自擬溫陽(yáng)利水通絡(luò)湯治療慢性心力衰竭療效及對(duì)NT-proBNP、心肌纖維化指標(biāo)、炎性細(xì)胞因子的影響

翁惠園 宋 陽(yáng)

（山東省濟(jì)南市中醫(yī)醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250012）

近年來(lái)慢性心力衰竭臨床治療已從單純強(qiáng)心利尿及擴(kuò)血管干預(yù)向多環(huán)節(jié)聯(lián)合神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)策略轉(zhuǎn)變［1］。相關(guān)臨床報(bào)道證實(shí)，該類患者應(yīng)在緩解癥狀和改善生存質(zhì)量同時(shí)，更為注重延緩心肌重構(gòu)進(jìn)程，降低遠(yuǎn)期致死致殘率［2］。心肌纖維化已被證實(shí)在慢性心力衰竭病情惡化進(jìn)程中發(fā)揮著重要作用，且與多條信號(hào)通路有關(guān)；而常規(guī)西醫(yī)藥物治療靶點(diǎn)多較為單一，難以達(dá)到令人滿意的療效［3］。中醫(yī)藥治療相較于西醫(yī)能夠?qū)崿F(xiàn)多環(huán)節(jié)干預(yù)和整體調(diào)節(jié)，故在慢性心力衰竭治療療效改善方面具有優(yōu)勢(shì)［4］。本文旨在觀察自擬溫陽(yáng)利水通絡(luò)湯治療慢性心力衰竭療效及對(duì)氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、心肌纖維化指標(biāo)、炎性細(xì)胞因子的影響。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷參考《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］；中醫(yī)診斷辨證參考《心血管內(nèi)科（中醫(yī)臨床實(shí)習(xí)手冊(cè)）》［6］。 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)辨證屬陽(yáng)氣虧虛證；年齡≤75歲；NYHA分級(jí)為Ⅱ～Ⅲ級(jí)；本試驗(yàn)經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：6 min步行距離（6MWT）＜150 m者；合并高危死亡因素者；收縮壓＞140 mmHg或舒張壓＞90 mmHg者；近6個(gè)月內(nèi)心腦血管意外事件者；肝腎功能障礙者；臨床資料不全者。

1.2 臨床資料 選取本院2017年6月至2018年6月收治的慢性心力衰竭患者共116例，以隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組各58例。對(duì)照組男性38例，女性 20 例；平均年齡（63.78±5.97）歲；平均病程（5.48±1.20）年；依據(jù) NYHA分級(jí)劃分，Ⅱ級(jí) 39例，Ⅲ級(jí)19例；依據(jù)原發(fā)心臟疾病劃分，冠心病35例，肺心病13例，高血壓性心臟病6例，擴(kuò)張性心肌病4例。觀察組男性 38 例，女性 20 例，平均年齡（63.78±5.97）歲；平均病程（5.48±1.20）年；依據(jù) NYHA分級(jí)劃分，Ⅱ級(jí) 39例，Ⅲ級(jí)19例；依據(jù)原發(fā)心臟疾病劃分，冠心病35例，肺心病13例，高血壓性心臟病6例，擴(kuò)張性心肌病4例。兩組臨床資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 對(duì)照組患者采用西醫(yī)綜合療法治療，包括貝那普利口服，每次10 mg，每日1次；比索洛爾口服，每次10 mg，每日1次；螺內(nèi)酯口服，每次20 mg，每日1次；必要時(shí)給予地高辛口服，每日0.125～0.25 mg。觀察組則在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用自擬溫陽(yáng)利水通絡(luò)湯：茯苓 30 g，黃芪 30 g，銀杏葉 20 g，附子 15 g，白術(shù)15 g，赤芍 15 g，紅參 10 g，豬苓 10 g，川芎 10 g，干姜10 g，甘草 6 g。每日 1劑，加水300 mL 煎至 150 mL，早晚分服。兩組療程均為12周。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察中醫(yī)證候評(píng)分包括氣短喘息、乏力、心悸、肢寒體冷及口唇紫暗［7］，分值越高提示中醫(yī)證候越嚴(yán)重；生活質(zhì)量評(píng)價(jià)采用慢性心功能不全QOL量表（MLWHFQ）和 6 min 步行距離（6MWT）［5］；臨床癥狀嚴(yán)重程度評(píng)價(jià)采用Lee氏心衰評(píng)分量表［5］；超聲心動(dòng)圖指標(biāo)包括左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、一氧化碳（CO）及每搏輸出量 （SV），檢測(cè)儀器采用西門子AUCSON 4000型彩超儀；NT-proBNP、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）及CTGF水平檢測(cè)采用ELISA法，試劑盒由珠海泉暉生物技術(shù)有限公司提供；炎性細(xì)胞因子包括白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α），采用羅氏Cobas C312型全自動(dòng)生化分析儀。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 顯效為NYHA分級(jí)提高2級(jí)；有效為NYHA分級(jí)提高1級(jí)；無(wú)效為未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)［5］。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1。觀察組總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05）；

