煙霧病是一種慢性進(jìn)展性腦血管疾病

潘鋒

煙霧病對(duì)于許多人來說還是一種陌生的疾病，16年前全軍腦血管病中心主任、解放軍第三〇七醫(yī)院神經(jīng)外科主任段煉教授從日本學(xué)成回國(guó)后，在中國(guó)率先系統(tǒng)開展了煙霧病診斷和治療研究，通過大力推廣煙霧病知識(shí)和診療方法，極大地提高了我國(guó)的煙霧病知曉率和早診早治水平。段煉教授在接受記者采訪時(shí)說，我國(guó)是心腦血管病大國(guó)，腦卒中導(dǎo)致大量患者致殘致死，而煙霧病是導(dǎo)致腦卒中的一個(gè)重要原因。雖然目前顱內(nèi)外血管重建手術(shù)仍是煙霧病的主要治療方法，但真正根治希望在于深入探索煙霧病的病因和發(fā)病機(jī)制。

煙霧病主要發(fā)生于黃種人

段煉教授首先介紹說，煙霧?。╩oyamoya disease，MMD）又稱為自發(fā)性基底動(dòng)脈環(huán)閉塞癥，是一種少見的慢性進(jìn)展性腦血管疾病，主要表現(xiàn)為腦內(nèi)大血管緩慢的狹窄并最終發(fā)生堵塞，病變可累及雙側(cè)大腦后動(dòng)脈，因代償擴(kuò)張的血管在動(dòng)脈造影時(shí)形似“煙霧”故而得名。煙霧病的發(fā)病存在地域、年齡、性別等差異，主要發(fā)生于黃種人，發(fā)病率最高的是日本，其次是韓國(guó)和中國(guó)等東南亞地區(qū)，歐美、非洲及拉美等地區(qū)發(fā)病率較低。2005年的一項(xiàng)調(diào)查顯示，美國(guó)煙霧病發(fā)病率約為10萬(wàn)分之0.086，而亞裔人種發(fā)病率是白種人的4.6倍。

日本和韓國(guó)的流行病學(xué)調(diào)查顯示，煙霧病的發(fā)病率和患病率均有上升趨勢(shì)，而中國(guó)大陸目前尚無全國(guó)性煙霧病流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)。南京地區(qū)2000～2007年的區(qū)域性調(diào)查顯示，煙霧病患病人數(shù)為202例，患病率和發(fā)病率分別為10萬(wàn)分之3.92和年10萬(wàn)分之0.43。臺(tái)灣地區(qū)2000年至2011年的區(qū)域性調(diào)查顯示，臺(tái)灣地區(qū)煙霧病平均發(fā)病率為年10萬(wàn)分之0.5，并且呈逐年上升趨勢(shì)，2011年成人患者發(fā)病率達(dá)到年10萬(wàn)分之1.74。以上幾項(xiàng)區(qū)域性流行病學(xué)調(diào)查雖然提示，我國(guó)煙霧病的發(fā)病率和患病率低于日本、韓國(guó)，但由于可能受到調(diào)查方法等因素的影響，中國(guó)煙霧病發(fā)病率和患病率可能遠(yuǎn)高于目前結(jié)果。解放軍第三〇七醫(yī)院2012年發(fā)表在《Stroke》雜志上的一項(xiàng)研究顯示，中國(guó)煙霧病發(fā)病地區(qū)分布不均衡，中原和華北地區(qū)發(fā)病率較高，如河南省、河北省、山東省和北京市等地區(qū)。

段煉教授介紹，煙霧病發(fā)病年齡呈典型的“雙峰”分布，在兒童和成人階段分別有一個(gè)發(fā)病高峰。2011年日本的一項(xiàng)調(diào)查顯示，兩個(gè)發(fā)病高峰分別為5～9歲和40歲左右；2014年韓國(guó)的調(diào)查結(jié)果為，10～19歲和50～59歲；我國(guó)南京地區(qū)和解放軍三〇七醫(yī)院的調(diào)查為，5～9歲和35～39歲。煙霧病發(fā)病率女性高于男性，日本男女患者性別比為1比1.8，韓國(guó)為1比1.9，美國(guó)男女患者比例為1比2.2，中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)男女患者比例為1比1.4，但中國(guó)大陸地區(qū)男女比率接近1比1。

