NT-proBNP、炎性因子、心肌標(biāo)志物對重癥肺炎并發(fā)心力衰竭的預(yù)測價值

朱迎偉，裴廣勝，褚旭，孫瑜霞，毛毅敏

(河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，河南 洛陽471003)

肺炎是臨床上的常見病及多發(fā)病，尤其重癥肺炎，具有起病急、發(fā)展快、死亡率高等特點，已成為死亡的重要原因之一[1]。目前臨床上對重癥肺炎并發(fā)癥的診斷主要依靠臨床癥狀、體格檢查以及影像學(xué)檢查等，而重癥肺炎并發(fā)心力衰竭早期不易察覺，因此常錯過最佳治療時機(jī)[2]。因此如何準(zhǔn)確、有效的對重癥肺炎并發(fā)心力衰竭進(jìn)行預(yù)測，成為臨床醫(yī)師關(guān)注的焦點。腦鈉肽（BNP）和氨基末端腦鈉肽前體 （NT－proBNP）是由BNP前體列解產(chǎn)生，且等摩爾分泌，均是診斷心力衰竭的重要指標(biāo)，對心力衰竭的診斷和病情發(fā)展預(yù)測均具有重要意義[3]，但由于BNP的半衰期明顯短于NT－proBNP（22min vs 120min），從臨床檢驗的角度考慮，NT－proBNP更加適合于體外檢測，且在呼吸困難鑒別診斷方面更具價值[4]。重癥肺炎由于肺部感染血清炎性指標(biāo)，如降鈣素原（PCT）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素－6（IL－6）、白細(xì)胞介素－10（IL－10）、腫瘤壞死因子 α（TNF－α）等會發(fā)生明顯變化，如果并發(fā)心力衰竭這些血清炎性指標(biāo)會發(fā)生進(jìn)一步的變化[5]。肌酸激酶同工酶（CKMB）和心肌肌鈣蛋白I（cTnI）是心肌損傷的重要標(biāo)志物，能夠一定程度反映心肌狀態(tài)，在心血管疾病的判斷中也具有重要價值。為此，本研究擬觀察重癥肺炎并發(fā)心力衰竭患者血清NT－proBNP、炎性因子以及心肌標(biāo)志物水平變化，分析其對重癥肺炎并發(fā)心力衰竭的預(yù)測價值，并探討其與心功能分級間的關(guān)系，現(xiàn)報告如下。

1 對象和方法

1．1 研究對象 選擇2016年1月至2016年12月在我住院治療的重癥肺炎患者203例，入選患者均排除自身免疫學(xué)疾病、嚴(yán)重肝腎功能疾病、惡性腫瘤以及其它炎癥性疾病等，其中心力衰竭組患者64例，心力衰竭診斷均符合中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會，中華心血管病雜志編輯委員會2007年制定的《慢性心力衰竭診斷治療指南》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括男38例，女26例，年齡 （52．69±10．18）歲；非心力衰竭患者139例，包括男 79例，女 60 例，年齡（50．19±11．27）歲。 另選擇在我院進(jìn)行健康查體的健康體檢者134例，男76例，女58例，年齡（52．36±11．53）歲，3 組研究對象年齡、性別比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05）。

1．2 方法 NT－proBNP、cTnI檢測采用電化學(xué)發(fā)光法，采用羅氏Elecsys－2010電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及配套試劑進(jìn)行檢測。CRP檢測采用免疫比濁法，采用日本Olympus AU400全自動生化分析儀及相關(guān)配套試劑進(jìn)行檢測。PCT檢測采用酶聯(lián)熒光分析，采用美國Molecular Devices生產(chǎn)的Spectra-Max Paradigm多功能酶標(biāo)儀及相關(guān)配套試劑進(jìn)行檢測。 IL－6、IL－10、TNF－α、 巨噬細(xì)胞炎性蛋白－2（MIP－2）水平采用酶聯(lián)免疫吸附法，采用美國RD公司試劑盒進(jìn)行檢測，嚴(yán)格按照說明書操作進(jìn)行。血清肌酸激酶同工酶（CKMB）采用酶偶聯(lián)法，應(yīng)用雅培AEROSET全自動生化分析儀及相關(guān)配套試劑進(jìn)行檢測。

