神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)類(lèi)輔助藥物超說(shuō)明書(shū)使用情況調(diào)查

管曉敏 葛建彬

[摘要]目的 了解我院目前臨床神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)類(lèi)輔助藥物超說(shuō)明書(shū)的使用現(xiàn)狀，分析其可能存在的用藥風(fēng)險(xiǎn)，提出相應(yīng)的解決方案，為神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)類(lèi)輔助藥物超說(shuō)明書(shū)用藥規(guī)范化管理提供參考。方法 隨機(jī)抽取2017年1～12月我院的360張住院患者處方，參考藥品最新版說(shuō)明書(shū)、國(guó)內(nèi)外藥品使用指南、臨床最新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，整理分析我院神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)類(lèi)輔助藥物超說(shuō)明書(shū)用藥的統(tǒng)計(jì)結(jié)果。結(jié)果 在360張?zhí)幏街?，超說(shuō)明書(shū)用藥處方246張，占總處方數(shù)的68.3%。其中最常見(jiàn)的超說(shuō)明書(shū)用藥形式為超適應(yīng)證用藥，其次為超用法用量和超療程用藥，分別占超說(shuō)明書(shū)總數(shù)的82.9%、26.0%、23.6%。在超說(shuō)明書(shū)用藥占比中，依達(dá)拉奉、奧拉西坦注射液和鹽酸氟桂利嗪膠囊分別為69.3%、97.6%、100%。在超說(shuō)明書(shū)用藥過(guò)程中，不良反應(yīng)發(fā)生率最高的是奧拉西坦注射液（27.8%），其次為吡拉西坦注射液（21.4%）、依達(dá)拉奉注射液（21.1%）。結(jié)論 臨床神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)類(lèi)輔助藥物超說(shuō)明書(shū)現(xiàn)象十分普遍，但是有其一定的合理性，不能一概而論。臨床醫(yī)師更應(yīng)在遵循藥品說(shuō)明書(shū)的基礎(chǔ)上合理用藥，藥學(xué)人員應(yīng)積極配合各有關(guān)部門(mén)加強(qiáng)用藥監(jiān)管，規(guī)范超說(shuō)明書(shū)用藥行為。

[關(guān)鍵詞]神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)類(lèi)輔助藥物；超說(shuō)明書(shū)用藥；分析

[中圖分類(lèi)號(hào)] R969.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2018）9（c）-0132-04

Investigation on the off-label use of neurotrophic auxiliary drugs

GUAN Xiao-min GE Jian-bin

Department of Pharmacy， the Second People′s Hospital of Nantong， Jiangsu Province， Nantong 226002， China

[Abstract] Objective To understand the current status of the off-label use of neurotrophic auxiliary drugs in our hospital， analyze the possible risks of drug use， and propose corresponding solutions to provide reference for the standardized management of neuropharmacologic auxiliary drugs. Methods A total of 360 prescriptions of inpatients from January to December in 2017 in our hospital were randomly selected. Statistical results of the off-label use of neurotrophic auxiliary drugs in our hospital were summarized and analyzed referred to the latest edition of the pharmaceuticals， guidelines for the use of drugs at home and abroad， and the latest evidence-based medical evidence. Results Out of 360 prescriptions， 246 prescriptions for the off-label drug use accounted for 68.3% of the total prescriptions. The most common form of the off-label drug use was hyperindicated drug use， followed by over-dosage and over-treatment drug use， respectively accounting for 82.9%， 26.0%， and 23.6% of the total number of instructions. The ratio of off-label drug use， Edaravone， Oxiracetam and Flunarizine Hydrochloride Capsules respectively was 69.3%， 97.6%， and 100%. In the process of off-label drug use， the highest incidence of adverse reactions was Oxiracetam Injection （27.8%）， followed by Piracetam （21.4%） and Edaravone Injection （21.1%）. Conclusion The clinical practice of the off-label use of neurotrophic auxiliary drugs is very common， but it has certain rationality and cannot be generalized. Clinicians should rationally use drugs on the basis of drug instructions. Pharmacy personnel should actively cooperate with relevant departments to strengthen drug supervision and regulate the behavior of the off-label drug use.