表1 兩組臨床療效比較（n）

2.2 兩組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 見表2。兩組治療后中醫(yī)證候評(píng)分均低于治療前（P＜0.05），且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較（分，±s）

表2 兩組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較（分，±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。下同

組別時(shí)間氣短喘息 乏力 心悸肢寒體冷 口唇紫暗觀察組 治療前（n＝5 8）治療后對(duì)照組 治療前4.1 9±1.0 2 4.2 9±0.9 8 3.9 5±0.9 4 0.8 4±0.1 7*△ 0.7 8±0.2 0*△ 0.8 0±0.1 6*△4.2 4±1.0 5 4.2 1±0.9 5 3.8 9±0.9 0 3.9 9±0.8 7 3.8 7±0.8 4 0.7 5±0.1 9*△ 0.7 4±0.2 0*△3.9 1±0.8 4 3.9 3±0.8 7（n＝5 8）治療后1.4 8±0.4 6*1.3 6±0.3 8*1.2 1±0.3 9*1.2 7±0.3 7*1.2 1±0.3 6*

2.3 兩組治療前后MLWHFQ評(píng)分、6MWT水平及Lee氏心衰評(píng)分比較 見表3。兩組治療后MLWHFQ評(píng)分及Lee氏心衰評(píng)分均低于治療前（P＜0.05），6MWT水平高于治療前，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。

2.4 兩組治療前后超聲心動(dòng)圖指標(biāo)水平比較 見表4。兩組治療后 LVEF、CO水平均高于治療前 （P＜0.05），SV水平低于治療前，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后MLWHFQ評(píng)分、6MWT水平及Lee氏心衰評(píng)分比較（±s）

表3 兩組治療前后MLWHFQ評(píng)分、6MWT水平及Lee氏心衰評(píng)分比較（±s）

組 別 時(shí) 間 L e e氏心衰評(píng)分（分）M L W H F Q評(píng)分（分） 6 M W T（m）觀察組 治療前 1 2.3 0±2.0 1（n＝5 8） 治療后 5.0 6±1.2 6*△對(duì)照組 治療前 1 2.4 6±2.0 5 5 7.8 7±9.0 9 3 5 0.5 6±2 6.4 0 3 6.3 3±4.2 6*△ 5 2 0.7 2±4 3.1 7*△5 7.5 3±9.0 5 3 4 6.0 8±2 4.9 7（n＝5 8） 治療后 7.8 3±1.5 0*4 3.8 0±6.6 2* 4 3 8.1 6±3 5.2 3*