1．3 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 18．0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，3組之間定量指標(biāo)比較采用單因素方差分析、組間兩兩比較采用q檢驗，血清各指標(biāo)預(yù)測重癥肺炎患者并發(fā)心力衰竭采用Logistic回歸分析，各預(yù)測指標(biāo)診斷重癥肺炎并發(fā)心力衰竭采用受試者工作曲線（ROC）分析，P＜0．05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 3 組研究對象各指標(biāo)的比較 3組研究對象血清 NT －proBNP、PCT、CRP、IL －6、TNF －α、MIP －2、CKMB、cTnI水平相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜0．05），心力衰竭組血清 NT－proBNP、PCT、CRP、IL－6、TNF－α、MIP－2、CKMB、cTnI水平明顯高于非心力衰竭組、對照組（P＜0．05），IL－10 水平明顯低于非心力衰竭組、對照組（P＜0．05），非心力衰竭組血清 NT －proBNP、PCT、CRP、IL －6、TNF －α、MIP －2、CKMB、cTnI水平明顯高于對照組（P＜0．05），IL－10水平明顯低于對照組（P＜0．05）。 見表 1。

2．2 血清各指標(biāo)預(yù)測重癥肺炎患者并發(fā)心力衰竭的Logistic回歸分析 Logistic回歸分析結(jié)果顯示，血清 NT－proBNP、TNF－α、MIP－2、cTnI是重癥肺炎患者并發(fā)心力衰竭的獨立危險因素（P＜0．05）。見表2。

2．3 各預(yù)測指標(biāo)診斷重癥肺炎并發(fā)心力衰竭的ROC曲線分析 ROC曲線分析顯示，血清NT－proBNP、TNF－α、MIP－2、cTnI診斷重癥肺炎并發(fā)心力 衰 竭 的 臨 界 值 分 別 為 5．304μg/L、13．611μg/L、92．707μg/L、9．650μg/L，ROC 曲線下面積（AUC）分別為 0．863、0．865、0．782、0．772。 見圖 1。

表1 3組研究對象各指標(biāo)的比較（±s）

表1 3組研究對象各指標(biāo)的比較（±s）

注：與對照組比較，aP＜0．05；與非心力衰竭組比較，bP＜0．05。

組別 對照組（134例）非心力衰竭組（139例）心力衰竭組（64例）9．67±4．15ab 10．17±4．23ab 9．87±4．58ab 8．89±4．29ab 7．16±3．29ab 21．79±7．91ab 96．52±15．46ab 39．85±11．23ab 10．34±4．62ab NT－proBNP（μg/L）PCT（μg/L）CRP（mg/L）IL－6（μg/L）IL－10（μg/L）TNF－α（μg/L）MIP－2（ng/L）CKMB（U/L）cTnI（μg/L）1．89±0．37 0．87±0．18 2．95±1．32 3．02±1．25 21．12±9．68 5．56±1．38 59．65±8．12 17．94±5．32 3．59±1．13 3．12±1．66a 7．69±2．56a 5．89±2．14a 5．29±2．14a 13．36±6．16a 8．96±2．58a 78．67±10．23a 22．36±7．68 6．02±2．92a

表2 血清各指標(biāo)預(yù)測重癥肺炎患者并發(fā)心力衰竭的Logistic回歸分析

圖1 各預(yù)測指標(biāo)診斷重癥肺炎并發(fā)心力衰竭的的ROC曲線分析

2．4 各預(yù)測指標(biāo)診斷重癥肺炎并發(fā)心力衰竭的效能參數(shù) 血清 NT－proBNP、TNF－α、MIP－2、cTnI診斷重癥肺炎并發(fā)心力衰竭的靈敏度及特異度分別為 87．5% 、80．0% ，87．5% 、82．9% ，62．5% 、85．7% ，56．3%、97．1%。

2．5 重癥肺炎并發(fā)心力衰竭各預(yù)測指標(biāo)與心功能分級的關(guān)系 NYHA分級Ⅲ～Ⅳ級組的血清NT－proBNP、TNF－α、MIP－2、cTnI水平明顯高于 NYHAⅠ～Ⅱ級（P＜0．05）。 見表 3。

