藥物警戒

美國FDA

Varubi（羅拉匹坦）注射用乳劑過敏及嚴(yán)重超敏反應(yīng)

羅拉匹坦注射用乳劑被用于預(yù)防成人晚期化療引起的惡心和嘔吐，可聯(lián)合其他止吐藥預(yù)防初始化療或重復(fù)化療（致嘔及高致吐性）導(dǎo)致的惡心和嘔吐。羅拉匹坦在輸注過程中或使用后的快速過敏反應(yīng)、過敏性休克及其他甚至需要住院治療的嚴(yán)重過敏反應(yīng)已在其上市后被研究報道。大多數(shù)反應(yīng)發(fā)生在最初幾分鐘內(nèi)，癥狀包括哮鳴音或呼吸困難，面部或喉嚨腫脹，蕁麻疹或潮紅，瘙癢，腹部絞痛，腹痛或嘔吐，背痛或胸痛，低血壓或休克。

醫(yī)務(wù)人員必須警惕所有患者使用羅拉匹坦過程中及后續(xù)過程中可能發(fā)生的超敏或過敏反應(yīng)。建議醫(yī)護(hù)人員向患者確定對該藥品的任何成分（包括豆油）是否存在過敏反應(yīng)。此外，對其他過敏原的交叉反應(yīng)也是可能的，對豆類或其他相關(guān)過敏原過敏的患者應(yīng)密切監(jiān)測。潛在過敏的患者不應(yīng)使用羅拉匹坦注射用乳劑。使用羅拉匹坦注射用乳劑期間出現(xiàn)過敏反應(yīng)后應(yīng)立即停藥并采取適當(dāng)?shù)闹委煷胧òI上腺素和抗組胺藥）。

FDA要求更改阿片類咳嗽和感冒藥標(biāo)簽

FDA要求更改含可待因或氫可酮的咳嗽和感冒處方藥，僅對18歲及以上的成年人使用該類藥物，因為這些藥物對18歲以下兒童使用弊大于利。FDA還要求對誤用、濫用、成癮、過量、死亡、減緩或呼吸困難等風(fēng)險的安全信息在藥物標(biāo)簽上添加黑框警告。

在美國一些州，部分含有可待因的鎮(zhèn)咳藥是非處方藥品，F(xiàn)DA也考慮對其采取一些規(guī)范化行動。FDA通過進(jìn)行廣泛的評價及召開外部專家小組會議討論確定對18歲以下患者使用該類藥物，導(dǎo)致其呼吸緩慢、呼吸困難、誤用、濫用、成癮、過量服用和死亡的風(fēng)險超過了獲益。

可待因和氫可酮可以與其他藥物（如抗組胺藥和減充血劑）聯(lián)合治療過敏或感冒引起的咳嗽癥狀。其他非阿片類藥物和非處方藥也可用于治療這些癥狀。

醫(yī)務(wù)人員應(yīng)該了解到FDA正在改變治療咳嗽和感冒的阿片類處方藥的年齡范圍。這些藥品將不再推薦用于兒童。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)該向監(jiān)護(hù)人說明感冒或上呼吸道感染引起的咳嗽是自限性的，一般不需要治療。對于那些需要治療咳嗽的兒童可使用替代藥品，比如右美沙芬及處方藥苯佐那酯等非處方藥。監(jiān)護(hù)人和護(hù)理人員也應(yīng)了解含有可待因或氫可酮的阿片類鎮(zhèn)咳藥和感冒藥不應(yīng)再用于兒童?？纱蚝蜌淇赏锹樽硭幤?，被稱為阿片類藥物，用于兒童時可能帶來嚴(yán)重風(fēng)險。開咳嗽藥之前要向醫(yī)務(wù)人員確認(rèn)藥物是否含可待因或氫可酮等阿片類藥物，并且盡可能建議醫(yī)生使用非阿片類藥物。另外，需要認(rèn)真閱讀藥物標(biāo)簽和說明書，有任何問題或顧慮也應(yīng)及時與醫(yī)生溝通。

長效β受體激動劑(LABAs)和吸入性激素(ICS)復(fù)方制劑撤除哮喘相關(guān)死亡的黑框警告

FDA關(guān)于哮喘相關(guān)死亡的黑框警告已從包含ICS和LABAs復(fù)方藥品的標(biāo)簽刪除。FDA對四個大型臨床安全試驗審查表明，LABAs聯(lián)合ICS治療哮喘不會導(dǎo)致比單用ICS治療更嚴(yán)重的哮喘相關(guān)的不良反應(yīng)。四個試驗的描述也包括在了藥品標(biāo)簽的警告和預(yù)防部分中。這些試驗表明，當(dāng)LABAs與ICS聯(lián)用并不會顯著增加哮喘相關(guān)的住院風(fēng)險、氣管插管或哮喘相關(guān)死亡的風(fēng)險。

