診科的時間；入院病情評估時間：急診科接診，完成APACHEⅡ評分量表以及消化科醫(yī)師會診的時間；獲取知情同意時間：消化科會診醫(yī)師向患者及其家屬交代病情，簽署急診內(nèi)鏡知情同意書的時間；內(nèi)鏡室準備時間：消化科會診醫(yī)師通知急診手術醫(yī)師和內(nèi)鏡室醫(yī)護人員，完成術前準備的時間。對所有患者進行1個月、6周、3個月、6個月以上的隨訪，記錄患者的臨床資料。

四、統(tǒng)計學分析

結(jié) 果

一、EVB患者的基線特征

124例患者急診內(nèi)鏡時間達標率為49.2%(61/124)。兩組患者的性別、年齡、族別、入院實驗室檢查(Hb、PT、INR、Cr、ALB、ALT、AST、TBIL)、Child-Pugh分級、Blatchford評分、MELD評分、靜脈曲張程度相比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而學歷(χ2=10.723，P=0.001)、對EVB有所了解(χ2=4.740，P=0.029)、家庭成員眾多(χ2=8.330，P=0.004)、非工作日就診(χ2=15.981，P=0.000)相比差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(表1)。

二、療效觀察

兩組采用EVL術式、止血成功率、遠期再出血率、術后并發(fā)癥率相比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而出血部位檢出率(χ2=4.492，P=0.034)、近期再出血率(P=0.026)、住院天數(shù) (t=-2.672，P=0.010)、住院費用(t=-2.291，P=0.026)、死亡率(χ2=4.007，P=0.045)相比差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(表2)。

三、就診流程和時間的比較

兩組患者入院病情評估時間、內(nèi)鏡室準備時間相比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而外院二次轉(zhuǎn)運時間(Z=-7.008，P=0.000)、獲取知情同意時間(Z=-9.628，P=0.000)相比差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(表3)。

四、影響急診內(nèi)鏡時間>24 h的因素

以急診內(nèi)鏡時間超過24 h為因變量，兩組患者基線特征中有統(tǒng)計學意義的因素作為自變量，行二元Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，對EVB不甚了解(OR=4.644，95% CI：1.206～17.888，P=0.026)、家庭成員眾多(OR=5.895，95% CI：1.115～31.171，P=0.037)、非工作日就診(OR=3.653，95% CI：1.297～19.487，P=0.014)、獲取知情同意時間(OR=1.391，95% CI：1.115～1.687，P=0.005)為導致急診內(nèi)鏡時間>24 h的危險因素(表4)。

討 論

肝硬化食管靜脈曲張的治療以一級預防、二級預防以及急診止血為主，正確掌握急性出血的治療方法對改善EVB患者的預后和生存率有重要意義。近年大量研究[15-17]證實單純使用藥物治療僅對輕-中度靜脈曲張性出血有效，對重度靜脈曲張性出血的療效差，而急診內(nèi)鏡能有效控制不同程度EVB患者出血的情況，使患者獲得最大的受益。本研究中，急診內(nèi)鏡組和擇期內(nèi)鏡組均有較高的止血成功率，分別為95.6%和97.1%，所有手術均由消化科高年資醫(yī)師操作完成，具有豐富的臨床經(jīng)驗，能迅速、準確地發(fā)現(xiàn)出血部位，可結(jié)合實際情況選擇合理術式，且心理素質(zhì)過硬，這些均是手術成功的重要保障。急診內(nèi)鏡組與擇期內(nèi)鏡組的遠期再出血率、術后并發(fā)癥率相比差異無統(tǒng)計學意義，說明內(nèi)鏡下治療能有效控制急性出血，降低遠期再出血風險。但急診內(nèi)鏡組的近期再出血率顯著高于擇期內(nèi)鏡組，分析原因可能有以下幾個方面：活動性出血患者門靜脈壓力持續(xù)高水平，血流動力學有所改變；門靜脈海綿樣變或血栓形成，會進一步增高門靜脈壓力，增加近期再出血風險；EVS近期再出血主要是穿刺痂皮脫落、黏膜糜爛潰瘍所致，而EVL套扎后的潰瘍通常較小，且位置比較表淺，出血風險相對較低；急診內(nèi)鏡下治療雖能閉塞曲張出血的靜脈，但不能逆轉(zhuǎn)門靜脈高壓的狀態(tài)、不能延緩疾病的發(fā)展，同樣會有其他側(cè)支循環(huán)的開放、新生血管的形成，若血管破裂可導致再次出血。

