湖南省年輕女性乳腺癌患者生育力保存實施方案專家共識

湖南乳腺癌患者生育力保存專家協(xié)作組

乳腺癌已經(jīng)成為中國女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，且年輕患者（≤40歲）比例近20%[1-2]。 隨著近年來乳腺癌綜合治療的發(fā)展，患者的長期生存率逐步提高，年輕患者的生育需求日益凸顯。然而，國內(nèi)外的數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌患者治療后的妊娠率不容樂觀，比正常人群低近70%，在常見癌癥種類的患者中處于低水平[3]，原因來自多個方面，包括：乳腺癌的一些治療措施損傷了患者的卵巢功能；由于乳腺癌發(fā)生發(fā)展與雌、孕激素及遺傳因素關(guān)系密切，可能帶來人們對于疾病復(fù)發(fā)和子代患病相關(guān)的擔(dān)憂，等等。由于患者治療后的生育涉及多個學(xué)科領(lǐng)域，因此在面對年輕乳腺癌患者的生育需求時，大多數(shù)醫(yī)務(wù)人員依然比較困惑，甚至對患者能否生育存在誤解。因此，本次共識旨在踐行腫瘤生殖學(xué)，通過對乳腺癌患者生育力保存的基礎(chǔ)背景、適用人群、操作流程等問題進行探討，在乳腺科、生殖科、遺傳科等學(xué)科之間搭建合理的跨學(xué)科合作方案，制定出適用于年輕女性乳腺癌患者生育力保存的臨床流程，使醫(yī)務(wù)人員能夠更好地幫助患者實行科學(xué)有效的生育規(guī)劃。

1 乳腺癌疾病及治療與生育之間的關(guān)系

1.1 乳腺癌的綜合治療對于生育的影響

1.1.1 化療的影響 化療方案中使用的大多數(shù)細胞毒性藥物可造成生殖細胞的凋亡和間質(zhì)血管損傷進而導(dǎo)致卵巢功能損傷（表1）[4-5]，乳腺癌化療方案常涉及烷化劑（如環(huán)磷酰胺）等對卵巢有較強毒性的藥物。在評定化療藥物對卵巢功能的影響時，盡管需要考慮藥物種類、累積劑量、個體差異、患者年齡等因素的影響[6-9]，但對于有生育要求的年輕乳腺癌患者，化療對于卵巢的損傷是確切存在且不可逆的。

1.1.2 放療的影響 放療可以導(dǎo)致卵巢的萎縮和原始卵泡儲備減少，造成卵巢早衰的累計劑量約20 Gy。目前，標(biāo)準(zhǔn)全乳腺放療的劑量為50 Gy，但由于放射部位是在乳房，只有2.1～7.6 cGy的劑量通過內(nèi)部散射到達子宮位置，因此，未見標(biāo)準(zhǔn)全乳腺放療存在明顯的、長期的卵巢毒性作用。盡管如此，因為骨盆部位仍然可檢測到輕微輻射劑量，我們建議乳腺癌患者避開在放療期間妊娠或體外收獲卵子[14]。

1.1.3 內(nèi)分泌治療的影響 年輕乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療以雌激素受體拮抗劑或雌激素受體拮抗劑/芳香化酶抑制劑聯(lián)合卵巢功能抑制為主[15]。內(nèi)分泌治療與閉經(jīng)的發(fā)生和持續(xù)時間相關(guān)，但通常在停藥后恢復(fù)[16-17]。然而來自于動物實驗和臨床回顧性研究的結(jié)果顯示，他莫昔芬治療期間的妊娠導(dǎo)致胎兒嚴(yán)重先天性異常的發(fā)生率較高[18]，考慮到其藥物代謝產(chǎn)物的半衰期相當(dāng)長（至少2個月），在服用期間及停藥3個月之內(nèi)不適宜妊娠[16]。目前的指南建議內(nèi)分泌治療的時間為5～10年，這使得患者生育年齡不得不推遲，需要考慮的是在這一等待期，女性由于年齡增長造成的卵子數(shù)目、質(zhì)量不可逆的下降，直接影響了可能的生育結(jié)局[19]。

