血同型半胱氨酸與慢性主觀性頭暈患者伴發(fā)焦慮抑郁情緒的關(guān)系及其治療意義

孫明 劉芹芹 吳超 祝東林（通訊作者）

（1 徐州醫(yī)科大學(xué)附屬宿遷醫(yī)院急診中心 江蘇 宿遷 223800）

（2 徐州醫(yī)科大學(xué)附屬宿遷醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 江蘇 宿遷 223800）

（3 南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 江蘇 南京 210029）

隨著現(xiàn)代社會(huì)的飛速發(fā)展，人們生活水平大大提高的同時(shí)，工作、生活節(jié)奏不斷加速，社會(huì)競爭不斷加劇，各種疾病不斷滋擾，頭暈成為最常見的不適癥狀之一。無論是軀體疾?。ㄈ缑纺岚２?、良性發(fā)作性位置性眩暈、后循環(huán)缺血、高血壓病、貧血等）引起的頭暈，或是精神因素（如植物神經(jīng)功能障礙、神經(jīng)官能癥、睡眠障礙等）引起的頭暈，均因上述原發(fā)疾病持續(xù)存在或反復(fù)發(fā)作、治療依從性差等，約2/3的頭暈患者遷延不愈，并發(fā)焦慮抑郁情緒，最終轉(zhuǎn)變?yōu)槁灶^暈，給患者生活質(zhì)量及工作能力造成極大的干擾。這時(shí)患者只能描述一種模糊的感覺（包括慢性頭暈、頭部緊箍感、地板上升和下降感等）[1]。經(jīng)過不斷研究和總結(jié)，美國Staab團(tuán)隊(duì)將這類原發(fā)于焦慮抑郁等精神因素（占93%）或由軀體疾病演化而成（占7%）的慢性頭暈稱作慢性主觀性頭暈（Chronic Subjective Dizziness,CSD），在隨后的基礎(chǔ)研究及臨床實(shí)踐中得到了廣泛證實(shí)，并獲得了國內(nèi)外一致認(rèn)同[2]。流行病學(xué)調(diào)查顯示：CSD患者的年齡范圍為青春期到老年期，隨著年齡增大，CSD發(fā)病率逐漸升高，且CSD癥狀在30歲以上人群中最為典型最為嚴(yán)重，而該年齡段是社會(huì)及家庭發(fā)展的中流砥柱[3]。因此，減少并控制CSD刻不容緩。

血同型半胱氨酸（HCY）作為心腦血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[4]，近年大量文獻(xiàn)報(bào)道，它的升高（即高HCY血癥）與多種精神疾病如卒中后抑郁、抑郁癥、廣泛性焦慮、精神分裂癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙等疾病的發(fā)生發(fā)展也存在著密切聯(lián)系[5-7]。然而，血HCY與慢性主觀性頭暈患者伴發(fā)焦慮抑郁的關(guān)系及其治療意義尚未得到證實(shí)。本研究通過檢測CSD患者的血HCY水平探討其與CSD患者伴發(fā)焦慮抑郁之間的關(guān)系，并通過控制血HCY水平探討其在CSD患者中的治療意義。

1.資料與方法

1.1 研究對(duì)象

CSD患者納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合Staab和Ruckenstein所提出的CSD診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡18～65歲，性別不限，初中及以上文化程度；（3）研究前3個(gè)月內(nèi)未使用過任何精神類藥物；（4）血壓均在正常范圍，血常規(guī)、心電圖、電測聽、磁共振血管成像、頭頸部血管多普勒超聲及前庭功能等檢查均無明顯異常；（5）受試者簽署知情同意書，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)同意。對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：同時(shí)段及同年齡段內(nèi)，既往無心腦血管疾病，無精神或心理疾病，行動(dòng)自如，且簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重腦器質(zhì)性疾病，如癡呆、癲癇、腦卒中等；（2）嚴(yán)重軀體疾病，如嚴(yán)重頸部疾患、心力衰竭、腎功能不全、嚴(yán)重的出血性疾病、惡性腫瘤等；（3）重性精神疾病，如精神分裂癥、躁狂癥、偏執(zhí)性精神障礙等；（4）活動(dòng)性或目前正在發(fā)作的神經(jīng)耳科疾病，如前庭神經(jīng)炎、良性位置性眩暈、后循環(huán)缺血等；（5）有藥物、酒精依賴或?yàn)E用史；（6）妊娠或哺乳婦女。

