NSE、ProGRP、CYFRA21—1和CEA在局限期和廣泛期小細胞肺癌療效評估中的價值

周旭升　崔兆磊　林鶯鶯　胡敏華　陳燕

[摘要] 目的 探討神經元特異烯醇化酶（NSE）、胃泌素釋放肽前體（ProGRP）、細胞角蛋白19片段抗原（CYFRA21-1）和癌胚抗原（CEA）在局限期（LS）和廣泛期（ES）小細胞肺癌（SCLC）療效評估中的價值。 方法 收集2014年1月～2016年12月就診于福建省腫瘤醫(yī)院的初診和化療2周期后的SCLC患者共247例，包括LS組86例（初診44例，治療后42例），ES組161例（初診98例，治療后63例）。采用電化學發(fā)光法檢測患者治療前后血清中NSE、ProGRP、CYFRA21-1和CEA的表達水平。 結果 兩組治療后血清NSE、ProGRP和CYFRA21-1水平均明顯低于治療前（P < 0.05）。Spearman相關性分析結果顯示，LS組NSE與ProGRP和CYFRA21-1水平呈正相關，CYFRA21-1與ProGRP、CEA水平呈正相關（P < 0.05）；ES組四項指標的水平兩兩之間均呈正相關（P < 0.01）?；颊咧委煼磻腞OC曲線下面積（AUC）均以NSE最高（LS組：0.924，ES組：0.920），其次為ProGRP（LS組：0.823，ES組：0.820），二者AUC均高于CYFRA21-1（LS組：0.748，ES組：0.806）和CEA（LS組：0.589，ES組：0.660）。NSE判定LS組和ES組治療是否有效的敏感度分別為86.4%、95.9%，特異度分別為92.9%、79.4%。結論 NSE、ProGRP、CYFRA21-1和CEA可作為SCLC療效評估的標志物，NSE和ProGRP具有較好的靈敏性和特異度。

[關鍵詞] 小細胞肺癌；神經元特異烯醇化酶；胃泌素釋放肽前體；細胞角蛋白19片段抗原；癌胚抗原

[中圖分類號] R734 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）11（b）-0092-05

[Abstract] Objective To investigate the value of neuron specific enolase （NSE）， pro-gastrin-releasing peptide （ProGRP）， soluble fragment of cytokeratin 19 （CYFRA21-1） and carcinoembryonic antigen （CEA） for chemotherapy efficacy evaluation in patients in limited stage （LS） or extensive stage （ES） of small cell lung cancer （SCLC）. Methods A total of 247 SCLC patients， first visit and after 2 cycles of chemotherapy， were selected from January 2014 to December 2016 in Fujian Cancer Hospital， and 86 patients in LS group （first visit 44 cases， after 2 cycles of chemotherapy 42 cases） and 161 in ES group （first visit 98 cases， after 2 cycles of chemotherapy 63 cases）. Expression levels of serum NSE， ProGRP， CYFRA21-1 and CEA of patients were detected via electrochemiluminescence assay before and after treatment. Results Levels of serum NSE， ProGRP， CYFRA21-1 in the two groups were significantly lower after treatment than those before treatment （P < 0.05）. Spearman correlation analysis manifested that， in LS group NSE level was positively correlated to ProGRP and CYFRA21-1 levels， and the expression of CYFRA21-1 was positively correlated to ProGRP and CEA levels （P < 0.05）. In ES group either two indicators were positively correlated to the other （P < 0.01）. NSE had the highest value of areas under the ROC curve in both groups （LS group： 0.924， ES group： 0.920）， with secondly ProGRP （LS group： 0.823， ES group： 0.820）， that were both higher than CYFRA21-1 （LS group： 0.748， ES group： 0.806） and CEA （LS group： 0.589， ES group： 0.660）. Moreover， the sensitivity of NSE in assessing treatment efficacy in LS group AND ES group was 86.4% and 95.9%， respectively， and the specificity was 92.9% and 79.4%， respectively. Conclusion NSE， ProGRP， CYFRA21-1 and CEA could be biomarkers in evaluation of chemotherapy efficacy in patients with SCLC， and NSE and ProGRP retain relatively higher sensitivity and specificity.