2011年，F(xiàn)DA要求含有ICS和LABAs固定劑量組合藥物的公司（葛蘭素史克、默克、阿斯利康）進(jìn)行了幾個大型為期26周的隨機(jī)、雙盲、對照性臨床安全試驗來評估LABA和ICS聯(lián)用發(fā)生嚴(yán)重哮喘相關(guān)不良反應(yīng)事件的風(fēng)險。FDA評價了這四項涉及41297名患者的試驗結(jié)果。結(jié)果表明，ICS/LABA固定劑量組合的使用不會導(dǎo)致哮喘相關(guān)嚴(yán)重不良事件在顯著增加。對不同性別，12～18歲青少年和非洲裔美國人的亞組分析的結(jié)果與主要終點結(jié)果一致。

四項試驗還評估了ICS/LABA的有效性。主要有效性結(jié)局是哮喘惡化，定義為哮喘惡化需要使用全身皮質(zhì)激素治療至少3天，或住院或急診。結(jié)果表明，相對于單獨ICS治療，ICS/LABA聯(lián)用會減少哮喘急性發(fā)作，多數(shù)是那些需要至少3天全身性糖皮質(zhì)激素治療的急性發(fā)作。此信息已被添加到的ICS / LABA藥物標(biāo)簽的臨床研究部分。

醫(yī)務(wù)人員應(yīng)遵循最近批準(zhǔn)使用的ICS/LABA藥品標(biāo)簽。如果有任何問題或顧慮，應(yīng)該和醫(yī)生及時溝通。建議患者不要未經(jīng)與醫(yī)生溝通任意停止服用哮喘藥物。

加拿大衛(wèi)生部

尼達(dá)尼布會誘導(dǎo)性肝損傷需定期監(jiān)測肝功能

尼達(dá)尼布已被報道會導(dǎo)致藥源性肝損傷（DILIs），其中包括致命風(fēng)險。在大多數(shù)情況下，當(dāng)劑量減少或治療停止時，藥源性肝損傷是可逆的。

尼達(dá)尼布用于治療特發(fā)性肺纖維化（IPF）。IPF是肺組織在一段時間內(nèi)結(jié)疤造成呼吸困難的一種疾病。從2014年上市以來就有尼達(dá)尼布造成藥源性肝損傷的案例出現(xiàn)。使用尼達(dá)尼布治療IPF的患者總體累積超過32 000人/年。截至2017年10月15日，世界范圍內(nèi)有32例藥源性肝損傷經(jīng)患者被報道，包括一例加拿大患者。在32例中有24個報告了藥源性肝損傷事件的結(jié)果，大多數(shù)病例（17）中，當(dāng)減少劑量或停止治療后，藥源性肝損傷事件得以解決，還有6個病例在報送時病人肝損傷仍沒有恢復(fù)，1例發(fā)生致命的結(jié)果。

在服用該藥之前，如果患者有肝臟問題，應(yīng)該和醫(yī)生討論。在治療前和治療期間，應(yīng)該給患者做血液檢查以檢查他們的肝功能。如果患者轉(zhuǎn)氨酶（AST、ALT）水平大于3倍正常值上限（ULN）時，應(yīng)減少劑量或中斷治療；如果患者出現(xiàn)肝損傷的跡象，如皮膚或眼睛泛黃，黑尿、腹痛、惡心、嘔吐、食欲不振，患者需要停止服用尼達(dá)尼布并立即就醫(yī)?；颊甙l(fā)生任何不良反應(yīng)也應(yīng)告知醫(yī)生。

GOV

針對賽尼哌嚴(yán)重肝損傷風(fēng)險應(yīng)使用新的使用限制并加強肝臟監(jiān)測

2016年7月，賽尼哌（達(dá)利珠單抗）150mg的溶液注射劑已在歐盟被批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥的成年患者。2017年7月，加拿大衛(wèi)生部在歐盟的一項關(guān)于嚴(yán)重肝損傷的緊急審查中強調(diào)限制賽尼哌在復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥的應(yīng)用。這項評價發(fā)現(xiàn)，在治療期間和停藥后長達(dá)6個月內(nèi)，會發(fā)生不可預(yù)測的和潛在的致命性免疫介導(dǎo)的肝損傷。在賽尼哌的臨床試驗中，1.7%病例發(fā)生嚴(yán)重肝臟反應(yīng)，包括自身免疫性肝炎、肝炎、黃疸等。因此，在至少2種疾病優(yōu)化治療反應(yīng)不足（DMTs）或其他疾病優(yōu)化治療方案禁忌或不適用于成人復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥患者的前提下，才可以使用賽尼哌，并且不能用于有肝臟疾病或肝功能受損的患者。