CSD診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）持續(xù)性非旋轉(zhuǎn)性頭暈或主觀性平穩(wěn)失調(diào)（≥3個(gè)月），至少包括1項(xiàng)下述癥狀，頭昏；頭沉；失平衡感；自覺腦內(nèi)容物在旋轉(zhuǎn)，但視野中的物體并無轉(zhuǎn)移；感覺腳下的地面在移動(dòng)；感覺自己與環(huán)境分離；（2）對(duì)運(yùn)動(dòng)高度敏感，持續(xù)對(duì)自身運(yùn)動(dòng)或環(huán)境中物體的移動(dòng)高度敏感（≥3個(gè)月）；（3）視覺性眩暈，在有復(fù)雜視覺刺激的環(huán)境中或完成精細(xì)的視覺任務(wù)時(shí)癥狀加重；（4）經(jīng)評(píng)估，無活動(dòng)性內(nèi)科、神經(jīng)科或耳科疾病，無明確導(dǎo)致頭暈的治療或藥物，既往可有導(dǎo)致真性眩暈發(fā)作或共濟(jì)失調(diào)的疾病，但病因已解除；（5）頭部的神經(jīng)影像學(xué)檢查正常；（6）平衡功能檢查正常或非特異性異常，但不足以作出診斷。

1.2 分組

按照上述納入標(biāo)準(zhǔn)及診斷標(biāo)準(zhǔn)，選擇2016年6月—2017年6月在南京腦科醫(yī)院神經(jīng)科反復(fù)就診或住院，且符合上述標(biāo)準(zhǔn)的CSD患者34例。并選擇同期住院的患者健康家屬或體檢者為對(duì)照組，共收集30例。收集所有受試者的一般病史以及清晨空腹血，并完成以下量表評(píng)估：眩暈殘障程度評(píng)定量表（DHI）評(píng)估受試者癥狀的嚴(yán)重程度，簡明健康調(diào)查問卷（SF-36）評(píng)估受試者的生活質(zhì)量, 漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評(píng)估受試者所伴發(fā)的焦慮癥狀，漢密爾頓抑郁量表（HAMD） 評(píng)估受試者所伴發(fā)的抑郁癥狀。

隨后將34例CSD患者隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組給予舍曲林+勞拉西泮，研究組給予甲鈷胺+舍曲林+勞拉西泮治療。隨訪總計(jì)8周，并分別于第4周、第8周留取清晨空腹血并給予DHI、SF-36、HAMA、HAMD等量表測評(píng)。

1.3 評(píng)估方法

DHI評(píng)估方法：量表由25個(gè)問題組成，分別以總指數(shù)及情感、功能和軀體4個(gè)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)定，每項(xiàng)問題均有3個(gè)答案，分別為“是、有時(shí)、無”，計(jì)分為“4、2、0”，0分代表眩暈疾病對(duì)患者無影響，總分為100分，得分越高，說明眩暈對(duì)患者影響程度越重。DHI分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：0～30分提示輕微障礙，31～60分提示中等障礙，61～100分提示嚴(yán)重障礙。

簡明健康調(diào)查問卷（SF-36）：該量表評(píng)估了包括生理機(jī)能（SF-1）、生理職能 （SF-2）、軀體疼痛（SF-3）、一般健康狀況（SF-4）、精力（SF-5）、社會(huì)功能（SF-6）、情感職能（SF-7）以及精神健康（SF-8）等8項(xiàng)內(nèi)容及總體健康狀況。項(xiàng)目得分=（實(shí)際得分-可能最低分）/（可能最高分-可能最低分）*100。

漢密頓焦慮量表（HAMA）：共14個(gè)項(xiàng)目，0（無癥狀）～4（極重）級(jí)計(jì)分。按照全國精神科量表協(xié)作組提供的資料，總分＞7分，可能有焦慮；總分＞14分，肯定有焦慮；總分＞21分，有明顯焦慮；總分＞29分，可能為嚴(yán)重焦慮。本研究將≥8分歸為可疑焦慮。