[Key words] Neurotrophic auxiliary drugs； Off-label drug use； Analysis

超說(shuō)明書(shū)用藥是指藥品在臨床使用時(shí)針對(duì)的適應(yīng)證、所用劑量、療程、給藥途徑和使用人群等與藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書(shū)用法不一致[1-3]。目前我國(guó)在輔助藥物方面缺乏相關(guān)的用藥標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范，在臨床治療中的評(píng)價(jià)方法和指標(biāo)也存在不足之處，具體到神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)類(lèi)輔助藥物，該類(lèi)藥物藥理作用機(jī)制十分廣泛，導(dǎo)致在臨床使用時(shí)超說(shuō)明書(shū)現(xiàn)象十分普遍。本研究統(tǒng)計(jì)和分析了我院臨床神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)類(lèi)輔助藥物的使用及超說(shuō)明書(shū)情況，旨在研究其用藥特點(diǎn)，探討超說(shuō)明書(shū)存在的原因，為超說(shuō)明書(shū)用藥管理提供參考。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2017年1～12月我院30個(gè)臨床科室住院患者使用依達(dá)拉奉、奧拉西坦、吡拉西坦、單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液和鹽酸氟桂利嗪膠囊等神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)類(lèi)輔助藥物的用藥醫(yī)囑，通過(guò)醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）從患者病例中每個(gè)月隨機(jī)抽取30份，共360份。排除標(biāo)準(zhǔn)：①無(wú)明確臨床診斷者；②神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)類(lèi)輔助藥物系出院帶藥而未在住院期間使用者。

1.2評(píng)價(jià)方法

根據(jù)抽取的病例，建立表格，使用曼荼羅電子病歷查看患者住院病程、相關(guān)檢查結(jié)果和用藥醫(yī)囑，利用excel軟件建立輔助藥物點(diǎn)評(píng)表，內(nèi)容包括住院號(hào)、性別、年齡、科室、入院診斷、手術(shù)名稱(chēng)、藥物使用情況，并對(duì)處方中超說(shuō)明書(shū)情況進(jìn)行分類(lèi)統(tǒng)計(jì)，分為超適應(yīng)證、超用藥療程、超用法用量、超溶媒、超人群用藥，依據(jù)藥品最新版說(shuō)明書(shū)和《超說(shuō)明書(shū)用藥專(zhuān)家共識(shí)》[1]，統(tǒng)計(jì)其與說(shuō)明書(shū)的符合程度。

2結(jié)果

2.1超說(shuō)明書(shū)用藥的基本情況

本研究共調(diào)查了360名患者，男213例，女147例；年齡11～92歲。其中，超說(shuō)明書(shū)用藥醫(yī)囑246例，占68.3%；超說(shuō)明書(shū)使用依達(dá)拉奉205例，奧拉西坦128例，吡拉西坦15例，單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉59例，鹽酸氟桂利嗪膠囊35例，占比分別為56.9%、35.6%、4.2%、16.4%、9.7%。

2.2住院患者超說(shuō)明書(shū)的使用情況

所調(diào)查的患者均有使用依達(dá)拉奉等神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)類(lèi)輔助藥物情況，大多數(shù)患者存在超說(shuō)明書(shū)用藥情況，其中奧拉西坦和吡拉西坦注射液的超說(shuō)明書(shū)用藥情況最嚴(yán)重，超說(shuō)明書(shū)用藥占比分別為98.4%和93.3%，單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液的使用情況較好，占比為1.7%（表1）。

表1 住院患者超說(shuō)明書(shū)的使用情況

部分患者存在使用兩種及以上藥物的情況

2.3不同藥物超說(shuō)明書(shū)類(lèi)型的使用情況

本研究依據(jù)《超說(shuō)明書(shū)用藥專(zhuān)家共識(shí)》，將超說(shuō)明書(shū)用藥分為超適應(yīng)證用藥、超用藥療程用藥、超用法用量用藥、超溶媒用藥和超人群用藥，其分別占超說(shuō)明書(shū)用藥總例數(shù)的82.9%、23.6%、26.0%、0.8%、1.6%；其中奧拉西坦注射液和鹽酸氟桂利嗪膠囊超說(shuō)明書(shū)現(xiàn)象主要集中在超適應(yīng)證用藥，占比分別為97.6%、100.0%，吡拉西坦和單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液主要集中在超用法用量用藥，均占比100.0%（表2）。

2.4不同藥物的不良反應(yīng)情況

本研究中，5種藥物在超說(shuō)明書(shū)用藥的情況下，患者均存在不同程度的藥品不良反應(yīng)。依達(dá)拉奉注射液超說(shuō)明書(shū)用藥的不良反應(yīng)發(fā)生率為21.1%，使用過(guò)程中有部分患者在其注射部位出現(xiàn)皮疹及紅腫的輕微不良反應(yīng)，但也有高齡患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)腎功能低下、少尿的嚴(yán)重不良反應(yīng)，一旦發(fā)現(xiàn)，應(yīng)立即停藥并給予正確處理。奧拉西坦注射液超說(shuō)明書(shū)用藥的不良反應(yīng)發(fā)生率最高，占27.8%，其次是依達(dá)拉奉和吡拉西坦，分別占21.1%、21.4%（表3）。