表1 乳腺癌單藥化療方案的卵巢損傷風(fēng)險Table1 Risks of ovarian injury in a single-agent chemotherapy regimen for breast cancer

1.2 遺傳因素對于生育的影響

許多基因的胚系突變與乳腺癌的易感明確相關(guān)，總的來說，先天性遺傳風(fēng)險在乳腺癌發(fā)生中的比例高達10%[20]。根據(jù)第3版ESO-ESMO年輕女性乳腺癌國際共識和NCCN指南，每位年輕乳腺癌患者在開始治療前最好先給予遺傳咨詢[17]，需要讓患者意識到存在易感突變可能會對疾病治療、復(fù)發(fā)管理、后代以及家庭成員疾病預(yù)防所帶來的風(fēng)險和益處。在年輕乳腺癌患者中，攜帶BRCA1/2基因胚系突變的患者超過5%[21]，該類患者發(fā)生二次原發(fā)性乳腺癌、卵巢癌的風(fēng)險較普通人群增高5～10倍[22]。另外，其他乳腺癌易感基因突變（如p53，PALB2，CHEK2，ATM）的攜帶者在年輕乳腺癌患者中比例也比年長患者更高[23]。由于乳腺癌易感基因突變攜帶者有50%的幾率將突變傳遞給后代，因此有必要在涉及生育問題時確認(rèn)遺傳風(fēng)險，以便患者在生育選擇時，可針對是否進行胚胎篩選等問題進行全面的考慮[24]。乳腺癌常規(guī)檢測的基因主要為BRCA1和BRCA2，如果遺傳學(xué)家認(rèn)為有必要，也可以增加其他基因的檢測[17]。

1.3 乳腺癌妊娠與乳腺癌復(fù)發(fā)的關(guān)系

在涉及乳腺癌患者的生育問題時，許多醫(yī)生和患者都焦慮于妊娠期雌孕激素水平的變化是否與乳腺癌復(fù)發(fā)相關(guān)。目前來自于多中心乳腺癌患者妊娠的長期隨訪研究表明，不論雌孕激素受體為陽性或陰性，妊娠對患者的無病生存率和總生存率未見不利影響。妊娠安全性亞組分析也表明妊娠結(jié)局及哺乳狀態(tài)對患者的無病生存率和總生存率無明顯影響[25-26]。各類權(quán)威指南中也對患者妊娠給予了肯定的支持[27-28]，綜上，妊娠并不是乳腺癌患者的禁忌。

2 生育力保存方法及后續(xù)生育策略

目前生育力保存技術(shù)逐步發(fā)展，許多方法可用于保護年輕乳腺癌患者的卵巢功能，包括體外的冷凍保存技術(shù)和/或GnRH激動劑的保護性治療。但是，這些方法有各自的優(yōu)勢和弊端（表2）。

表2 女性生育力保存方式的比較Table2 Comparison of female fertility preservation methods

2.1 生育力保存的方法

2.1.1 卵子冷凍和胚胎冷凍 在生育力保存技術(shù)中，運用得比較成熟的是胚胎冷凍和成熟卵母細胞冷凍。實施卵子冷凍或者胚胎冷凍需要在有經(jīng)驗的生殖中心進行，并通過促排卵以獲取足夠多的卵子。統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，35歲以下婦女如果獲取6枚卵子，生育1個孩子的幾率為50%[29]。年輕乳腺癌患者平均獲卵可達7～8枚[30]。一個小樣本研究顯示，乳腺癌患者化療前冷凍胚胎后的妊娠率與不孕不育人群經(jīng)過輔助生殖治療后的妊娠率沒有顯著差異，均＞40%[31]。乳腺癌患者促排卵可用拮抗劑或微刺激方案，使用或加用AI類藥物可以避免在卵巢刺激過程因中雌激素水平過度升高導(dǎo)致的乳腺癌細胞增殖[32-33]。這種特殊情況下的促排卵不受時間限制，可以在女性生理周期的任何時候開始（月經(jīng)期、排卵期、黃體期均可），且在1～3周內(nèi)有可能多次進行。有經(jīng)驗的生殖中心還可以采用卵子體外成熟（IVM）方式來盡可能縮短用藥時間。建議促排卵方案實施前行乳腺癌手術(shù)切除病灶以降低腫瘤負荷，可能對于患者更為有利。