表3 重癥肺炎并發(fā)心力衰竭各預(yù)測指標(biāo)與心功能分級關(guān)系（±s）

表3 重癥肺炎并發(fā)心力衰竭各預(yù)測指標(biāo)與心功能分級關(guān)系（±s）

組別NYHAⅠ～Ⅱ級（38例）NYHAⅢ～Ⅳ級（26例）NT－proBNP（μg/L）TNF－α（μg/L）MIP－2（ng/L）cTnI（μg/L）7．32±3．14 16．56±6．48 87．92±13．86 8．83±3．31 13．10±5．24 29．43±8．19 109．09±17．84 12．55±5．24

3 討論

隨著環(huán)境污染以及人口的老齡化，重癥肺炎發(fā)病率不斷上升，已成為影響人類健康和死亡的主要疾病，據(jù)統(tǒng)計重癥肺炎的死亡率可達(dá)21%～58%。重癥肺炎患者發(fā)生肺質(zhì)間水腫及肺部炎性滲出，導(dǎo)致肺部順應(yīng)性下降，可阻礙氣體交換，導(dǎo)致低氧血癥發(fā)生，進(jìn)而損害心功能，發(fā)生心力衰竭[6]。臨床醫(yī)師如果如果早期對重癥肺炎并發(fā)心力衰竭進(jìn)行預(yù)測，積極采取干預(yù)措施，可顯著改善患者預(yù)后，甚至挽救患者生命。

人類BNP基因定位于1號染色體，經(jīng)轉(zhuǎn)錄翻譯為proBNP前體的初始產(chǎn)物，然后經(jīng)去除信號肽后變?yōu)閜roBNP，然后經(jīng)蛋白酶水解為有生物學(xué)活性的BNP和無生物學(xué)活性的NT－proBNP[7]。NT－proBNP主要在心室肌細(xì)胞合成和分泌，在心室壓力變化、心肌細(xì)胞牽拉等因素的作用下升高，與BNP分泌呈1：1增加，是一種能夠反映心室壓力和容量變化的重要指標(biāo)[8]。當(dāng)發(fā)生心力衰竭時，體內(nèi)血液動力學(xué)發(fā)生改變，利鈉肽系統(tǒng)也被激活，引起B(yǎng)NP的合成和分泌增加，隨之NT－proBNP水平也不斷升高，因此NT－proBNP近年來也被廣泛用于心力衰竭的診斷[9]。張軍濤等[10]發(fā)現(xiàn)血漿NT－proBNP水平隨心功能嚴(yán)重程度的增加而升高，心功能Ⅲ級組及Ⅳ級組經(jīng)治療后血漿NT－proBNP水平較治療前均下降，血漿NT－proBNP診斷心力衰竭的曲線下面積為0．926，可用于對心力衰竭患者的心衰嚴(yán)重程度及危險分層進(jìn)行評估。王照平等[11]分析NT－proBNP在重癥肺炎診斷和治療中的應(yīng)用價值，發(fā)現(xiàn)重癥肺炎組入院時NT－proBNP明顯高于普通肺炎組，重癥肺炎組治療后NT－proBNP顯著低于治療前，提示NT－proBNP在重癥肺炎中可早期預(yù)測心功能障礙，可指導(dǎo)重癥肺炎積極的保護(hù)心功能，從而降低重癥肺炎的死亡率。本研究結(jié)果顯示，心力衰竭組血清NT－proBNP水平明顯高于非心力衰竭組（P＜0．05），非心力衰竭組血清 NT－proBNP、水平明顯高于對照組（P＜0．05）。

PCT主要在甲狀腺及肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中表達(dá)，當(dāng)受到感染刺激后基因表達(dá)增加，并釋放到血液[12]。PCT能夠區(qū)分細(xì)菌感染及非細(xì)菌感染，在細(xì)菌感染后6h后PCT水平急劇升高，12～48h達(dá)高峰，隨炎性的控制2～3d后水平恢復(fù)正常，是細(xì)菌炎性疾病感染早期診斷與監(jiān)測指標(biāo)[13]。鄭洪濤[14]探討PCT對急性心肌梗死并發(fā)重癥肺炎的早期診斷及預(yù)后價值，發(fā)現(xiàn)心力衰竭伴有重癥肺炎患者PCT水平顯著高于單純心力衰竭患者，并且死亡組患者PCT水平明顯高于存活組，提示PCT在急性心力衰竭并發(fā)重癥肺炎診斷中具有較高的準(zhǔn)確性，能夠有效預(yù)測患者的預(yù)后。CRP是一種急性時相反應(yīng)蛋白，在感染、炎癥或者創(chuàng)傷時水平升高，并且能夠激活補(bǔ)體，增強(qiáng)白細(xì)胞的吞噬作用，近年來和PCT一同用于炎癥的評價。張奇志等[15]探討hs－CRP對于預(yù)測慢性心衰危險性的應(yīng)用價值，發(fā)現(xiàn)hs－CRP可隨心功能的分級程度增加而不斷增加，不同NYHA心功能分級心衰患者實施治療后，其hs－CRP水平得以顯著性下降，但同心功能正常者相比，仍明顯偏高。本研究中，心力衰竭組血清PCT、CRP 水平明顯高于非心力衰竭組 （P＜0．05），非心力衰竭組血清PCT、CRP水平明顯高于對照組（P＜0．05）。