[Key words] Small cell lung cance； Neuron specific enolase； Pro-gastrin-releasing peptide； Cytokeratin 19 fragment antigen； Carcinoembryonic antigen

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，最新的國內癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)結果顯示肺癌發(fā)病率和死亡率均位居所有惡性腫瘤首位[1]。小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是一種神經內分泌腫瘤，占肺癌的15%～20%，其惡性度高、生長迅速、易發(fā)生早期轉移，預后很差[2]。近年來，SCLC發(fā)病率在原發(fā)性肺癌中呈現(xiàn)上升趨勢[3]。SCLC血清學標志物主要包括神經元特異烯醇化酶（NSE）、胃泌素釋放肽前體（ProGRP）、細胞角蛋白19片段抗原（CYFRA21-1）和癌胚抗原（CEA）等。本研究擬評估四項標志物在SCLC療效監(jiān)測中的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2014年1月～2016年12月就診于福建省腫瘤醫(yī)院的247例SCLC患者的血清標本及臨床資料，患者年齡36～75歲，平均（64.0±2.6）歲。所有肺癌患者均首次通過纖維支氣管鏡、內科胸腔鏡、B超或CT引導下的經皮肺穿刺、淺表淋巴結穿刺或活檢等組織病理學或細胞學確診。SCLC的分期采用美國隊伍軍人醫(yī)院和國際肺癌研究會制定的VA分期[4]，其中局限期（LS）86例，廣泛期（ES）161例。

1.2 儀器與試劑

檢測使用羅氏COBAS E601電化學發(fā)光儀，NSE、ProGRP、CYFRA21-1和CEA試劑盒為該儀器配套的診斷試劑盒。

1.3 方法

1.3.1 標本采集 初診患者入院第2天清晨空腹抽取靜脈血2 mL（促凝管），患者EP方案化療2周期，第3次入院的第2天清晨空腹抽取靜脈血2 mL，室溫放置20 min。標本于3000 r/min（離心半徑17.14 cm）離心5 min，在2 h內檢測。

1.3.2 治療方法 SCLC患者接受依托泊苷聯(lián)合順鉑方案化療2周期（依托泊苷和順鉑：齊魯制藥有限公司）。具體化療方案為：依托泊苷330 mg/m2，避光，30～90 min滴完，用藥3～5 d；順鉑75 mg/m2分在4 d內應用，溶于250～500 mL濃度0.9%的NaCl溶液，2～3 h靜脈滴入，21 d為1個周期，共2周期。

1.3.3療效評價 療效評價依據(jù)WHO 2009年制訂的實體瘤RECIST 1.1標準進行評定：分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進展（PD）。將CR+PR+SD視為治療有效，PD視為治療無效。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 16.0對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，計量資料采用均數(shù)±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗、單因素方差分析，采用Spearman相關性分析確定四項指標間表達的相關性；采用受試者工作特征曲線（ROC）分析四種標志物區(qū)的檢驗效能，確定敏感度、特異度及曲線下面積（AUC）。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義

2 結果

2.1 兩組治療前后四項指標的表達水平比較

LS組SCLC初診患者治療前NSE和ProGRP水平顯著低于ES組患者（P < 0.01）。LS組治療后NSE、ProGRP、CEA的表達水平顯著低于治療前（P < 0.01），而CYFRA21-1水平在治療前后無明顯變化（P = 0.243）。ES組治療后NSE、ProGRP、CEA和CYFRA21-1的表達水平均低于治療前（P < 0.01）。見表1、圖1。

2.2 四項指標治療前表達的相關性分析

Spearman相關性分析顯示，LS組初診患者NSE水平與ProGRP（r = 0.523，P = 0.000）、CYFRA21-1（r = 0.455，P = 0.002）水平呈正相關。CYFRA21-1水平與ProGRP（r = 0.374，P = 0.012）、CEA（r = 0.367，P = 0.014）水平也呈正相關。ES組初診患者NSE水平與ProGRP（r = 0.654，P = 0.000）、CEA（r = 0.180，P = 0.022）、CYFRA21-1（r = 0.483，P = 0.000）水平均呈正相關，ProGRP水平與CEA（r = 0.349，P = 0.000）、CYFRA21-1（r = 0.386，P = 0.000）水平呈正相關，CEA水平與CYFRA21-1（r = 0.541，P = 0.000）水平也呈正相關。