漢密頓抑郁量表（HAMD）：共17個(gè)項(xiàng)目，0（無癥狀）～4（極重）級(jí)計(jì)分。按照Hamilton的劃分，總分＜8分為正常，8 ～19分為可疑或輕度抑郁，總分≥20分為中重度抑郁。本研究將≥8分歸為可疑抑郁。

1.4 治療方法

兩組患者均用舍曲林（輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，商品名：左洛復(fù)，片劑，50mg/片），口服治療，開始時(shí)劑量為25mg/d，為減少患者胃腸道不良反應(yīng)，建議患者餐后服用，并且緩慢加量，根據(jù)患者頭暈癥狀的改善程度，1～3周后劑量調(diào)整為100mg/d；所有入組患者均合并苯二氮卓類藥物協(xié)同治療，本次研究均選用勞拉西泮片（湖南洞庭藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，片劑lmg/片），口服治療，開始并維持劑量為1mg/晚，在二個(gè)月內(nèi)，緩慢減量，直至停藥。研究組合并使用甲鈷胺（衛(wèi)材藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，商品名：彌可保，片劑，500ug/片），口服治療，開始并維持劑量為500ug，每日三次。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

2.結(jié)果

2.1 一般資料

CSD患者總計(jì)34例，其中男18例，女16例；平均年齡41.31±12.28歲；平均病程5.52±2.86月。對(duì)照組總計(jì)30例，其中男15例，女15例；平均年齡45.72±16.54歲。兩組之間一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

2.2 健康對(duì)照與CSD患者的血HCY水平、生活質(zhì)量、情緒狀態(tài)

與健康對(duì)照的空腹血HCY相比（8.8±1.2umol/L），CSD患者的空腹血HCY水平為14.9±3.3umol/L明顯升高，差異有顯著意義（P＜0.01），提示CSD患者的血HCY存在升高，見表1。

表1 血HCY與情緒評(píng)分的相關(guān)性（健康對(duì)照vs CSD患者）

對(duì)受試者生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估是通過簡明健康調(diào)查問卷（SF-36）實(shí)現(xiàn)的。我們發(fā)現(xiàn)：除軀體疼痛外，CSD患者在其他7個(gè)項(xiàng)目的得分均低于健康對(duì)照（均可見P＜0.05或P＜0.01，見附表2），提示CSD患者生活質(zhì)量明顯降低，但長期頭暈不會(huì)引發(fā)明顯軀體疼痛感。

通過量表對(duì)所有受試者進(jìn)行焦慮、抑郁評(píng)估。我們發(fā)現(xiàn)：CSD患者的焦慮評(píng)分、抑郁評(píng)分均高于健康對(duì)照（均可見P＜0.01），提示CSD患者存在明顯的情緒障礙。

2.3 血HCY水平與病程、程度、生活質(zhì)量、情緒狀態(tài)的關(guān)系

如表1所示，通過Pearson相關(guān)性分析我們發(fā)現(xiàn)：血HCY水平與頭暈病程、癥狀嚴(yán)重程度、焦慮抑郁評(píng)分呈正相關(guān)（均可見P＜0.05）。同時(shí)，血HCY水平與SF-36評(píng)估中的生理機(jī)能、生理職能、一般健康狀況、精力、社會(huì)功能、情感職能以及精神健康等方面（除軀體疼痛之外）均存在明顯的負(fù)相關(guān)（均可見P＜0.05 或P＜0.01）。

2.4 治療4周后血HCY水平及其與頭暈程度、生活質(zhì)量、情緒狀態(tài)的關(guān)系

對(duì)CSD患者進(jìn)行4周的不同治療后，復(fù)查患者的空腹血HCY水平以及頭暈程度、生活質(zhì)量、情緒狀態(tài)。我們發(fā)現(xiàn)：經(jīng)過上述治療后，患者的頭暈程度評(píng)分、焦慮抑郁評(píng)分出現(xiàn)了一定程度的下降（P＜0.05，表3），生活質(zhì)量得到提高（P＜0.05，表4）。而且，與對(duì)照組（舍曲林+勞拉西泮組）相比，研究組即甲鈷胺+舍曲林+勞拉西泮組患者在焦慮抑郁評(píng)分、及生活質(zhì)量評(píng)分方面改變更加明顯（P＜0.05，表4）。

