自擬脈血康方合疏血通注射液治療急性進(jìn)展性腦梗死療效及對(duì)炎性細(xì)胞因子、NT-proBNP、Hcy水平的影響

孫永全 趙洪武 解戰(zhàn)兵 孔傳祥 張 冬 馬福興

（青海省西寧市第二人民醫(yī)院，青海 西寧 810003）

流行病學(xué)報(bào)道顯示，急性進(jìn)展性腦梗死患者總體死亡率可達(dá)12%～16%，即使存活合并傷殘比例亦接近約40%，遠(yuǎn)期預(yù)后極差［1］。溶栓療法是國內(nèi)外指南推薦急性進(jìn)展性腦梗死首選治療方案，可有效控制梗死面積擴(kuò)大，保護(hù)神經(jīng)功能，但個(gè)體間療效差異過大，易受多種因素影響［2］。中醫(yī)對(duì)急性腦梗死治療歷史悠久，而近年來報(bào)道提示，中成藥、中藥方劑輔助治療進(jìn)展性重癥患者在提高總體療效方面顯現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)［3］。本文旨在觀察自擬脈血康方合疏血通注射液治療急性進(jìn)展性腦梗死療效及對(duì)炎性細(xì)胞因子、氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、同型半胱氨酸（Hcy）水平的影響，為中醫(yī)輔助應(yīng)用方案制定提供更多循證依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］；符合中醫(yī)痰瘀互結(jié)證診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］；存在明確梗死病灶；美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分≥2分；發(fā)病至入院治療時(shí)間≤4.5 h；方案經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往罹患心腦血管意外者；溶栓禁忌證者；精神系統(tǒng)疾病者；嚴(yán)重感染難以控制者；惡性腫瘤者；過敏體質(zhì)者；重要臟器功能不全者。

1.2 臨床資料 選取本院2015年7月至2018年2月收治急性進(jìn)展性腦梗死患者102例，以隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組各51例。對(duì)照組男性33例，女性18例；平均年齡（64.12±5.78）歲；發(fā)病至溶栓平均時(shí)間（3.32±1.09） h；根據(jù)病灶位置劃分，腦葉 12例，腦干8例，基底部31例；根據(jù)合并基礎(chǔ)疾病類型劃分，高血壓27例，高脂血癥15例，糖尿病10例。觀察組男性31 例，女性 20 例；平均年齡（64.37±5.82）歲；發(fā)病至溶栓平均時(shí)間為（3.28±1.07）h；根據(jù)病灶位置劃分，腦葉14例，腦干9例，基底部28例；根據(jù)合并基礎(chǔ)疾病類型劃分，高血壓29例，高脂血癥14例，糖尿病8例。兩組臨床資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.3 治療方法 對(duì)照組患者給予西醫(yī)干預(yù)單用，包括控制血壓、降血糖、抗血小板、調(diào)脂、營養(yǎng)支持及溶栓；其中 rt-PA 溶栓總劑量為 0.9 mg/（kg·d），給藥時(shí)首選靜脈推注總量10%，其余劑量在60 min內(nèi)靜滴完畢；觀察組則在此基礎(chǔ)上與自擬脈血康方合疏血通注射液聯(lián)用治療，包括1）自擬脈血康方：虎杖20 g，茯苓12 g，石菖蒲 10 g，枳殼 10 g，決明子 10 g，郁金 9 g，水蛭6 g，地龍 6 g，石斛 5 g，玄參 5 g，制南星 3 g，黃連 3 g，每劑加水250 mL煎至100 mL，早晚分服。2）疏血通注射液6 mL加入250 mL 0.9%氯化鈉注射液中靜滴，每日1次；兩組療程均為14 d。

1.4 觀察指標(biāo) 1）參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》［5］對(duì)神志昏蒙、語言謇澀、口舌歪斜、偏癱、眩暈頭痛及飲水嗆咳進(jìn)行評(píng)分［5］；2）神經(jīng)傷殘程度評(píng)價(jià)指標(biāo)包括美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）和改良Rankin量表（mRS）評(píng)分［4］；3）生存質(zhì)量評(píng)價(jià)采用BI量表［4］；4）全血黏度、紅細(xì)胞比容（HCT）及紅細(xì)胞聚集指數(shù)檢測(cè)采用貝克曼LGR-60型血液流變學(xué)分析儀；5）腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6 （IL-6）、NT-proBNP 及 Hcy水平檢測(cè)采用羅氏Cobas C310型全自動(dòng)生化分析儀。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《腦卒中患者神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（1995）》［6］進(jìn)行療效分級(jí)評(píng)價(jià)。 臨床痊愈：神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少≥91%，病殘程度分級(jí)0級(jí)。顯著進(jìn)步：神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少≥45%，<90%，病殘程度分級(jí)1～2級(jí)。進(jìn)步：神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少≥18%，<45%。無變化：NIHSS評(píng)分減少或增加在18%以內(nèi)。惡化：NIHSS評(píng)分增加在18%以上。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用 χ2檢驗(yàn)，以%表示；檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1。觀察組總有效率顯著優(yōu)高于對(duì)照組（P<0.05）。

