牛蒡子苷元藥理作用的研究進(jìn)展

王哲　王佳賀

[摘要] 牛蒡子苷元（ARC-G）是傳統(tǒng)中藥牛蒡子的有效活性成分，近年來，不斷被學(xué)者證實(shí)其具有多種藥理作用，如抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗病毒、抗腫瘤活性，以及對(duì)糖尿病腎病和部分神經(jīng)退行性疾病也有一定的療效。本文綜述了近年來大量國內(nèi)外的文獻(xiàn)，對(duì)ARC-G的多種藥理作用及作用機(jī)制做了系統(tǒng)的分析，重點(diǎn)闡述了ARC-G對(duì)腫瘤細(xì)胞的影響，為ARC-G的進(jìn)一步研究與臨床應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)。

[關(guān)鍵詞] 牛蒡子苷元；藥理作用；抗腫瘤；作用機(jī)制

[中圖分類號(hào)] R282.71 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）11（b）-0050-04

[Abstract] Arctigenin （ARC-G） is an effective active ingredient of traditional Chinese medicine Arctii Fructus. In recent years， it has been confirmed by scholars that it has a variety of pharmacological effects， such as anti-inflammatory， immunomodulatory， anti-virus， anti-tumor activity， and it also has a certain effect on diabetic nephropathy and some neurodegenerative diseases. This article reviews a large number of domestic and foreign literatures in recent years， systematically analyzes the various pharmacological effects and mechanisms of action of ARC-G， highlights the influence of ARC-G on tumor cells， provides a theoretical basis for the further studies and clinical application of ARC-G.

[Key words] Arctigenin； Pharmacological effect； Anti-tumor； Mechanism of action

藥物的生產(chǎn)中，天然產(chǎn)物大多占有一定比例。經(jīng)過科學(xué)研究者與醫(yī)學(xué)工作者多年的實(shí)踐，植物藥種大多安全性較高且毒性小。有學(xué)者調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，1981～2014年間，全世界所批準(zhǔn)上市使用的抗腫瘤藥物中，49%直接或間接提取自天然產(chǎn)物，尤其是植物藥[1]。牛蒡子（Arctii Fructus）是菊科二年生草本植物牛蒡的干燥成熟果實(shí)，作為一種傳統(tǒng)中藥，其具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤等功效，并且在治療感冒發(fā)熱、咳多痰飲、癰腫化膿、咽喉腫痛以及急性呼吸道傳染病等疾病方面效果顯著[2]。1929年，Nose等[3]首次將牛蒡子苷（arctiin，ARC）和牛蒡子苷元（arctigenin，ARC-G）從中藥牛蒡子中提取出來，越來越多的學(xué)者對(duì)其進(jìn)行了深入研究[4-5]。近年來，多個(gè)研究顯示，與ARC相比，ARC-G更具藥用價(jià)值[6-7]。目前已有大量文獻(xiàn)對(duì)ARC-G的抗炎、抗腫瘤等藥理作用進(jìn)行報(bào)道，本文將對(duì)其研究概況作一綜述，為相關(guān)研究提供參考依據(jù)。

1 抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用

1.1 抗炎作用

炎癥是機(jī)體對(duì)于損傷因子產(chǎn)生的一種防護(hù)機(jī)制，表現(xiàn)為紅、腫、熱、痛、功能障礙。炎癥一方面可以通過充血和滲出反應(yīng)來稀釋、包裹和殺傷損傷因子，另一方面過多的炎性細(xì)胞因子也能對(duì)人體自身的組織進(jìn)行攻擊。因此，抗炎藥物應(yīng)運(yùn)而生[8]。ARC-G對(duì)多種炎癥有很好的效果。Wu等[9]提純牛蒡子的各種成分進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，牛蒡子中的活性成分ARC-G可以顯著抑制葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導(dǎo)的結(jié)腸炎，50 mg/kg的ARC-G甚至比結(jié)腸炎常用藥美沙拉嗪腸溶片（500 mg/kg）的抑制效果更佳。Shi等[10]發(fā)現(xiàn)，ARC-G（30、100 mg/kg）可以顯著減輕急性肺損傷模型的小鼠肺部出現(xiàn)的出血等組織病理改變。同時(shí)，Zhang等[11]在對(duì)脂多糖造模小鼠應(yīng)用ARC-G后發(fā)現(xiàn)，脂多糖誘導(dǎo)產(chǎn)生的中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及白蛋白等顯著減少，表明ARC-G（50 mg/kg）對(duì)脂多糖引起的肺組織炎性反應(yīng)有一定的療效。目前已經(jīng)有很多學(xué)者對(duì)ARC-G的抗炎機(jī)制進(jìn)行深入的研究，但由于炎癥相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑復(fù)雜，其基因與受體層面的研究尚缺乏。進(jìn)一步闡明ARC-G的分子生物學(xué)機(jī)制，有助于其在抗炎作用中發(fā)揮更大作用。