2.1.2 卵巢組織冷凍 卵巢組織冷凍不僅僅保存了生殖細胞，還保存了可恢復(fù)生殖內(nèi)分泌的卵巢組織，是青春期前女性唯一可用的體外生育力保存策略，同時也是已經(jīng)開始化療（1～2個周期以內(nèi)）的女性可以采取的生育力保存方式[34-35]。現(xiàn)有的數(shù)

據(jù)顯示，卵巢組織冷凍不再停留于實驗階段，已經(jīng)作為一種有效且合理的生育力保存手段。截止到2017年，在實施了卵巢組織冷凍的癌癥婦女中，已報道130例通過冷凍卵巢組織回移后的嬰兒出生[35]。該方案適用于需要化療、癌細胞卵巢組織轉(zhuǎn)移風(fēng)險低的患者，由于不需要使用促排卵藥物，在乳腺癌患者中有著很好的適用性[35-37]。

2.1.3 GnRH保護卵巢 目前，GnRH方案運用于生育力保存的效果并無統(tǒng)一結(jié)論，相關(guān)指南中對于其保護卵巢功能的認(rèn)可也存在沖突，一些指南認(rèn)為卵巢抑制作為生育保留的有效性暫缺足夠的證據(jù)，不能依賴這類藥物保留生育功能[32]；另一些則認(rèn)為GnRH似乎可以在女性化療時保留卵巢功能，降低早期閉經(jīng)風(fēng)險，提高未來的生育機會[38-39]。一項薈萃研究[40]表明絕經(jīng)前早期乳腺癌患者術(shù)后卵巢GnRH保護有助于減少術(shù)后卵巢早衰率約15%，提高生育率約10%，且生育對患者總生存率和無病生存率無不利影響。但總的來說，該方案對于有生育要求的患者自然妊娠率缺乏大樣本數(shù)據(jù)?？紤]到化療時聯(lián)用GnRH臨床使用簡單易行、未對化療療效產(chǎn)生影響、且存在減輕化療導(dǎo)致的卵巢損傷的作用可能，建議可作為所有乳腺癌分型、需接受化療、有意愿保留生育和/或卵巢功能的女性的一種選擇，并可以與其他生育力保存方式同時使用。

2.2 患者生育策略

2.2.1 妊娠時間的選擇 根據(jù)最新的文獻和指南[27-28,41]，乳腺癌患者的生育方案建議如下：⑴ 乳腺原位癌患者手術(shù)和放療結(jié)束后；⑵ 淋巴結(jié)陰性的乳腺浸潤性癌患者手術(shù)后2年；⑶ 淋巴結(jié)陽性的乳腺浸潤性癌患者手術(shù)后5年；⑷ 需要輔助內(nèi)分泌治療的患者，在受孕前3個月停止內(nèi)分泌治療[例如諾雷得、三苯氧胺或其他雌激素受體調(diào)節(jié)劑（selective estrogen receptor modulators，SERM）]，直至生育后哺乳結(jié)束，再繼續(xù)內(nèi)分泌治療。

2.2.2 生育力保存患者妊娠策略的選擇

2.2.2.1 自然妊娠 GnRH藥物卵巢保護的患者可在停止治療3個月后接受生育力評估和追蹤，嘗試自然妊娠。接受卵巢組織冷凍的患者應(yīng)根據(jù)卵巢組織回移相關(guān)指南，在乳腺、內(nèi)分泌、生殖專家的指導(dǎo)下，選擇合適的回移時機。若進行原位移植，則有機會嘗試自然妊娠，卵巢組織回移后恢復(fù)卵巢功能以及卵巢功能維持的時間存在個體差異，主要依賴于卵巢組織冷凍時卵泡的密度。據(jù)報道[35]，卵巢組織回移后恢復(fù)內(nèi)分泌所需的時間在6周至9個月不等，卵巢功能維持時間平均在4～5年。上述兩種情況下，若嘗試期＞6個月未能妊娠，建議在輔助生殖技術(shù)的幫助下妊娠。