表4 兩組治療前后超聲心動(dòng)圖指標(biāo)水平比較（±s）

表4 兩組治療前后超聲心動(dòng)圖指標(biāo)水平比較（±s）

組 別 時(shí) 間 S V（m L）L V E F（%） C O（L/m i n）觀察組 治療前 1 9 2.6 0±3 8.3 5（n＝5 8） 治療后 6 9.3 6±8.9 7*△對(duì)照組 治療前 5 6.1 4±3 8.5 2 4 4.8 3±4.6 0 3.7 8±0.3 5 5 3.9 8±7.9 3*△ 4.8 7±0.6 2*△4 4.6 9±4.5 3 3.7 5±0.3 3（n＝5 8） 治療后 6 2.8 3±.7 0*4 8.1 3±5.7 7* 4.3 9±0.5 0*

2.5 兩組治療前后NT-proBNP和心肌纖維化指標(biāo)水平比較 見表5。兩組治療后NT-proBNP、TGF-β1及CTGF水平均低于治療前（P＜0.05），且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表5 兩組治療前后NT-proBNP和心肌纖維化指標(biāo)水平比較（±s）

表5 兩組治療前后NT-proBNP和心肌纖維化指標(biāo)水平比較（±s）

組 別 時(shí) 間 C T G F（μ g/L）N T-p r o B N P（n g/L） T G F-β 1（n g/L）觀察組 治療前 1 9 9.5 9±3 1.4 0（n＝5 8） 治療后 1 1 9.2 9±1 8.0 0*△對(duì)照組 治療前 2 0 2.7 5±3 1.8 4 4 6 5 0.8 5±6 9 9.3 9 4 8 3.7 9±9 2.3 9 1 8 7 6.1 6±3 1 1.9 4*△ 2 5 5.3 8±6 2.7 9*△4 6 2 6.6 8±7 0 2.1 4 4 8 0.2 3±9 1.7 6（n＝5 8） 治療后 1 5 4.4 0±2 4.2 3*3 4 1 8.4 0±5 4 2.5 7* 3 6 2.1 0±7 7.1 5*

2.6 兩組治療前后炎性細(xì)胞因子水平比較 見表6。兩組治療后IL-1β和TNF-α水平均低于治療前 （P＜0.05），且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表6 兩組治療前后炎性細(xì)胞因子水平比較（mmol/L±s）

表6 兩組治療前后炎性細(xì)胞因子水平比較（mmol/L±s）

組 別 時(shí)間 I L-1 β T N F-α觀察組 治療前 2 0.5 2±3.2 0 1 1.8 1±2.7 3（n＝5 8） 治療后 1 1.8 0±1.5 9*△ 6.3 4±1.6 7*△對(duì)照組 治療前 2 0.3 9±3.4 5 1 1.7 7±2.7 0（n＝5 8） 治療后 1 5.2 5±2.4 0* 8.9 8±2.0 3*

3 討 論

心肌重構(gòu)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活是導(dǎo)致慢性心力衰竭病情發(fā)生發(fā)展關(guān)鍵原因；故對(duì)于慢性心力衰竭患者除應(yīng)有效緩解相關(guān)臨床癥狀和提高生存質(zhì)量，更應(yīng)注重對(duì)于心肌重構(gòu)進(jìn)程阻斷，促進(jìn)衰竭心肌細(xì)胞功能提高甚至恢復(fù)，最終達(dá)到降低住院率和病死率的目的［8］。目前NT-proBNP、心肌纖維化指標(biāo)及炎性細(xì)胞因子在慢性心力衰竭病情發(fā)生及進(jìn)展過程中的重要作用已被認(rèn)可；其中NT-proBNP可敏感反映心臟功能水平，亦是評(píng)價(jià)心力衰竭遠(yuǎn)期預(yù)后主要指標(biāo)［9］。TGF-β1具有刺激心臟成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，提高膠原蛋白和纖維連接蛋白合成，促進(jìn)細(xì)胞間質(zhì)沉積等多方面作用［10］；CTGF能夠加快成纖維細(xì)胞增生、表型轉(zhuǎn)化、細(xì)胞外基質(zhì)沉積及細(xì)胞凋亡速率，是心肌纖維化發(fā)生關(guān)鍵始動(dòng)因素之一［11］；而以 IL-1β、TNF-α 為代表炎性細(xì)胞因子水平異常已被證實(shí)是導(dǎo)致心肌纖維化及心力衰竭發(fā)生主要危險(xiǎn)因素，其中IL-1β能夠上調(diào)纖維連接蛋白和相關(guān)膠原表達(dá)水平，促進(jìn)心肌纖維化形成；而TNF-β則能夠誘導(dǎo)心肌細(xì)胞內(nèi)過量超氧化物形成，刺激心肌細(xì)胞凋亡和細(xì)胞外基質(zhì)過量沉積［12］。