1.2 免疫調(diào)節(jié)作用

機(jī)體的免疫系統(tǒng)分為特異性免疫系統(tǒng)與非特異性免疫系統(tǒng)。單核巨噬細(xì)胞的活性以及吞噬能力能夠很好地反映出機(jī)體非特異性免疫系統(tǒng)的功能。薛芳喜等[12]通過碳廓清模型法及誘導(dǎo)遲發(fā)型超敏反應(yīng)（delayed-type hypersensitivity，DTH）升高或降低，檢測(cè)小鼠單核巨噬細(xì)胞吞噬能力的變化，發(fā)現(xiàn)ARC-G可以顯著提高小鼠的碳廓清能力，對(duì)于不同劑量的環(huán)磷酰胺造成的DTH的升高或者降低具有恢復(fù)作用。提示ARC-G對(duì)于小鼠的免疫功能具有明顯的調(diào)節(jié)與改善作用，其具體的作用機(jī)制尚待進(jìn)一步探究。

2 抗病毒作用

流感病毒具有不同的抗原類型，常分為甲、乙、丙3型，為單負(fù)鏈RNA病毒，其中，甲型流感病毒變異性、耐藥性最強(qiáng)，致死率最高[13]。最新一輪的疫情爆發(fā)就在2017年1月，及時(shí)研發(fā)出H7N9病毒的有效治療藥物迫在眉睫。最新的研究結(jié)果顯示，由于H7N9甲型流感病毒的變異，部分毒株對(duì)扎那米韋、奧司他韋等常用的抗流感藥產(chǎn)生了雙抗性，使得H7N9甲型流感患者的治療變得更加困難[14]。Hayashi等[15]研究發(fā)現(xiàn)，奧塞米韋作為甲型流感病毒常用抗病毒藥物，可以誘發(fā)病毒的耐藥性增長50%，但是ARC-G作用于甲型流感病毒后，并未使病毒的耐藥性增加，這為ARC-G作為新型抗病毒藥物的研發(fā)提供了有力的證據(jù)。

3 抗腫瘤活性作用

3.1 介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是指為了維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，外部刺激激活凋亡基因，并且在該系列基因的表達(dá)與調(diào)控下，細(xì)胞自主而有序的死亡。細(xì)胞凋亡是多種細(xì)胞程序性死亡的一種，也是研究得較早和較清楚的一種[16]。王靜泓等[17]通過對(duì)肝癌細(xì)胞HepG2和Hep3B的研究發(fā)現(xiàn)，此2種細(xì)胞中常表達(dá)的Survivin蛋白、Mcl-1和Bcl-X1均可同時(shí)被ARC-G下調(diào)，ARC-G可同時(shí)顯著下調(diào)mTOR及S6K的磷酸化比值，提示ARC-G可能通過PI3K/Akt通路對(duì)肝癌細(xì)胞的凋亡產(chǎn)生抑制作用。與此同時(shí)，其他研究人員發(fā)現(xiàn)，ARC-G也可以促進(jìn)卵巢癌及非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞凋亡[18-19]。Wang等[20]最新研究發(fā)現(xiàn)低劑量的ARC-G在作用48 h后對(duì)前列腺癌LNCaP和LAPC-4細(xì)胞的抑制率達(dá)30%～50%，癌前病變的WPE1-NA22細(xì)胞對(duì)ARC-G更加敏感，抑制率達(dá)70%。但是ARC-G卻對(duì)正常的前列腺上皮細(xì)胞沒有抑制作用，這意味著ARC-G在前列腺癌的治療中，副作用非常小。但是，李孝慶等[21]研究發(fā)現(xiàn)，ARC與ARC-G作用在人前列腺癌PC3細(xì)胞后，Bcl-2蛋白表達(dá)顯著降低，但是Bax與Caspase3的表達(dá)水平與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)細(xì)胞膜回縮、胞質(zhì)減少，細(xì)胞凋亡陽性率只在凋亡中晚期及壞死期與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，早期凋亡的陽性率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。種種實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象表明ARC與ARC-G誘導(dǎo)人前列腺PC3細(xì)胞的死亡方式可能通過非凋亡途徑，具體的機(jī)制還有待繼續(xù)研究。

