重組人促紅細(xì)胞生成素聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂治療新生兒缺氧缺血性腦病的臨床效果

朱敏　蘇彩云　陳巧玲

[摘要] 目的 研究重組人促紅細(xì)胞生成素（EPO）聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂治療新生兒缺氧缺血性腦?。℉IE）的效果。 方法 選取2016年1月～2017年6月于淮北礦工總醫(yī)院就診的HIE的患兒80例，根據(jù)治療方法將其分為對(duì)照組（40例）和研究組（40例）。對(duì)照組患兒采用單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂（GM-1）進(jìn)行治療，研究組采用GM-1與重組人EPO的聯(lián)合用藥治療，治療持續(xù)10～14 d。采用新生兒神經(jīng)行為表（NBNA）評(píng)價(jià)兩組患兒出生后7、14、28 d的神經(jīng)行為；采用智能發(fā)育評(píng)估量表（CDCC）和中樞神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)量表（Gesell）分別對(duì)兩組患兒3月齡和6月齡時(shí)的智能發(fā)育和發(fā)育商進(jìn)行評(píng)價(jià)，并評(píng)價(jià)兩組的治療效果和預(yù)后。 結(jié)果 兩組患兒在出生后7 d時(shí)，NBNA評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），研究組患兒在出生后14 d和28 d時(shí)，NBNA評(píng)分均顯著高于對(duì)照組（P < 0.05）；兩組患兒6月齡的智力發(fā)育指數(shù)（MDI）、心理運(yùn)動(dòng)發(fā)育指數(shù)（PDI）評(píng)分及Gesell評(píng)分均顯著高于3月齡（P < 0.05），研究組3月齡及6月齡患兒MDI、PDI評(píng)分及Gesell評(píng)分均顯著高于對(duì)照組（P < 0.05）；研究組患兒的總有效率為92.50%，顯著高于對(duì)照組的75.00%（P < 0.05），且兩組后遺癥及預(yù)后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 重組人EPO與GM-1聯(lián)合用藥可以明顯改善HIE患兒的神經(jīng)行為和中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，具有良好的臨床療效，安全性較高，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

[關(guān)鍵詞] 重組人促紅細(xì)胞生成素；神經(jīng)節(jié)苷脂；新生兒缺氧缺血性腦?。化熜?/p>

[中圖分類號(hào)] R742 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）09（b）-0066-05

[Abstract] Objective To study the clinical effect of recombinant human erythropoietin （EPO） combined with gangliosides on neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy （HIE）. Methods A total of 80 cases of children with HIE were selected and divided into the control group （40 cases） and the study group （40 cases） in Huaibei Miner General Hospital from January 2016 to June 2017 according to the treatment. The control group was treated with Monosialoteterahexosyl ganglioside （GM-1）. the study group was treated with GM-1 and recombinant human EPO， and the treatment lasted for 10-14 day. The NBNA scale was used to evaluate the neurobehavior on the 7th， 14th， and 28th day after birth. The CDCC and Gesell scales were used to evaluate the intellectual development and developmental quotients of the two groups at 3 months and 6 months of age， respectively， and the therapeutic efficacy and prognosis of the two groups were evaluated. Results There was no significant difference in NBNA scores between the two groups 7 d after birth （P > 0.05）. The NBNA scores of the study group were significantly higher on the 14th and 28th day after birth than in the control group （P < 0.05）. MDI， PDI scores and Gesell scores at 6 months of age in both groups were significantly higher than those at 3 months of age （P < 0.05）. The MDI， PDI scores and Gesell scores of the study group at 3 months and 6 months of age were significantly higher than those of the control group （P < 0.05）. The total effective rate in the study group was 92.50%， which was significantly higher than the 75.00% in the control group （P < 0.05）. There was no significant difference in sequelae and prognosis between the two groups （P > 0.05）. Conclusion The combination therapy of GM-1 and recombinant human EPO can significantly improve the neurobehavioral and central nervous system function in children with HIE. The treatment method has good clinical efficacy， high safety， and has great clinical application value.