病因及發(fā)病機(jī)制不明

段煉教授說，煙霧病病因和發(fā)病機(jī)制至今不明。一些研究提示煙霧病的發(fā)生、發(fā)展可能是先天遺傳缺陷和后天環(huán)境等多種因素共同作用的結(jié)果，自身免疫功能異常，腦血管特殊結(jié)構(gòu)造成的血流動(dòng)力學(xué)因素等可能都在煙霧病發(fā)病中起了重要作用。

遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，煙霧病主要發(fā)生在亞裔人群，6%至15%的患者有家族史，同卵雙胞胎同時(shí)罹患煙霧病的概率為80%，煙霧病患者同胞及其后代罹患煙霧病的風(fēng)險(xiǎn)較一般人群分別要高42倍和34倍。煙霧病遺傳模式為多基因遺傳或低外顯率的常顯遺傳，流行病學(xué)證據(jù)揭示煙霧病存在易感基因，包括與免疫相關(guān)的基因人類白細(xì)胞抗原（HLA）基因，與血管平滑肌功能相關(guān)的基因，與血管新生或血管生成相關(guān)的基因和易感基因RNF213等。

2011年一項(xiàng)應(yīng)用全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）和外顯子測(cè)序技術(shù)的研究，在17號(hào)染色體上發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的煙霧病易感基因環(huán)指蛋白213（RNF213）。RNF213是目前唯一一個(gè)經(jīng)全基因組關(guān)聯(lián)研究及外顯子測(cè)序研究雙重確認(rèn)的煙霧病易感基因。多項(xiàng)研究證實(shí)，RNF213基因多態(tài)性與煙霧病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高度相關(guān)。日本的一項(xiàng)研究在95%的家族性煙霧病和80%的散發(fā)煙霧病病例中發(fā)現(xiàn)了RNF213基因p.R4810K 位點(diǎn)的突變，隨后韓國(guó)和日本的研究都發(fā)現(xiàn)發(fā)生p.R4810K純合子突變的煙霧病患者病情進(jìn)展快，預(yù)后差。p.R4810K位點(diǎn)基因多態(tài)性是廣泛存在于東亞人群中的基礎(chǔ)性基因突變，其變異率在中日韓煙霧病患者中并不相同，日本為60%至90%， 韓國(guó)為73%至79%，中國(guó)為13%至31.4%。RNF213易感基因確切的生物學(xué)功能尚不完全清楚。有研究認(rèn)為，RNF213的突變可能引起血管生成活性降低，干擾了內(nèi)皮細(xì)胞血管新生的信號(hào)傳導(dǎo)通路。但近期有幾項(xiàng)應(yīng)用RNF213敲除小鼠進(jìn)行的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，正常環(huán)境下RNF213敲除的小鼠，腦血管并未發(fā)生煙霧病樣改變，表明盡管RNF213的突變可能與煙霧病密切相關(guān)，但煙霧病的發(fā)病過程很可能是一個(gè)多基因共同作用的結(jié)果。除了p.R4810K位點(diǎn)，另有其他SNP位點(diǎn)的突變也被發(fā)現(xiàn)與煙霧病相關(guān)，包括rs148731719、rs397514563等。

此外，一系列臨床研究提示，煙霧病可能與患者自身免疫功能異常有關(guān)，患者的自身抗體如甲狀腺自身抗體等水平較正常人增高。通過高通量蛋白芯片技術(shù)，最新發(fā)現(xiàn)有6種自身免疫抗體在煙霧病患者中表達(dá)異常，但其具體機(jī)制尚未徹底闡明；另有研究發(fā)現(xiàn)一些炎癥性細(xì)胞因子如白介素-1，單核細(xì)胞趨化蛋白1等在煙霧病患者的血清中表達(dá)水平升高；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等也在煙霧病患者的血清中表達(dá)水平升高，由于這些細(xì)胞因子表達(dá)異常的具體機(jī)制尚不明確，缺乏特異性，因此迄今還沒有找到煙霧病的特異性生物學(xué)標(biāo)志物。