3.2 抑制腫瘤新生血管生成和腫瘤細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移

腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移是癌癥難以治愈的主要原因之一。腫瘤血管生成對(duì)腫瘤的生長、侵襲、轉(zhuǎn)移非常重要。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性的肝素結(jié)合生長因子，可以直接或間接調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移，激活水解酶降解血管外基質(zhì)，改變血管的通透性。何凡等[22]通過用ARC-G灌胃S180荷瘤小鼠造模發(fā)現(xiàn)，ARC-G作用后的小鼠，VEGF的表達(dá)量明顯降低，且隨著ARC-G劑量的增加而不斷降低。同時(shí)，小鼠的微血管數(shù)量明顯下降，腫瘤組織的生長明顯受到了抑制。表明ARC-G對(duì)腫瘤組織的抑制可能是通過抑制腫瘤新生血管完成的?；|(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-9的表達(dá)對(duì)血管基底膜的降解具有極強(qiáng)的標(biāo)記作用，是影響腫瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移的重要指標(biāo)。Lou等[23]通過對(duì)人乳腺癌的研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞中加入ARC-G后MMP-9表達(dá)水平明顯下降，并且呈劑量依賴性。

3.3 藥物增敏及逆轉(zhuǎn)腫瘤藥物耐藥性

腫瘤的多藥耐藥（multi drug resistance，MDR）已經(jīng)成為目前臨床醫(yī)生治愈癌癥的重大難題，MDR的存在使得化療效果常常不盡如人意。因此，研發(fā)新型化療藥物以及尋找高效且副作用小的增敏劑和耐藥逆轉(zhuǎn)劑成為當(dāng)前腫瘤化療藥物研究的熱點(diǎn)。我國的中草藥的使用具有悠久的歷史，同一種中藥存在多種成分，具有多途徑、多靶點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)。近些年，一些研究者把化療藥物增敏劑的研究方向轉(zhuǎn)向中藥單體。凋亡抑制蛋白Survivin是凋亡抑制蛋白（IAP）家族中重要成員，其活性表達(dá)對(duì)細(xì)胞凋亡的抑制產(chǎn)生了重要的作用。Sun等[24]研究發(fā)現(xiàn)，Survivin在預(yù)后不良的肺腺癌細(xì)胞中表達(dá)較高。王煥勤等[25]研究發(fā)現(xiàn)，低劑量的順鉑組、ARC-G組、ARC-G與順鉑聯(lián)合組對(duì)肺癌Survivin基因的抑制呈明顯的遞增效應(yīng)，表明ARC-G可以通過阻斷Survivin通路的相關(guān)蛋白來增強(qiáng)肺癌細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性。