[Key words] Recombinant human erythropoietin； Ganglioside； Neonatal hypoxic ischemic encephalopathy； Treatment effect

新生兒缺氧缺血性腦病（hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE）是由各種原因引起的腦組織缺血缺氧導(dǎo)致的新生兒腦部病變[1]?；純喊Y狀表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)損害，這是造成新生兒以及胎兒急性死亡的重要原因之一。HIE多采用單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂（monosialoteterahexosyl ganglioside，GM-1）進(jìn)行治療。GM-1多存在于動(dòng)物的細(xì)胞膜中，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)[2]，其對(duì)脊髓損傷和神經(jīng)退變具有一定的治療作用[3]，但GM-1對(duì)HIE臨床治療效果不穩(wěn)定。因此，臨床著手研究應(yīng)用重組人促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）對(duì)HIE進(jìn)行治療。重組人EPO是一種由腎臟分泌的由165個(gè)氨基酸構(gòu)成的糖蛋白，其具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)、神經(jīng)保護(hù)及調(diào)節(jié)胚胎發(fā)育的作用[4]。目前，聯(lián)合應(yīng)用GM-1與重組人EPO對(duì)HIE進(jìn)行治療的研究報(bào)道較少。本研究對(duì)HIE患兒進(jìn)行GM-1與重組人EPO的聯(lián)合用藥治療，并探討其臨床療效?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月～2017年6月于淮北礦工總醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）就診的HIE的新生兒80例，其中男54例，女26例；平均胎齡（38.98±2.18）周，平均出生體重（3502.44±488.42）g。按照《新生兒缺氧缺血性腦病診斷標(biāo)準(zhǔn)》[5]判定輕度59例，輕度21例；出生1 min阿普加（Apgar）評(píng)分為（4.63±1.34）分，5 min內(nèi)Apgar評(píng)分（6.33±1.84）分。根據(jù)治療方法將所有患兒分為對(duì)照組和研究組，每組40例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性，見表1。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患兒家屬均知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）HIE診斷均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)新生兒學(xué)組制定的《新生兒缺氧缺血性腦病診斷標(biāo)準(zhǔn)》[5]；（2）胎齡37～43周，出生體重> 2500 g；（3）患兒經(jīng)頭顱MR和CT檢查存在腦損傷的臨床表現(xiàn)；（4）存在以下情況之一：①患兒動(dòng)脈臍帶血pH值< 7；②出生后出現(xiàn)精神系統(tǒng)癥狀持續(xù)24 h以上，精神系統(tǒng)癥狀表現(xiàn)如意識(shí)改變（過度興奮、嗜睡、昏迷），肌張力改變（增高或減弱），原始反射異常（吸吮、擁抱反射減弱或消失），病重時(shí)可有驚厥，腦干征狀（呼吸節(jié)律改變、呼吸節(jié)律不齊、呼吸減慢、呼吸暫停等中樞性呼吸衰竭，瞳孔改變、對(duì)光反應(yīng)遲鈍或消失，部分患兒可有眼球震顫，前囟張力增高）；③出生1 min內(nèi)Apgar評(píng)分≤ 7分，且在5 min內(nèi)Apgar評(píng)分5～9分。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①具有先天性顱腦疾病、腦實(shí)質(zhì)出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血的患兒；②存在宮內(nèi)感染的患兒；③存在電解質(zhì)紊亂的患兒；④合并心、肝、腎等嚴(yán)重先天性疾病的患兒；⑤存在嚴(yán)重免疫系統(tǒng)缺陷疾病的患兒。

1.3 方法

兩組均進(jìn)行常規(guī)治療，保持患兒的呼吸道通暢，維持患兒全身良好的血液灌注，采用苯巴比妥鈉注射液10 mg/（kg·次）（0.1 g/1 mL，福建省閩東力捷迅藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20057834，生產(chǎn)批號(hào)：S151138）控制驚厥，給予甘露醇注射液0.125～0.250 g/（kg·次）（250 mL∶50 g，安徽雙鶴藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H34023604，生產(chǎn)批號(hào)：2015230913）脫水降低顱內(nèi)壓。對(duì)照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予靜脈注射單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液（2 mL∶20 mg，齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20056783，生產(chǎn)批號(hào)：S20150515），1次/d，20 mg/次。研究組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)同時(shí)給予注射用重組人促紅細(xì)胞生成素（3000 U/支，成都地奧九泓制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字S19991005，生產(chǎn)批號(hào)：S20150911），隔日1次，300 U/（kg·次）。兩組均進(jìn)行10～14 d治療。