段煉教授從事煙霧病診治工作伊始便開始收集患者血清樣本，逐步建成了有近5000例樣本的世界最大的煙霧病DNA樣本庫(kù)。他與安徽醫(yī)科大學(xué)歷時(shí)5年聯(lián)合攻關(guān)，對(duì)散發(fā)煙霧病患者的易感基因進(jìn)行了全基因組關(guān)聯(lián)研究，新發(fā)現(xiàn)人類基因組上有11個(gè)染色體區(qū)域（包含26個(gè)SNPs）與煙霧病強(qiáng)相關(guān)，其中19個(gè)SNPs是獨(dú)立的SNPs位點(diǎn)，共涉及13個(gè)易感基因，這項(xiàng)工作將為建立疾病預(yù)警體系，發(fā)現(xiàn)診斷與療效評(píng)價(jià)標(biāo)志物提供有效的藥物治療靶點(diǎn)以及形成精準(zhǔn)防治方案提供有效證據(jù)，從而提升中國(guó)在煙霧病診療研究方面的國(guó)際學(xué)術(shù)地位。

DSA是診斷煙霧病的金標(biāo)準(zhǔn)

段煉教授介紹，煙霧病臨床類型總體上可分為缺血型和出血型兩大類，主要分為8種類型，包括短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）型、頻發(fā)性TIA型、癲癇型、頭痛型、梗塞型、出血型、無癥狀型及其他。根據(jù)動(dòng)脈狹窄程度與代償性側(cè)支形成情況的差異，臨床表現(xiàn)而有所不同，輕者以TIA發(fā)病，表現(xiàn)為頭疼、癲癇、肢體無力、感覺異常及視力、視野改變等，重者則以腦梗死或腦出血起病。

段煉教授介紹，有關(guān)研究顯示，煙霧病臨床表現(xiàn)存在明顯的年齡、性別以及地區(qū)差異。如日本北海道地區(qū)缺血型煙霧病占57.4%，出血型為21.0%，無癥狀為17.8%；其中小于10歲的患者缺血型占78.4%，出血型占2.7%，無癥狀型占13.5%；而大于10歲的患者缺血型占53.5%，出血型占24.3%，無癥狀型占18.7%。韓國(guó)出血型占42.4%，缺血型占57.4%，癲癇癥狀占4%，在成人患者中，出血型高達(dá)69%。中國(guó)南京區(qū)域性調(diào)查顯示，無論是兒童還是成人，出血型所占比例遠(yuǎn)高于其他國(guó)家，占56%，缺血型為40%。解放軍第三〇七醫(yī)院?jiǎn)沃行?02例患者回顧分析發(fā)現(xiàn)，缺血型占70%，出血型占14%，兒童缺血型占95.9%，出血癥狀占4.1%；成人缺血型79.8%，出血型占20.2%?？傮w來看，中國(guó)成人煙霧病患者以缺血型為主，日本韓國(guó)則以出血型為主。

段煉教授說，目前已有多種輔助檢查技術(shù)應(yīng)用于煙霧病的診斷。數(shù)字減影血管造影（DSA）被認(rèn)為是診斷煙霧病的金標(biāo)準(zhǔn)。經(jīng)顱多普勒超聲（TCD）因其無創(chuàng)、價(jià)廉、便攜等優(yōu)點(diǎn)，成為煙霧病易感人群篩查的首選方法，TCD可探測(cè)到煙霧病患者雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈末端、大腦中動(dòng)脈、大腦前動(dòng)脈狹窄或閉塞的相應(yīng)頻譜，TCD還可用于患者術(shù)后效果評(píng)估，但TCD與醫(yī)生的操作能力和經(jīng)驗(yàn)密切相關(guān)。核磁共振成像（MRI）與CT相比，更容易及時(shí)敏感地發(fā)現(xiàn)小缺血灶，并且有利于判斷缺血灶的新舊程度，磁共振血管造影（MRA）可替代DSA進(jìn)行診斷。對(duì)于出血型煙霧病患者，CT是最為重要的檢查方法，對(duì)于明顯的腦梗塞患者，CT能清晰地顯示梗死病灶。CT灌注（CTPI）、核磁灌注成像（MRPI）是評(píng)估大腦血流的有效簡(jiǎn)便方法，可用于評(píng)估煙霧病患者腦血流灌注情況，為臨床治療提供依據(jù)。如當(dāng)腦血流儲(chǔ)備尚處于正常范圍時(shí)，且患者無臨床缺血癥狀，可暫時(shí)密切隨訪觀察。