表3 不同藥物的不良反應(yīng)情況

3討論

本研究共涉及5種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)類(lèi)輔助藥物，包括依達(dá)拉奉注射液、奧拉西坦注射液、吡拉西坦注射液、單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液、鹽酸氟桂利嗪膠囊，其超說(shuō)明書(shū)處方數(shù)占比分別為55.6%、98.4%、93.3%、1.7%、65.7%。此外本研究結(jié)果提示，超說(shuō)明書(shū)用藥情況下的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率較高，不良反應(yīng)的程度也更加嚴(yán)重，奧拉西坦、吡拉西坦、依達(dá)拉奉注射液的不良反應(yīng)發(fā)生率最高，占比分別為27.8%、21.4%、21.1%。

3.1處方中存在的問(wèn)題

3.1.1超適應(yīng)證給藥 臨床治療的飛速發(fā)展和藥品說(shuō)明書(shū)的更新滯后是超適應(yīng)證用藥的主要原因[4-5]。超適應(yīng)證用藥不等同于錯(cuò)誤用藥，在臨床上有其一定的合理性。我院奧拉西坦注射液的超適應(yīng)證用藥為97.6%，其說(shuō)明書(shū)規(guī)定的適應(yīng)證為治療腦損傷及其引起的神經(jīng)功能缺失、記憶與智能障礙，但是在臨床上依然有許多醫(yī)生將其用于腦梗死的治療，查閱了國(guó)內(nèi)外相關(guān)參考文獻(xiàn)和最新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[2]，奧拉西坦在腦梗死的治療上取得了一定的臨床效果。但是應(yīng)充分考慮超適應(yīng)證用藥的利弊，雖然其在臨床治療上發(fā)揮著積極的作用，但也會(huì)增加患者的不良反應(yīng)發(fā)生率，甚至可能會(huì)引發(fā)一系列不必要的醫(yī)療糾紛，本研究結(jié)果提示，奧拉西坦在超適應(yīng)證使用過(guò)程中患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為27.8%，不良反應(yīng)發(fā)生率較同類(lèi)藥物偏高，因此臨床醫(yī)師在藥物超適應(yīng)證使用時(shí)應(yīng)慎重考慮，醫(yī)院各有關(guān)部門(mén)應(yīng)加強(qiáng)超適應(yīng)證用藥的規(guī)范化管理，對(duì)于說(shuō)明書(shū)之外的用藥，保證其有效性和安全性，逐步建立完善的超說(shuō)明書(shū)用藥管理體制[6-7]。

3.1.2超療程給藥 超療程給藥在影響患者治療效果的同時(shí)，還會(huì)讓患者的病情變得更加復(fù)雜，并導(dǎo)致部分病例中的患者產(chǎn)生耐藥性，不僅增加了患者的治療時(shí)間和治療難度，還可能會(huì)耽誤其最佳治療時(shí)機(jī)而導(dǎo)致嚴(yán)重的不良后果[8-9]。依達(dá)拉奉注射液說(shuō)明書(shū)規(guī)定給藥療程為14 d，但是有25.4%的患者給藥時(shí)間超過(guò)14 d甚至更長(zhǎng)，對(duì)于肝腎功能不全的患者，應(yīng)密切關(guān)注其肝腎功能的變化，一旦出現(xiàn)肝腎功能低下，應(yīng)立即采取行動(dòng)，縮短藥物治療療程或停止給藥，以防止患者病情加重或發(fā)生不良反應(yīng)。臨床醫(yī)師應(yīng)按照藥品說(shuō)明書(shū)推薦療程進(jìn)行給藥，做到不長(zhǎng)期連續(xù)用藥。對(duì)于部分病情嚴(yán)重的患者，臨床醫(yī)師應(yīng)在慎重考慮后適當(dāng)延長(zhǎng)藥物療程或更換另一種藥物。同時(shí)，臨床藥師應(yīng)時(shí)刻監(jiān)測(cè)患者的用藥情況，一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)立刻停止用藥，相反在使用未標(biāo)明用藥療程的藥品時(shí)，當(dāng)患者情況好轉(zhuǎn)時(shí)應(yīng)減藥甚至停藥[10]。