4 對(duì)糖尿病腎病作用

糖尿病腎病是糖尿病嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，目前的治療方法主要是通過控制血糖以及采用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）類藥物，但并沒有顯著的療效。因此，中藥在糖尿病腎病中的作用逐漸得到臨床醫(yī)生以及研究者更多的關(guān)注[26]。馬松濤等[27]通過對(duì)431例糖尿病腎病患者采用隨機(jī)雙盲、安慰劑、多中心對(duì)照研究的方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，ARC-G可以明顯減少患者尿蛋白的漏出，并且對(duì)損傷的腎小球足細(xì)胞有顯著的恢復(fù)作用。李汶娟等[28]研究發(fā)現(xiàn)，ARC-G治療后，糖尿病大鼠的尿蛋白量明顯減少，腫瘤壞死因子（TNF-α）表達(dá)降低，同時(shí)蛋白質(zhì)的非酶糖化作用受到抑制，證明ARC-G對(duì)糖尿病腎病有良好的防治作用。目前，ARC-G雖然可以有效地治療糖尿病腎病，減少尿蛋白，但具體的作用機(jī)制尚無定論，今后不僅要通過擴(kuò)大樣本量，延長隨訪時(shí)間，盡可能采用盲法的方式調(diào)查臨床數(shù)據(jù)，增加臨床研究的科學(xué)性與可靠性，也要進(jìn)行細(xì)胞、基因?qū)用娴难芯?，探究其具體的作用機(jī)制，更好地為糖尿病腎病的患者服務(wù)。

5 神經(jīng)系統(tǒng)作用

帕金森?。≒D）是一種臨床與生活中常見的以運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直、靜止性震顫等為主的一組神經(jīng)系統(tǒng)癥候群，最主要的病理改變是基底神經(jīng)節(jié)中豆?fàn)詈伺c尾狀核多巴胺（DA）含量減少。PD的發(fā)病機(jī)制目前尚無定論，可能與年齡增加、遺傳因素、環(huán)境因素、氧化應(yīng)激等因素有關(guān)[29-31]。臨床上常用抗膽堿能藥物、金剛烷胺、單胺氧化酶B抑制劑以及多巴胺受體激動(dòng)劑聯(lián)合左旋多巴治療緩解PD癥狀，雖然取得了一定的療效，但副作用也很難回避[32]。因此，藥理作用廣泛且毒性低的中藥逐漸被研究者所青睞。李東薇等[33]通過建立神經(jīng)細(xì)胞PD模型，測(cè)定ARC與ARC-G對(duì)神經(jīng)細(xì)胞存活率的影響發(fā)現(xiàn)，高濃度的ARC與低濃度的ARC-G分別使細(xì)胞存活率增加了38.55%與35.51%，而中、高濃度的ARC-G對(duì)細(xì)胞存活率的升高更顯著。并且，經(jīng)ARC-G處理過的細(xì)胞胞體增大、突起增長，提示ARC-G也有明顯的神經(jīng)營養(yǎng)作用。Qi等[34]發(fā)現(xiàn)，ARC-G不僅在PD的治療中有一定的效果，在阿爾茲海默?。ˋD）中也可以通過PI3K/Akt通路降低Tau蛋白的磷酸化，有效地減輕了AD小鼠的學(xué)習(xí)記憶障礙。

6 展望

中藥治療疾病具有多靶點(diǎn)、多效應(yīng)、多途徑的特點(diǎn)，以及來源廣泛、毒副作用小、療效確切等優(yōu)勢(shì)，受到了國內(nèi)外醫(yī)藥界專家學(xué)者的廣泛關(guān)注。然而，要大量推廣應(yīng)用于臨床，必須要對(duì)其藥理作用機(jī)制進(jìn)行系統(tǒng)研究，目前對(duì)ARC-G治療疾病的研究大部分還處于初級(jí)階段，很多作用機(jī)制尚未完全闡明。同時(shí)，對(duì)于ARC-G的體內(nèi)研究鮮有報(bào)道，機(jī)體對(duì)該藥的敏感性還有待研究。大部分學(xué)者發(fā)現(xiàn)ARC-G對(duì)于腫瘤細(xì)胞的作用是通過促使其凋亡實(shí)現(xiàn)，但目前為止尚未有研究發(fā)現(xiàn)是否還有如自噬、焦亡及衰老等其他方式促使腫瘤細(xì)胞死亡。對(duì)ARC-G的藥理作用以及作用機(jī)制的研究對(duì)我國傳統(tǒng)中藥的發(fā)展以及疾病的治療均具有重要意義，值得我們深入探索。

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（收稿日期：2018-05-21 本文編輯：張瑜杰）