目前對(duì)于慢性心力衰竭患者西醫(yī)治療多采用以ACEI/ARB/β受體阻滯劑/醛固酮受體拮抗劑為代表的綜合藥物方案，盡管其能夠在一定程度上減輕相關(guān)心衰癥狀體征，但在總體生活質(zhì)量改善方面效果欠佳，且遠(yuǎn)期死亡和再住院風(fēng)險(xiǎn)仍居高不下［13］。

中醫(yī)學(xué)將慢性心力衰竭歸于“喘證”“心痹”“水腫”范疇，認(rèn)為脾氣虧虛為發(fā)病之根本，而血瘀水濕則為標(biāo)實(shí)所在［14］；《血證論》曰“水血倚伏，水病多不離血，血病亦難離乎水；故中醫(yī)對(duì)于慢性心力衰竭當(dāng)將水血同治放在首位，施以溫陽(yáng)、利水及通絡(luò)之法［15］。本次研究所用自擬溫陽(yáng)利水通絡(luò)湯組分中，茯苓健脾利濕，黃芪補(bǔ)中益氣，銀杏葉活血止痛，附子溫陽(yáng)行水，白術(shù)滲濕利水，赤芍散瘀活血，紅參益氣補(bǔ)血，豬苓消腫利水，川芎活血通絡(luò)，干姜溫陽(yáng)通脈，而甘草則調(diào)和諸藥以共奏溫陽(yáng)通絡(luò)、益氣利水之功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，附子提取物能夠有效調(diào)節(jié)肌漿網(wǎng)Ca-ATP酶，清除氧自由基，增強(qiáng)心肌收縮功能［16］；黃芪多糖可有效改善心臟血流動(dòng)力學(xué)，拮抗心肌缺血再灌注損傷，進(jìn)而發(fā)揮良好心肌保護(hù)效應(yīng)［17］；而紅參則具有降低 TGF-β1和 CTGF表達(dá)水平，抑制心肌成纖維細(xì)胞相關(guān)膠原分泌［18］。

本次研究結(jié)果中，觀察組臨床療效，治療后中醫(yī)證候評(píng)分、MLWHFQ評(píng)分、6MWT水平及Lee氏心衰評(píng)分、LVEF、CO及SV水平均顯著優(yōu)于對(duì)照組，證實(shí)中西醫(yī)結(jié)合療法治療慢性心力衰竭有助于提高病情控制效果，改善生存質(zhì)量及保護(hù)心肌舒縮功能；而觀察組治療后 NT-proBNP、TGF-β1、CTGF、IL-1β 及TNF-α 水平均顯著低于對(duì)照組及本組治療前，則顯示慢性心力衰竭患者加用自擬溫陽(yáng)利水通絡(luò)湯可有效調(diào)節(jié)NT-proBNP、TGF-β1、CTGF、IL-1β 及 TNF-α 水平， 筆者認(rèn)為這可能是該方案具有更佳臨床療效的重要機(jī)制。

綜上所述，自擬溫陽(yáng)利水通絡(luò)湯治療慢性心力衰竭可有效控制心衰癥狀，提高運(yùn)動(dòng)耐力和生存質(zhì)量，增強(qiáng)心臟功能，下調(diào)NT-proBNP水平，延緩心肌纖維化，并有助于降低炎癥反應(yīng)水平。