2.3 四項指標評估治療反應的價值比較

化療2周期后的105例，其中LS組化療2周期后42例，ES組化療2周后63例。105例中CR 18例，PR 45例，SD 30例，PD 12例。NSE、ProGRP在LS組中治療反應的AUC分別為0.924和0.823，二者均高于CYFRA21-1（0.748）和CEA（0.589）；NSE用于判定LS組治療是否有效的敏感度為86.4%，特異度為92.9%（約登指數(shù)=0.793）；ES組治療反應的AUC以NSE為最高（0.920），其次為ProGRP（0.820）、CYFRA21-1（0.806）和CEA（0.660）。NSE判定ES組治療是否有效的敏感度為95.9%，特異度為79.4%（約登指數(shù)=0.753）。見圖2、表2。

3 討論

SCLC是一種惡性程度高、易早期轉移的神經內分泌腫瘤。盡管靶向治療等在SCLC中取得了一定進展[5-7]，SCLC的臨床診療仍面臨巨大挑戰(zhàn)[8]。腫瘤標志物已在肺癌的診斷和療效評估中發(fā)揮了重要作用[9]。NSE最為一種神經內分泌的標志物在SCLC的診斷中具有較高的靈敏度和特異度[10]。ProGRP被認為是用于SCLC療效監(jiān)測和預后評估的理想循環(huán)腫瘤標志物[11-12]。CYFRA21-1是一種上皮來源的腫瘤標志物，其在肺鱗癌中的水平明顯升高[13]。上述標志物在肺癌的診斷中體現(xiàn)出較高的價值[14-16]。本研究評估了上述標志物在SCLC療效監(jiān)測中的價值。

本研究發(fā)現(xiàn)LS組患者NSE、ProGRP和CEA水平明顯低于廣泛期，患者分期愈晚，NSE、ProGRP和CEA水平愈高，說明三者表達水平與SCLC的進展有一定關系，可作為SCLC分期的輔助依據(jù)。另外，相關性分析發(fā)現(xiàn)，LS組初診患者血清NSE水平與ProGRP和CYFRA21-1水平均呈正相關（P < 0.05），CYFRA21-1水平除與NSE呈正相關外，與ProGRP和CEA水平也呈正相關（P < 0.05）；ES組初診患者的NSE、ProGRP、CEA和CYFRA21-1四項指標表達兩兩之間均具有正相關性（P < 0.01）。

SCLC的療效監(jiān)測目前主要依靠影像學檢查，然而影像學表現(xiàn)往往晚于疾病進展[17]。本研究發(fā)現(xiàn)，經2周期化療后的LS組NSE、ProGRP和CEA的表達水平分均低于治療前（P < 0.05），但CYFRA21-1水平在LS組治療前后表達無明顯變化（P > 0.05）。在ES組中，治療后患者血清NSE、ProGRP、CYFRA21-1和CEA的平均表達水平均明顯下降（P < 0.05）。以上結果提示，NSE、ProGRP和CEA可作為SCLC治療后療效監(jiān)測的重要指標。本研究結果與已報道的數(shù)據(jù)基本一致[18-24]。

本研究進一步對化療2周期后的SCLC患者進行療效評價，結果顯示NSE用于LS組治療反應的AUC達0.924，判定治療是否有效的敏感度為86.4%，特異度為92.9%，明顯高于ProGRP、CYFRA21-1和CEA。在ES組中，亦有類似結果：NSE對應的AUC達0.920，敏感度為95.9%，特異度為79.4%?？梢?，NSE在SCLC的療效監(jiān)測中具有很高的應用價值。另外，ProGRP在預測SCLC治療反應中也具有較高的AUC，在LS組中特異度>90%。相關研究[25-26]報道ProGRP在SCLC的療效監(jiān)測中的價值要高于NSE。因此本研究的結果有待于后期被進一步證實。

綜上所述，NSE、ProGRP、CYFRA21-1和CEA均可作為SCLC療效評估的標志物，NSE和ProGRP較CYFRA21-1和CEA具有更高的靈敏性和特異度，可于臨床推廣。

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（收稿日期：2018-07-02 本文編輯：金 虹）