2.2.2.2 輔助生殖技術(shù)妊娠 根據(jù)不育人群現(xiàn)有數(shù)據(jù)，35歲以下的不育婦女解凍的胚胎的活產(chǎn)率為38.7%，卵母細胞凍存活產(chǎn)率約34%，胚胎冷凍時間不影響活產(chǎn)率。乳腺癌患者卵子/胚胎冷凍后，采用輔助生殖技術(shù)可獲得與不育癥女性相似的活產(chǎn)率[31]。卵巢組織回移妊娠率波動于30%左右，活產(chǎn)率介于25%左右。對于年齡＜35歲，卵巢功能較好的癌癥患者，如果采取卵子/胚胎冷凍，并聯(lián)合卵巢組織冷凍，累積活產(chǎn)率有望提高到50%～60%[35]。

2.2.2.3 遺傳性乳腺癌的生殖干預(yù) BRCA1/2基因突變（或者其他致病基因突變）的乳腺癌患者以及家族中的突變攜帶者應(yīng)在妊娠時與生殖遺傳醫(yī)生討論生育方案。目前，在輔助生殖技術(shù)的基礎(chǔ)上，采用胚胎植入前遺傳學(xué)檢測，能夠有效的篩選胚胎[42-43]，從而避免遺傳學(xué)缺陷向子代的傳遞[44]，真正實現(xiàn)孕前優(yōu)生[45]。該技術(shù)的首次成功應(yīng)用在1990年[46]，2001年出生了世界首例排除腫瘤易感基因突變的嬰兒[47]，在倫理上也已經(jīng)被廣泛認(rèn)可[36]。近年來，我國在該領(lǐng)域發(fā)展迅猛，其應(yīng)用在已經(jīng)走在了世界前列，2015年我國首例排除癌癥易感基因突變的“無癌寶寶”出生[48]。

3 乳腺癌生育力保存患者的介入時機、患者篩選原則

3.1 生育力保存介入的時機

根據(jù)ESO-ESMO[17]、ASCO[33]指南的建議，最佳的生育力保存介入時間是在癌癥治療之前詢問患者的意愿，并開始生育力保存的相關(guān)準(zhǔn)備。然而在許多情況下，患者可能已經(jīng)接受了部分的治療（手術(shù)、化療等），這不應(yīng)該成為患者接受生育力保存咨詢的禁忌，筆者的建議是醫(yī)務(wù)人員盡可能早地了解年輕乳腺癌患者（≤40歲）的生育需求，在充分評估預(yù)后經(jīng)患者知情同意下考慮實施生育力保存，并推薦至生殖科進行后續(xù)的生育評估和討論可能的方案及獲益。在實施過程中，建議區(qū)域內(nèi)應(yīng)有專業(yè)的生育力保存醫(yī)務(wù)小組來實現(xiàn)患者在不同科室間的快速轉(zhuǎn)診、記錄、溝通和追蹤[34]。

3.2 生育力保存及卵巢功能保護的患者初篩標(biāo)準(zhǔn)

⑴ 年齡≤40歲（可視卵巢儲備和個人情況適當(dāng)放寬），卵巢儲備功能評級次低反應(yīng)及以上（低反應(yīng)慎重考慮）（表3）；⑵ 低-中度復(fù)發(fā)風(fēng)險患者（高風(fēng)險慎重考慮）（表4）；⑶ 乳腺癌治療方案，有造成卵巢功能衰竭風(fēng)險，或?qū)ι胁焕绊?；?患者能夠耐受輔助生殖技術(shù)或卵巢組織活檢手術(shù)；⑸ 距化療開始有1～3周左右時間窗口（參見特殊病情）；⑹ 患者本人或其監(jiān)護人的知情同意。