3.1.3超用法用量給藥 藥品說(shuō)明書(shū)規(guī)定的用法用量是經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)研究確定的，任何藥物的毒性反應(yīng)都與其用藥劑量有關(guān)，給藥劑量過(guò)大、給藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，都會(huì)對(duì)藥物的發(fā)揮產(chǎn)生影響，給患者帶來(lái)安全問(wèn)題[10-13]。吡拉西坦注射液說(shuō)明書(shū)中規(guī)定，在靜脈滴注時(shí)劑量為1次/d，1次4～8 g，但研究結(jié)果提示，14例使用吡拉西坦的患者每日劑量為20 g，遠(yuǎn)超過(guò)說(shuō)明書(shū)所規(guī)定的劑量。劑量盲目增大，增加患者肝腎功能的負(fù)擔(dān)，容易導(dǎo)致劑量型藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，對(duì)于肝腎功能不全患者，更容易增加其不良反應(yīng)發(fā)生率[4]。

3.1.4超溶媒給藥 溶媒的選擇是醫(yī)生最容易也是最經(jīng)常會(huì)忽略的問(wèn)題，溶媒選擇正確與否關(guān)乎著藥物穩(wěn)定性的高低，也是決定藥物療效的關(guān)鍵之一[14-15]。如依達(dá)拉奉注射液說(shuō)明書(shū)中規(guī)定原則上必須用生理鹽水稀釋?zhuān)c各種含有糖分的輸液混合會(huì)降低依達(dá)拉奉濃度。本研究中有2例患者使用葡萄糖注射液稀釋?zhuān)瑢?dǎo)致依達(dá)拉奉在血液中藥物有效濃度過(guò)低，而血藥濃度直接影響藥物的療效及療程，間接增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)甚至還有延誤病情的嚴(yán)重危害。超溶媒用藥還包括溶劑用量的不適宜。如吡拉西坦說(shuō)明書(shū)規(guī)定取藥品4～8 g溶于5%或10%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射250 ml中，但病例中大多使用0.9%氯化鈉注射100 ml溶解靜脈滴注。溶劑用量過(guò)少，藥物溶解效果也會(huì)隨之降低，藥物得不到溶解，可能會(huì)出現(xiàn)堵管、結(jié)晶等現(xiàn)象，導(dǎo)致溶液中微粒、內(nèi)毒素等增加，患者可能會(huì)發(fā)生靜脈炎、熱原樣反應(yīng)等不良反應(yīng)。

3.1.5超人群給藥 很多說(shuō)明書(shū)會(huì)針對(duì)一些特殊人群給出用藥建議，如依達(dá)拉奉在說(shuō)明書(shū)標(biāo)明：高齡患者（80歲以上）慎用。但有4例高齡患者（≥80歲）使用依達(dá)拉奉藥物治療卻并未進(jìn)行腎功能監(jiān)測(cè)。老年患者普遍生理機(jī)能低下，在不良反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)應(yīng)立即停止給藥并適當(dāng)處理。但是更多的說(shuō)明書(shū)（如依達(dá)拉奉和奧拉西坦注射液）并未對(duì)兒童、孕婦等特殊人群用藥進(jìn)行說(shuō)明，使得兒童和孕婦在用藥安全方面存在重大隱患[16-17]。

3.2超說(shuō)明書(shū)現(xiàn)象原因及啟迪

目前國(guó)內(nèi)外超說(shuō)明書(shū)用藥現(xiàn)象非常普遍[18-20]，在美國(guó)，已有21%藥物被批準(zhǔn)超說(shuō)明書(shū)用藥，而我國(guó)迄今尚無(wú)法律法規(guī)明確對(duì)“超說(shuō)明書(shū)用藥”這一行為進(jìn)行規(guī)定，而且一系列的法律法規(guī)均不支持超說(shuō)明書(shū)用藥。由于藥品上市前臨床研究的局限性導(dǎo)致藥品說(shuō)明書(shū)自身存在缺陷且后續(xù)更新修訂滯后，即使最新修訂版的藥品說(shuō)明書(shū)仍然有不完善的地方，而藥品一經(jīng)上市，在臨床實(shí)踐中會(huì)有更多新的發(fā)現(xiàn)，因而超說(shuō)明書(shū)用藥在藥物治療中普遍存在。對(duì)于神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)類(lèi)輔助藥物，藥品治療的有效性、安全性引起醫(yī)藥界的廣泛關(guān)注，而關(guān)于兒童和孕婦的倫理學(xué)問(wèn)題，目前日益激化的醫(yī)患矛盾和醫(yī)療責(zé)任也是今后藥品超說(shuō)明書(shū)用藥面臨的重點(diǎn)問(wèn)題。

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（收稿日期：2018-06-11 本文編輯：任秀蘭）