表1 兩組患者基線特征比較

表2 兩組療效觀察

表3 兩組就診流程和時間的比較[M(P25,P75),h]

表4 急診內(nèi)鏡時間>24 h影響因素的Logistic回歸分析結(jié)果

本研究結(jié)果顯示急診內(nèi)鏡組住院天數(shù)、住院費用和死亡率均明顯低于擇期內(nèi)鏡組，考慮與盡早控制出血有關，可節(jié)約成本，減輕患者的經(jīng)濟負擔，且療效確切。這與陳琰等[18]的研究結(jié)果相一致。有研究[19]給予EVB患者入院后12 h內(nèi)行急診內(nèi)鏡檢查，其6周后死亡率為27%，顯著低于擇期內(nèi)鏡組的52.8%。多項研究指出，急診內(nèi)鏡時間超過15 h會增加患者再出血和死亡的風險[20-22]。然而目前EVB的最佳內(nèi)鏡診療時機尚未統(tǒng)一，國內(nèi)外指南存在較大差異。2015年BavenoⅥ共識[23]和英國肝硬化指南[24]均推薦EVB患者應在發(fā)生出血的12 h內(nèi)行急診內(nèi)鏡檢查。在國內(nèi)實際的臨床工作中，隨著2015版指南的更新，急診內(nèi)鏡時間由原來的48 h修訂為出血后12～24 h內(nèi)。因此，基于急診內(nèi)鏡的療效和預后，血流動力學穩(wěn)定的EVB患者應盡早接受內(nèi)鏡診療，最佳時機應在出血后 24 h 內(nèi)。

影響急診內(nèi)鏡時機的因素眾多，導致臨床實踐中接受內(nèi)鏡診療的時機與指南要求之間存在一定差距，在國內(nèi)尤為顯著。洪軍波等[25]的研究顯示，58.4%的EVB患者在出血24 h后行內(nèi)鏡檢查，達標率僅為41.6%。本研究中，EVB患者接受急診內(nèi)鏡檢查的時間有所延長，僅49.2%的患者于出血后24 h內(nèi)接受急診內(nèi)鏡檢查，與指南的要求仍有較大差距。

大量研究[26-28]表明，節(jié)假日就診對EVB患者急診內(nèi)鏡診療時機、醫(yī)院急救流程會產(chǎn)生不同程度的影響。本研究中，對EVB不甚了解、家庭成員眾多、非工作日就診、獲取知情同意時間是影響急診內(nèi)鏡時間>24 h的獨立危險因素。首先，節(jié)假日時，內(nèi)鏡操作醫(yī)師和內(nèi)鏡室人員并非全天侯在醫(yī)院值班，相關人員到位、協(xié)調(diào)花費的時間勢必長于工作日。其次，對EVB不了解的患者出現(xiàn)嘔血、黑便時常不以為意，當癥狀難以控制時才會前往醫(yī)院就診，延長了診療時間。再次，隨著各級醫(yī)院醫(yī)療水平的不斷提高，加上生長抑素及其類似物、PPI的廣泛使用，使EVB得到了一定的控制。部分患者在癥狀改善后未進一步行內(nèi)鏡下治療，僅當活動性出血難以控制，當?shù)蒯t(yī)院無法開展內(nèi)鏡下診療時才轉(zhuǎn)往上級醫(yī)院，延長了急診內(nèi)鏡診療的時間。最后，患者家屬過多，決斷困難，導致獲取知情同意的時間延長，也在一定程度上影響了急診內(nèi)鏡的時間。新疆是一個多民族聚居的地方，少數(shù)民族占半數(shù)以上，其子女和兄弟姐妹較多，一方面對疾病認識程度不夠，不能立即接受專業(yè)的指導和建議；另一方面，家屬作出決斷往往需家庭所有成員共同商議，導致錯過急診內(nèi)鏡最佳的時間窗。此外，經(jīng)濟基礎差、語言溝通障礙可能也在一定程度上影響了EVB的治療，但需進一步研究論證。

總之，無論在發(fā)達國家還是發(fā)展中國家，EVB的急診內(nèi)鏡時間與指南要求還存在一定差距。本研究探討了新疆地區(qū)EVB急診內(nèi)鏡診療的現(xiàn)狀，結(jié)合地區(qū)特點，需向大眾宣傳EVB的危險性以及急診內(nèi)鏡的必要性，加強各級醫(yī)院間的協(xié)作能力，提高診療水平和治療條件，優(yōu)化非工作日診療流程，盡可能達到指南要求，以期最大程度地提高臨床診療效益，減少并發(fā)癥和不良事件的發(fā)生。