3.3 禁忌證和風(fēng)險

3.3.1 禁忌證 ⑴ 腫瘤遠處轉(zhuǎn)移；⑵ 患者預(yù)后和遠期生存率差（相對禁忌）；⑶ 存在輔助生殖技術(shù)的禁忌證。

3.3.2 風(fēng)險 ⑴ BRCA1/2胚系基因突變患者由于存在卵巢癌易感性，卵巢組織冷凍回移存在風(fēng)險；⑵ 因為患者的生育還受到多方面的影響，任何生育力保存方式并不能保證正常健康生育；⑶ 前期臨床研究和相關(guān)指南中都提到AI類藥物的使用是乳腺癌患者可以使用的較安全、有效的促排卵方式[50]，但仍不可避免的導(dǎo)致患者雌、孕激素水平短期升高。

表3 卵巢儲備功能預(yù)估表Table3 Ovarian function estimation table

表4 腫瘤預(yù)后及復(fù)發(fā)風(fēng)險評估表Table4 Assessment form for tumor prognosis and recurrence risk

4 實施跨學(xué)科領(lǐng)域就診的臨床流程

4.1 跨學(xué)科實施體外生育力保存的具體流程（圖1）

4.1.1 患者初篩 乳腺科臨床醫(yī)生根據(jù)患者的腫瘤分期、病理學(xué)類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、盆腔MRI（推薦）、CT（注意：CT可能損害發(fā)育中的卵泡，應(yīng)盡量避免）等進行疾病轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)風(fēng)險及預(yù)后的評估并記錄，推薦有生育需求、低-中度復(fù)發(fā)風(fēng)險、卵巢轉(zhuǎn)移風(fēng)險低且疾病預(yù)后較好的患者轉(zhuǎn)診至生殖科，并通知區(qū)域內(nèi)生育力保存醫(yī)療小組記錄和追蹤。盡管，在實際操作過程中無法在治療前就獲取患者所有的病情情況，但考慮到盡早的轉(zhuǎn)診可為患者爭取更多的時間，并且在后續(xù)的方案制定中，可以進一步復(fù)核患者病情，因此治療開始前的轉(zhuǎn)診仍舊是推薦的。乳腺腫瘤切除的手術(shù)時間不應(yīng)受到影響，但放、化療開始前需充分考慮對生育力保存的影響。

4.1.2 形成初步生育力保存意見 生殖科根據(jù)患者的年齡，病情嚴(yán)重程度及預(yù)期生存時間（初篩時的記錄）、家族史（建議年輕乳腺癌患者常規(guī)進行生殖遺傳咨詢和相關(guān)基因檢測）、卵巢功能及生育意愿等與患者及家屬進行充分的溝通，給予合適的生育力保存方式建議，預(yù)計所需要的時間、藥物、手術(shù)等，并記錄，情況及時反饋給乳腺科。

4.1.3 生育力保存方案確認(rèn) 乳腺科進一步確定患者病情，綜合考慮生育力保存方案對于治療的影響，與患者及家屬進行充分的溝通，配合需求調(diào)整化療時間。研究顯示，＞91 d的化療推遲將影響患者生存率，＞61 d以上的推遲可能影響II～III期及三陰性乳腺癌患者生存率，＜61 d的各組患者間未見統(tǒng)計學(xué)差異[51]。復(fù)雜病例建議進行相關(guān)多學(xué)科會診，共同確定方案。

4.1.4 生育力保存方案的實施 GnRH用藥方案由乳腺科醫(yī)生制定和實施，其他生育力保存方式由生殖科實施。患者及家屬簽署知情同意是非常重要的。無論患者最終是否實施生育力保存或嘗試妊娠，生育力保存醫(yī)務(wù)小組均應(yīng)給予長期的追蹤和記錄。

4.2 特殊病情

⑴ 患者已經(jīng)經(jīng)歷≤2次化療，再要求生育力保存，可考慮重新進行生育力評估。若生育力尚可，在第3次化療開始之前行卵巢組織冷凍。不推薦凍卵、凍胚。⑵ 患者為特殊類型乳腺癌（妊娠期乳腺癌），建議婦產(chǎn)科、生殖科與乳腺科醫(yī)生針對個案進行多學(xué)科會診。⑶ 患者若攜帶BRCA1/2胚系突變，首選凍卵/凍胚，因為卵巢組織冷凍回移存在卵巢癌發(fā)生的風(fēng)險。⑷ 患者已經(jīng)接受CT檢查、骨掃描，僅建議行卵巢組織冷凍。不推薦凍卵、凍胚。