表1 兩組臨床療效比較（n）

2.2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較 見表2。治療后兩組中醫(yī)證候積分均顯著下降（P<0.05），觀察組降低更為顯著（P<0.05）。

表2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，±s）

表2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。下同

組別 時(shí)間神志昏蒙 語言謇澀 口舌歪斜偏癱眩暈頭痛 飲水嗆咳試驗(yàn)組 治療前（n＝5 1）治療后對(duì)照組 治療前4.2 3±1.0 8 4.0 9±0.9 6 4.0 8±0.8 9 0.9 4±0.1 9*△ 0.9 9±0.2 1*△ 0.9 7±0.1 8*△4.1 9±1.0 5 4.0 2±0.9 3 4.1 7±0.9 2 4.1 5±0.8 5 1.0 3±0.1 6*△4.1 0±0.8 3 3.8 2±0.8 9 3.9 6±0.8 4 0.8 3±0.1 8*△ 0.8 3±0.1 6*△3.8 7±0.9 2 4.0 2±0.8 1（n＝5 1）治療后1.5 1±0.4 5*1.4 5±0.3 8*1.4 2±0.3 9*1.6 0±0.3 4*1.3 6±0.3 6*1.4 8±0.3 5*

2.3 兩組治療前后NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分及BI評(píng)分比較 見表3。治療后兩組NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分及BI評(píng)分均顯著改善（P<0.05），觀察組改善程度更為顯著（P<0.05）。

表3 兩組治療前后NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分及BI評(píng)分比較（分，±s）

表3 兩組治療前后NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分及BI評(píng)分比較（分，±s）

組 別 時(shí)間 B I評(píng)分N I H S S評(píng)分 m R S評(píng)分觀察組 治療前 2 8.4 6±3.0 2（n＝5 1） 治療后 5 6.1 5±6.3 7*△對(duì)照組 治療前 2 8.5 5±3.0 6 1 4.4 6±2.2 7 3.8 0±0.6 7 6.6 8±1.0 7*△ 1.7 3±0.3 1*△1 4.5 2±2.3 2 3.7 2±0.6 4（n＝5 1） 治療后 4 7.8 3±4.9 2*8.3 1±1.5 0* 2.5 8±0.4 9*

2.4 兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)水平比較 見表4。兩組治療后全血黏度、HCT及紅細(xì)胞聚集指數(shù)均顯著降低，觀察組降低更為顯著（P<0.05）。

表4 兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)水平比較（±s）

表4 兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)水平比較（±s）

組 別 時(shí)間 紅細(xì)胞聚集指數(shù)全血黏度（m P a/s） H C T（%）觀察組 治療前 8.3 4±1.1 0（n＝5 1） 治療后 6.1 2±0.5 9*△對(duì)照組 治療前 8.2 8±1.0 7 5.5 6±1.1 2 0.5 8±0.0 8 3.9 8±0.5 4*△ 0.3 6±0.0 4*△5.5 0±1.0 9 0.6 2±0.0 9（n＝5 1） 治療后 7.2 7±0.8 0*4.7 3±0.8 1* 0.4 9±0.0 6*

2.5 兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平比較 見表5。兩組治療后 TNF-α、IL-6、NT-proBNP及 Hcy水平均顯著降低，觀察組降低更為顯著（P<0.05）。

表5 兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平比較（±s）

表5 兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平比較（±s）

組別 時(shí)間T N F-α（n g/m L） I L-6（p g/m L） N T-p r o B N P（p m o l/L）H c y（μ m o l/L）觀察組 治療前（n＝5 1） 治療后對(duì)照組 治療前8 1.7 0±1 4.2 7 2 5 3.2 1±4 5.6 0 4 2 1.5 0±4 2.4 0 2 5.6 0±6.9 4 2 3.9 7±4.5 1*△ 1 3 0.9 5±2 2.6 8*△ 1 2 0.6 2±1 4.8 9*△ 1 5.8 4±3.1 5*△8 2.1 6±1 4.4 0 2 5 5.6 3±4 6.3 4 4 1 7.2 9±4 0.9 4 2 5.3 3±6.8 6（n＝5 1） 治療后3 8.6 3±6.8 3* 1 7 2.7 4±3 0.9 5* 2 4 8.1 9±2 9.0 7* 1 9.6 8±4.3 3*