段煉教授說，目前國(guó)內(nèi)外尚無一致的煙霧病診斷標(biāo)準(zhǔn)，總體而言，煙霧病診斷要求至少要滿足以下3條DSA表現(xiàn)：第一是ICA末端和或ACA和或MCA起始端狹窄或閉塞；第二是動(dòng)脈期可見閉塞或狹窄病變附近的異常煙霧狀血管網(wǎng)；第三是上述表現(xiàn)應(yīng)為雙側(cè)性。當(dāng)MRI和MRA能夠明確證實(shí)上述表現(xiàn)時(shí)，可不必進(jìn)行DSA檢查。此外，由于煙霧病的病因未明，因此需要排除動(dòng)脈粥樣硬化、自身免疫性疾病、腦膜炎、顱內(nèi)腫瘤和其他基礎(chǔ)疾病等。

手術(shù)仍是重要治療方法

段煉教授指出，由于病因不明，目前煙霧病尚無特效性治療方案。在藥物治療方面，應(yīng)用血管擴(kuò)張劑、皮質(zhì)激素、抗血小板聚集藥物等可以緩解煙霧病癥狀，但對(duì)患者的再卒中率和死亡率等遠(yuǎn)期療效均無改善。乙酰水楊酸或其他抗血小板藥物用于煙霧病的治療，是因?yàn)橛醒芯勘砻髌淇赡軙?huì)阻止血管狹窄加重。有多項(xiàng)研究證實(shí)，目前甲狀腺功能亢進(jìn)、吸煙和女性是煙霧病進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)尚處于穩(wěn)定期和無癥狀型煙霧病患者，控制可能誘發(fā)病情進(jìn)展的危險(xiǎn)因素是十分必要的，對(duì)于合并甲狀腺功能亢進(jìn)的煙霧病患者，必須嚴(yán)格控制甲狀腺激素水平。

段煉教授說，目前顱內(nèi)外血管重建手術(shù)是治療煙霧病的重要方法。血管重建術(shù)可以增加腦血流量，改善腦血流儲(chǔ)備不足。煙霧病患者出現(xiàn)局部腦血流量下降或腦血流儲(chǔ)備能力下降，同時(shí)存在臨床缺血癥狀是實(shí)施血管重建術(shù)的指征，早期診斷和早期干預(yù)是煙霧病患者取得良好預(yù)后的關(guān)鍵。

顱內(nèi)外血管重建術(shù)主要包括直接血管重建術(shù)、間接血管重建術(shù)和聯(lián)合血管重建術(shù)。直接血管重建術(shù)最經(jīng)典的術(shù)式是顳淺動(dòng)脈-大腦中動(dòng)脈血管吻合術(shù)，已廣泛用于煙霧病治療。但其局限性在于對(duì)血管的管徑、位置走形等血管條件要求較高，一些血管條件差的患者無法應(yīng)用該術(shù)式，且操作復(fù)雜，對(duì)顯微操作技術(shù)要求較高。間接血管重建術(shù)有很多方法，包括常用的有顳肌貼敷術(shù)、腦硬膜顳淺動(dòng)脈血管融通術(shù)等。聯(lián)合血管重建術(shù)是將直接與間接血管重建術(shù)或幾種不同的間接血管重建術(shù)聯(lián)合應(yīng)用，其效果更佳。

段煉教授說，煙霧病外科手術(shù)方法的選擇，究竟哪個(gè)方式最好，目前還沒有最終答案。2018年7月在韓國(guó)首爾舉行的世界煙霧病大會(huì)中，雖然各國(guó)與會(huì)專家經(jīng)廣泛討論也未對(duì)手術(shù)時(shí)機(jī)和術(shù)式選擇達(dá)成共識(shí)，但段煉教授認(rèn)為，個(gè)性化治療即根據(jù)每個(gè)患者的具體情況和醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)來選擇手術(shù)方式，是取得良好手術(shù)效果的關(guān)鍵。