IL－6由T淋巴細(xì)胞分泌，當(dāng)IL－6水平升高反過來進(jìn)行刺激淋巴細(xì)胞，誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞活化[16]。TNF－α由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，是機(jī)體在創(chuàng)傷刺激后最早產(chǎn)生的炎性介質(zhì)，可啟動炎癥反應(yīng)，尤其可在細(xì)胞和亞細(xì)胞水平上引起IL－6的釋放，從而擴(kuò)大炎性反應(yīng)，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激狀態(tài)，促進(jìn)細(xì)胞壞死[17]。IL－10是由Th2細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等產(chǎn)生，能夠抑制 IL－1、IL－6和 TNF－α 等細(xì)胞因子的生成，發(fā)揮抗炎性作用。同時，IL－10還通過下調(diào)一氧化氮水平，抑制血管緊張素Ⅱ，發(fā)揮抗氧化應(yīng)激作用[18]。MIP－2與人類 IL－8同源，是肺泡巨噬細(xì)胞和氣道上皮細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)產(chǎn)物，能夠作為一種重要的趨化因子對中性粒細(xì)胞產(chǎn)生趨化作用，從而加強(qiáng)中性粒細(xì)胞對病原菌的清除，同時MIP－2還能夠活化中性粒細(xì)胞，釋放髓過氧化物等酶類物質(zhì)，造成組織損傷[19]。本研究中，心力衰竭組血清IL-6、TNF-α、MIP-2水平明顯高于非心力衰竭組（P＜0.05），IL-10水平明顯低于非心力衰竭組 （P＜0.05）； 非心力衰竭組血清 IL-6、TNF-α、MIP-2 水平明顯高于對照組（P＜0.05），IL-10水平明顯低于對照組（P＜0.05）。

心功能障礙和心肌肌原收縮功能障礙是心力衰竭發(fā)生的主要原因，心肌重構(gòu)引起心肌細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)的變化，加重心肌細(xì)胞的傷害，CKMB、cTnI常用于心臟功能受損程度的評價[20]。本研究將NT-proBNP、炎性因子、心肌標(biāo)志物對重癥肺炎患者急性心力衰竭進(jìn)行預(yù)測，Logistic回歸分析顯示，NT-proBNP、TNF-α、MIP-2、cTnI對重癥肺炎患者并發(fā)心力衰竭具有獨立的預(yù)測價值。經(jīng)ROC曲線分析顯示，上述4個指標(biāo)ROC曲線下面積（AUC）分別為 0.863、0.865、0.782、0.77， 診斷的靈敏度及特異度分別為 87.5%、80.0%，87.5%、82.9%，62.5%、85.7%，56.3%、97.1%， 提示 NT-proBNP、TNF-α、MIP-2、cTnI檢測均具有較高的診斷效能，尤其是NT-proBNP、TNF-α，對提高重癥肺炎患者并發(fā)心力衰竭檢出率具有重要價值。同時本研究顯示，NT-proBNP、TNF-α、MIP-2、cTnI各指標(biāo)在心力衰竭NYHA分級Ⅲ、Ⅳ級水平明顯高于NYHAⅠ、Ⅱ級（P＜0.05），提示其還可以作為心力衰竭危險程度的分級。

綜 上 所 述 ，NT-proBNP、TNF-α、MIP-2、cTnI可用于重癥肺炎并發(fā)心力衰竭的預(yù)測及診斷，并與患者心功能分級有一定的關(guān)系，可以作為發(fā)生心力衰竭危險程度的判斷指標(biāo)。