3 討 論

急性進(jìn)展性腦梗死人數(shù)約占急性缺血性腦卒中總數(shù)10%～20%，較其他類型具有更高致死致殘率［7］。急性進(jìn)展性腦梗死發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，大部分學(xué)者認(rèn)為炎性因子過量釋放是導(dǎo)致病灶繼發(fā)神經(jīng)功能損傷關(guān)鍵始動(dòng)因素之一；其中TNF-α和IL-6均可用于急性腦梗死臨床預(yù)后，且兩者水平與梗死面積呈明顯正相關(guān)［8-9］；在腦動(dòng)脈損傷或缺血缺氧狀態(tài)時(shí)血管活性多肽BNP水平明顯升高，而NT-proBNP能夠敏感反映BNP水平在人體內(nèi)變化情況［10］；近年來相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究顯示，Hcy所具有凝血和血小板聚集促進(jìn)活性與腦梗死病變嚴(yán)重程度及遠(yuǎn)期致死致殘率具有相關(guān)性［11］。

目前急性腦梗死溶栓治療首選藥物為rt-PA，其能夠有效提高纖溶系統(tǒng)活性，促進(jìn)栓子溶解，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)梗死血管復(fù)通，這對(duì)于保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)功能和促進(jìn)腦水腫消退［10］；但單純靜脈溶栓后病情控制總有效率不足75%，且對(duì)于溶栓時(shí)間窗要求較為嚴(yán)格，給臨床應(yīng)用帶來明顯制約［12］。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為急性進(jìn)展性腦梗死基本病機(jī)為痰濕互結(jié)、痹阻脈絡(luò)［13］；病者在內(nèi)外因綜合作用下出現(xiàn)氣血虧虛、臟腑失司，痰濕與瘀血互結(jié)導(dǎo)致復(fù)雜病理生理改變，最終導(dǎo)致腦脈損傷加重，腦竅蒙閉而發(fā)為本?。?4］。故對(duì)于急性進(jìn)展性腦梗死臨床治療應(yīng)將活血祛濕、化痰解毒放在首位。本觀察所用自擬脈血康方組分中，虎杖清熱解毒，茯苓益氣滲濕，石菖蒲醒腦通竅，枳殼行氣消滯，決明子降火祛濁，郁金活血涼血，水蛭祛瘀通絡(luò)，地龍破血逐瘀，石斛養(yǎng)陰清熱，玄參清熱涼血，制南星祛濕化痰，而黃連則瀉火化痰，諸藥合用可共奏活血瘀、祛痰濕及解毒邪之功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，虎杖苷成分可有效抑制MMP-9水平，調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞能量代謝，進(jìn)而達(dá)到保護(hù)腦血管功能的目的［15］；膽南星能夠抑制梗死區(qū)域氧化應(yīng)激反應(yīng)水平，降低乳酸脫氫酶活性，增加局部血流灌注水平［16］；地龍?zhí)崛∥飫t具有抑制相關(guān)凝血因子合成進(jìn)程和活性，促進(jìn)微血栓消除等作用［17］。而疏血通注射液中水蛭素成分可有效促進(jìn)纖維蛋白原裂解，延緩粥樣硬化斑塊形成進(jìn)程，并有助于拮抗血栓形成［18］；同時(shí)其還能夠通過尿激酶樣效應(yīng)直接水解纖維蛋白血栓，下調(diào)氧自由基形成量，進(jìn)而發(fā)揮高效腦神經(jīng)組織保護(hù)效應(yīng)［19］。

本研究結(jié)果中，觀察組臨床療效，治療后中醫(yī)證候積分、NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分、BI評(píng)分、全血黏度、HCT及紅細(xì)胞聚集指數(shù)均顯著優(yōu)于對(duì)照組，證實(shí)中醫(yī)綜合療法治療急性進(jìn)展性腦梗死有助于緩解相關(guān)臨床癥狀，改善生存質(zhì)量及促進(jìn)梗死病灶血管復(fù)通；而觀察組治療后 TNF-α、IL-6、NT-proBNP及 Hcy水平均顯著低于對(duì)照組及本組治療前，則表明急性進(jìn)展性腦梗死加用自擬脈血康方合疏血通注射液治療可有效抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，改善NT-proBNP和Hcy水平，筆者認(rèn)為這可能是該方案療效更佳的重要機(jī)制。

綜上所述，自擬脈血康方合疏血通注射液治療急性進(jìn)展性腦梗死可有效延緩病情進(jìn)展，提高生存質(zhì)量，增加腦部血流灌注，并有助于調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子、NT-proBNP及Hcy水平。