段煉教授指出，造成煙霧病患者圍術(shù)期并發(fā)癥的因素很多，其中最重要的是患者術(shù)前的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，腦血流儲(chǔ)備能力下降嚴(yán)重的患者，容易在圍術(shù)期發(fā)生腦梗死。此外，術(shù)中的血壓控制、血清碳酸氫根濃度以及氧分壓等，均與圍術(shù)期并發(fā)癥相關(guān)，需要引起麻醉醫(yī)生的重視。硬膜外血腫是煙霧病術(shù)后常見的并發(fā)癥，與其他開顱手術(shù)相比，煙霧病患者的硬膜外血腫更需要積極的處理，即使沒有明顯的占位效應(yīng)，如一旦出現(xiàn)較嚴(yán)重的臨床癥狀，需及早處理。此外，術(shù)中縫合皮膚時(shí)，要注意針距和松緊度，防止顳淺動(dòng)脈原供血區(qū)域的皮膚因缺血而導(dǎo)致愈合不良。

段煉教授介紹，血管重建手術(shù)能夠有效地降低缺血型煙霧病患者的再卒中率，學(xué)界已經(jīng)達(dá)成共識(shí)。研究顯示，成人煙霧病患者術(shù)后卒中年發(fā)生率為0至1.6%，與未手術(shù)患者相比，卒中風(fēng)險(xiǎn)降低了70%以上。兒童患者術(shù)后的卒中年發(fā)生率為0.2%，預(yù)后較成人更佳，兒童煙霧病患者術(shù)后認(rèn)知功能也可得到改善，表現(xiàn)出良好的社會(huì)適應(yīng)能力。但國(guó)外經(jīng)驗(yàn)表明，手術(shù)目前并不能完全徹底解決煙霧病問題，如出血型煙霧病顱內(nèi)外血管重建的成功，并不能完全阻止出血的再次發(fā)生，但可減少再次發(fā)生的概率。

段煉教授解釋道，煙霧病是一個(gè)慢性進(jìn)展性疾病，其自然病程目前尚不完全清楚，有研究顯示，缺血型患者的卒中年發(fā)生率在4.2%至13.3%之間，出血型患者的卒中年發(fā)生率在1.7%至11.5%之間，無癥狀型患者的卒中年發(fā)生率約為3.2%。成人煙霧病患者6年內(nèi)的疾病進(jìn)展率約為20%。另一項(xiàng)針對(duì)單側(cè)煙霧病的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，約15%的患者在3年內(nèi)出現(xiàn)對(duì)側(cè)病變?？傮w上講，80%以上的患者早期手術(shù)干預(yù)后可以恢復(fù)正常的工作和生活。

段煉教授最后強(qiáng)調(diào)，目前國(guó)內(nèi)對(duì)煙霧病的認(rèn)識(shí)仍有不足，尤其是一些基層醫(yī)療單位，往往將煙霧病誤診為腦炎、癲癇等疾病，由于診療不及時(shí)，常常使患者大腦處于長(zhǎng)期缺血狀態(tài)，嚴(yán)重被影響患兒智力發(fā)育；成人發(fā)病則會(huì)造成腦梗塞、腦出血，甚至嚴(yán)重致殘。煙霧病發(fā)病多為兒童和青壯年，高致殘致死率不僅導(dǎo)致患者社會(huì)行為能力和社會(huì)認(rèn)知能力退化，甚至造成抑郁和精神病，而且將給患者和患者家庭帶來巨大的災(zāi)難性影響。我們?nèi)绻軐?shí)現(xiàn)對(duì)煙霧病的早診早治，大多數(shù)患者在成功治療后都可以恢復(fù)正常生活和工作。

專家簡(jiǎn)介

段煉，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師；現(xiàn)任解放軍第三〇七醫(yī)院神經(jīng)外科主任，全軍腦血管病中心主任；兼任全軍神經(jīng)外科專業(yè)委員會(huì)副主任委員，北京醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)外科委員會(huì)常委，國(guó)家衛(wèi)健委腦卒中防治專家委員會(huì)缺血性卒中外科專業(yè)委員會(huì)常委等職。長(zhǎng)期從事腦血管病、尤其是煙霧病及腦惡性膠質(zhì)瘤等的診療和科研工作并取得顯著成效，迄今已完成煙霧病顱內(nèi)外血管重建手術(shù)8000余例，手術(shù)量居世界首位，榮立三等功兩次。