建議醫(yī)護(hù)人員：對沒有新修訂的適應(yīng)證或在禁忌范圍正在接受賽尼哌治療和停止賽尼哌治療的患者進(jìn)行復(fù)審。如果尚未有很好的療效反應(yīng)或患者不能保證必要的肝臟監(jiān)測，請考慮停止使用賽尼哌治療。

在開始或繼續(xù)使用賽尼哌時需要與患者討論藥物對肝臟存在的風(fēng)險，并要求簽署知情同意書。

新的預(yù)防措施：在使用賽尼哌前對患者進(jìn)行乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染篩查，向肝病專家咨詢解決方案；不建議對谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）水平等于或大于2倍正常上限或多發(fā)性硬化癥以外的自身免疫性疾病患者使用賽尼哌；在患者使用賽尼哌及接受其他可能有肝毒性的藥物期間謹(jǐn)慎運動，包括非處方藥和草藥。

加強肝臟監(jiān)測要求：每次（或更頻繁）處方劑量前密切監(jiān)測ALT、AST和膽紅素水平，并在停藥后繼續(xù)監(jiān)測6個月。

最新肝臟風(fēng)險管理計劃：與患者討論肝損傷的風(fēng)險和監(jiān)測要求，并確保他們閱讀病人卡信息；病人和醫(yī)生都應(yīng)簽署知情同意書，以保證已經(jīng)告知患者且患者理解所提供的信息；如果出現(xiàn)潛在的肝損傷癥狀或體征，建議患者緊急就醫(yī)。

英國警示重組人促紅細(xì)胞生成素存在非常罕見的嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)風(fēng)險

重組人促紅細(xì)胞生成素(r-HuEPO)治療被發(fā)現(xiàn)與非常罕見且危及生命的嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)(SCARs)有關(guān)，包括Stevens Johnson綜合征（SJS）和中毒性表皮壞死松解癥(TEN)。

重組人促紅細(xì)胞生成素可以刺激紅細(xì)胞生成，用于慢性腎臟病患者貧血的治療，部分重組人促紅細(xì)胞生成素也可用于非髓樣癌癥化療后治療貧血，可用于早產(chǎn)兒和手術(shù)過程中需要自體輸血的成人。

根據(jù)2014年一例慢性腎衰竭貧血患者第一次使用5天后出現(xiàn)嚴(yán)重黏膜爆發(fā)的病例報告，患者經(jīng)糾正治療好轉(zhuǎn)后，在第二次使用后再次出現(xiàn)同樣反應(yīng)。長效重組人促紅細(xì)胞生成素甲氧基聚乙二醇重組人紅細(xì)胞生成素（Mircera）也與SJS和TEN的風(fēng)險相關(guān)。2015年在藥品說明書中增加嚴(yán)重的皮膚不良反應(yīng)警告。上市后報告的嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)引發(fā)了歐洲2017年的審查，評估納入世界范圍內(nèi)的病例報告，截至2017年2月，共確定了23例SJS和14例TEN。評價指出，8例SJS和1例TEN與重組人紅細(xì)胞生成素存在因果關(guān)系。更嚴(yán)重的病例與長效重組人紅細(xì)胞生成素有關(guān)（達(dá)依泊汀α和甲氧基聚乙二醇重組人紅細(xì)胞生成素）。評價的總體結(jié)論認(rèn)為，重組人紅細(xì)胞生成素與嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)風(fēng)險有關(guān)，包括SJS和TEN，但準(zhǔn)確發(fā)生率無法計算，據(jù)了解很少發(fā)生。

SJS和TEN的癥狀有：

1.流感樣癥狀包括發(fā)熱、疲勞、肌肉和關(guān)節(jié)痛

2.皮膚和口腔黏膜、鼻、咽喉、眼或陰部廣泛皮疹伴發(fā)紅發(fā)熱

3.受影響的皮膚脫落，看起來像嚴(yán)重?zé)齻?/p>

建議醫(yī)生和患者：在開始治療時告知患者嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的癥狀和體征，如果出現(xiàn)皮疹和水皰，通常發(fā)生在發(fā)燒或流感樣癥狀之后，指導(dǎo)他們停止治療，應(yīng)立即就醫(yī)。如果發(fā)展成嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)，如SJS或TEN，停止所有重組人促紅細(xì)胞生成素的治療。另外，要報告所有相關(guān)可疑的不良反應(yīng)。