1.4 療效評(píng)價(jià)

1.4.1 神經(jīng)行為 采用新生兒神經(jīng)行為測(cè)定法[6]（neonatal behavioral neurological assessment，NBNA）進(jìn)行評(píng)估。測(cè)定項(xiàng)共20項(xiàng)，5個(gè)部分，分別為新生兒行為能力（6項(xiàng)）、被動(dòng)肌張力（4項(xiàng)）、主動(dòng)肌張力（4項(xiàng)）、原始反射（3項(xiàng)）及一般反應(yīng)（3項(xiàng)），每項(xiàng)最高分值為2分，滿分為40分，得分越高說明新生兒神經(jīng)行為能力越好。分別于兩組患兒出生后7、14及28 d進(jìn)行測(cè)定。

1.4.2 智能發(fā)育評(píng)估 兩組患兒分別于3月齡和6月齡時(shí)進(jìn)行智能發(fā)育評(píng)估（Chinese infant intelligence development scale，CDCC），評(píng)估包括智力發(fā)育指數(shù)（mental development index，MDI）評(píng)分和心理運(yùn)動(dòng)發(fā)育指數(shù)（psychomoter developmental index，PDI）評(píng)分[7]，MDI和PDI項(xiàng)總分均為100分，得分越高說明智能發(fā)育情況越好。

1.4.3 中樞神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)價(jià) 兩組患兒分別于3月齡和6月齡時(shí)采用Gesell發(fā)育診斷量表進(jìn)行評(píng)價(jià)，量表由檢查者進(jìn)行觀察和記錄。該量表分為4個(gè)能區(qū)，即運(yùn)動(dòng)能、應(yīng)物能、言語能和應(yīng)人能，發(fā)育商（developmental quotient，DQ）=發(fā)育年齡/實(shí)際年齡×100%，分?jǐn)?shù)越高說明DQ越高[8]。

1.4.4 療效評(píng)價(jià) 顯效：經(jīng)治療后，意識(shí)恢復(fù)，呼吸改善，驚厥次數(shù)減少，原始反射正常，肌張力正常；有效：經(jīng)治療后，意識(shí)、呼吸、驚厥次數(shù)、原始反射及肌張力癥狀部分好轉(zhuǎn)；無效：經(jīng)治療后，意識(shí)、呼吸、驚厥次數(shù)、原始反射及肌張力癥狀沒有明顯改善[9]?？傆行?（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.4.5 隨訪 兩組患兒在進(jìn)行2周治療后均辦理出院，并由負(fù)責(zé)人對(duì)患兒家屬做好治療后的隨訪工作，叮囑患兒家屬要在規(guī)定時(shí)間內(nèi)來院進(jìn)行隨訪檢查。隨訪6個(gè)月，記錄兩組患兒癲癇、腦癱、發(fā)育遲緩、智障后遺癥的發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒NBNA評(píng)分比較

兩組患兒在出生后14、28 d的NBNA評(píng)分均顯著高于出生后7 d（P < 0.05）。研究組患兒在出生后14、28 d時(shí)NBNA評(píng)分均顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。見表2。

2.2 兩組患兒MDI、PDI評(píng)分及Gesell評(píng)分比較

兩組患兒6月齡的MDI、PDI評(píng)分及Gesell評(píng)分均顯著高于3月齡，研究組3月齡及6月齡患兒MDI、PDI評(píng)分及Gesell評(píng)分均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表3。

2.3 兩組患兒臨床療效比較

研究組患兒的總有效率為92.50%，顯著高于對(duì)照組的75.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表4。