圖1 乳腺癌患者跨學(xué)科實施體外生育力保存流程（圖中藍色框內(nèi)事宜在乳腺科完成，綠色框內(nèi)事宜在生殖科完成，在任何階段出現(xiàn)疑問時，應(yīng)考慮進行多學(xué)科會診）注：1）患者進入流程的最佳時機應(yīng)該是在病情基本確定，化療開始前。進入流程需要完善生育力評估，一般需1～2 d時間，無論患者何時入組，均應(yīng)通知生育力保存醫(yī)務(wù)小組[34]給予綠色通道服務(wù)；2）生殖科醫(yī)生在生育力評估中診斷患者卵巢功能不全，宮腔條件不符合妊娠等情況不適合考慮生育力保存的，或者乳腺科醫(yī)生術(shù)中即發(fā)現(xiàn)患者為預(yù)后不良高危類型的（炎性乳腺癌、遠處轉(zhuǎn)移等）時，應(yīng)就特殊情況進行溝通記錄，由乳腺科醫(yī)生與患者談話，建議疾病治療完成后再至生殖中心尋求其他可能的生育幫助；3）若進一步復(fù)核病情顯示患者為復(fù)發(fā)高風(fēng)險，建議停止生育力保存實施流程，由乳腺科醫(yī)生與患者談話，疾病治療完成后再至生殖中心尋求其他可能的生育幫助；4）患者至生殖科確定生育力保存方案；5）生育力保存小組記錄患者病情溝通的過程，完善生育力保存追蹤治療記錄，并定期隨訪Figure1 Interdisciplinary fertility preservation process for breast cancer patients (the blue box in the picture is completed in the department of breast surgery, and the green box is completed in the department of reproductive medicine. In case of doubtat any stage, multidisciplinary consultation should be considered)Note: 1) The best time for patients to enter the process should be determined before the initiation of chemotherapy, it always takes 1–2 d to complete the fertility evaluation before entering the process, and regardless of when the patient is enrolled, the fertility conservation medical team[34] should be notified to give green channel services; 2) Doctors should communicate and record special situations when their patients with ovarian dysfunction, uterine cavity, poor prognosis and in high-risk cancer types (inflammatory breast cancer, distant metastasis, etc.), and these patients should be advised to seek other possible fertility assistance after completing cancer treatment; 3) If the patient is in a high risk of tumor recurrence, it is recommended to stop the process of fertility preservation, and these patients should be advised to seek other possible fertility assistance after completing cancer treatment; 4) Fertility preservation plan decision making in the department reproductive medicine; 5) Communication process with the patients should be kept, and tracking record and regular follow-up should be conducted by the fertility preservation group

5 結(jié) 語

近年來，腫瘤患者的治療已經(jīng)遠遠不再滿足于生存。對于乳腺癌這類預(yù)后良好的惡性腫瘤，在謀求患者獲得更長生存期的同時，也需要關(guān)注她們對于生育的要求、生活質(zhì)量的提高、以及家人和子代的疾病預(yù)防。此共識希望通過形成跨學(xué)科科室之間的臨床診療指導(dǎo)方案和流程，建立患者快速的轉(zhuǎn)診途徑，為年輕乳腺癌患者生育力保存提供解決方案。

參與編寫共識專家：盧光琇、林戈、龔斐、陳輝、胡亮（中信湘雅生殖與遺傳?？漆t(yī)院） ，王守滿、鄔玉輝（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院乳腺科），歐陽取長（湖南省腫瘤醫(yī)院乳腺內(nèi)科），易文君、周恩相（中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院乳甲外科），錢立元、丁波泥（中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院乳甲外科），范培芝（湖南省人民醫(yī)院乳甲外科）

參與撰寫成員（按姓氏字母排名）：戴聰伶，杜娟，郭靜，郭磊，黃雋，胡煜，吳暉，王宇，楊曉祎，鐘燦翔，張克兢，張磊屹，曾思聰，鄭偉