2.4 兩組患兒預(yù)后結(jié)果

兩組患兒的治療預(yù)后比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表5。

3 討論

HIE是引起新生兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常、新生兒早期死亡的重要原因之一，其中HIE患兒中有25%～30%留有永久性的神經(jīng)系統(tǒng)缺陷[10]。若無及時(shí)合理的治療方案，中、重度的HIE患兒易產(chǎn)生癲癇、腦癱、發(fā)育遲緩、智力低下等嚴(yán)重后遺癥[11]。選擇有效合理的治療方案，可提高HIE患兒的治療效果，改善治療預(yù)后。GM-1注射治療是臨床基本的用藥治療，能促進(jìn)神經(jīng)元的生成和再生[12]。近年來，臨床研究中開始應(yīng)用重組人EPO對(duì)HIE進(jìn)行藥物治療。重組人EPO在機(jī)體內(nèi)可抑制細(xì)胞死亡途徑激活，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞和血管的再生，促進(jìn)腦損傷動(dòng)物的空間記憶，改善認(rèn)知缺陷[13-14]。

NBNA評(píng)分可以評(píng)價(jià)新生兒行為能力，并能及早發(fā)現(xiàn)患兒的輕微腦損傷，以便進(jìn)行早期干預(yù)[15-18]。本研究中，研究組患兒在出生后14 d和出生后28 d時(shí)NBNA評(píng)分均顯著高于對(duì)照組（P < 0.05），提示GM-1與重組人EPO聯(lián)合治療方法可以顯著改善HIE治療后期的新生兒行為能力。這可能與GM-1與重組人EPO減輕興奮氨基酸的細(xì)胞毒性，抑制NO的過度合成的機(jī)制有關(guān)[19]。研究認(rèn)為[20-21]，GM-1、EPO治療新生兒HIE具有顯著效果，可推廣應(yīng)用。MDI和PDI評(píng)分分別反映幼兒智力發(fā)育和精神運(yùn)動(dòng)情況；Gesell評(píng)分法可以揭示幼兒的心理功能。3個(gè)評(píng)分方法得到的結(jié)果用以評(píng)價(jià)患兒治療后的智力、精神和心理發(fā)育情況。本研究中MDI、PDI評(píng)分和Gesell評(píng)分結(jié)果顯示，兩組患兒6月齡的MDI、PDI評(píng)分及Gesell評(píng)分均顯著高于3月齡，研究組3月齡及6月齡患兒MDI、PDI評(píng)分及Gesell評(píng)分均顯著高于對(duì)照組（P < 0.05），提示GM-1與重組人EPO聯(lián)合治療可以顯著改善HIE患兒的智力、精神和心理發(fā)育情況。這可能與重組人EPO具有提高神經(jīng)干細(xì)胞中組織相容性抗原Ⅰ類和Ⅱ類分子表達(dá)，促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞和神經(jīng)突觸生長(zhǎng)分化的功能有關(guān)[22]。此外，研究發(fā)現(xiàn)，研究組治療有效率（92.50%）顯著高于GM-1治療的對(duì)照組（75.00%），且后遺癥預(yù)后結(jié)局方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。提示GM-1聯(lián)合重組人EPO可以提高HIE的治療效果，且不會(huì)增加后遺癥的發(fā)生概率。GM-1可以通過血腦屏障，與損傷區(qū)的神經(jīng)阻滯結(jié)合，從而穩(wěn)定膜的結(jié)構(gòu)，但其作用神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用的過程是一種慢性的反應(yīng)過程[23]。重組人EPO能減輕機(jī)體內(nèi)炎性反應(yīng)，增強(qiáng)抗凋亡基因Bcl-xL的表達(dá)，促進(jìn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子合成，從而增強(qiáng)GM-1的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用，改善患兒的長(zhǎng)期認(rèn)知功能[24]。

綜上所述，GM-1聯(lián)合重組人EPO治療HIE可以有效減輕患兒的神經(jīng)細(xì)胞損害，促進(jìn)其神經(jīng)功能認(rèn)知，改善智力、精神和心理發(fā)育，提高療效，且其安全性好，有較高的臨床價(jià)值。

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（收稿日期：2018-05-03 本文編輯：任 念）