附表2 血HCY與生活質(zhì)量評(píng)分的關(guān)系（健康對(duì)照vs CSD患者）

表4 治療4周后血HCY與生活質(zhì)量評(píng)分（對(duì)照組使用左洛復(fù)+勞拉西泮治療vs 研究組使用甲鈷胺+左洛復(fù)+勞拉西泮治療）

同時(shí)，經(jīng)過甲鈷胺治療4周后，與對(duì)照組相比，CSD患者血HCY水平出現(xiàn)明顯下降（P＜0.05，表3）。而且，通過相關(guān)性分析，我們?nèi)匀荒軌虬l(fā)現(xiàn)：血HCY水平與癥狀嚴(yán)重程度、焦慮抑郁評(píng)分呈正相關(guān)，與SF-36評(píng)估的8項(xiàng)均呈負(fù)相關(guān)P＜0.05，表3及表4）。

表3 治療4周后血HCY與情緒評(píng)分及頭暈程度（對(duì)照組使用左洛復(fù)+勞拉西泮治療vs 研究組使用甲鈷胺+左洛復(fù)+勞拉西泮治療）

3.討論

近幾年，血HCY與心腦血管病的發(fā)生發(fā)展備受矚目[4]，與精神疾病如抑郁癥、廣泛性焦慮、精神分裂癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的關(guān)系也得到了國內(nèi)外的廣泛關(guān)注。值得注意的是，慢性疾病患者通常伴隨一系列的情緒障礙，如緊張、焦慮、抑郁等。CSD則是臨床常見的慢性疾病之一，患者常因長期頭暈導(dǎo)致生活質(zhì)量嚴(yán)重下降，飽受疾病折磨[3,8]。CSD的癥狀持續(xù)往往與焦慮抑郁因素有關(guān)，長期頭暈久治不愈導(dǎo)致情緒障礙進(jìn)一步加重，加之用藥的不規(guī)律性，加重頭暈癥狀[1,3]。目前抗焦慮抗抑郁被推薦為治療慢性主觀性頭暈的一線方案，但劑量需滴定、起效緩慢、療效不能持續(xù)成為患者中斷治療的重要原因[9-11]。這提示，在CSD患者癥狀發(fā)生發(fā)展中存在其他需改變的因素，而且到目前為止，國內(nèi)外沒有從生化角度研究CSD患者癥狀維持的報(bào)道。因此，本研究假設(shè)血HCY通過影響焦慮抑郁情緒促進(jìn)CSD患者的頭暈癥狀，而降低血HCY水平有利于CSD患者癥狀的改善及控制。

本研究發(fā)現(xiàn)：在CSD患者中，慢性嚴(yán)重的自覺頭暈、伴發(fā)的明顯焦慮抑郁均導(dǎo)致患者生活質(zhì)量明顯下降，這與最近對(duì)CSD患者臨床觀察的結(jié)果符合[12]。同時(shí)，CSD患者血HCY水平出現(xiàn)明顯升高，且與患者的頭暈嚴(yán)重程度、焦慮抑郁程度呈正相關(guān)。由于自覺頭暈是CSD患者的核心癥狀，而焦慮抑郁是維持CSD患者頭暈癥狀的關(guān)鍵因素。因此，可以推測血HCY升高是維持CSD患者焦慮抑郁情緒，進(jìn)而維持患者頭暈癥狀的重要因素。

甲鈷胺可通過催化轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)促使血HCY分解為蛋氨酸，從而降低血HCY水平[13]。為了進(jìn)一步驗(yàn)證血HCY在CSD患者癥狀的關(guān)系，我們研究了CSD患者除傳統(tǒng)抗焦慮抗抑郁治療之外加用甲鈷胺治療后的療效。結(jié)果證實(shí)：使用甲鈷胺治療后，患者的血HCY水平出現(xiàn)明顯下降，而且治療時(shí)間越長，血HCY水平下降越是明顯。隨著血HCY水平明顯下降，CSD患者的頭暈、焦慮抑郁情緒及生活質(zhì)量得到了明顯的改善，比傳統(tǒng)的抗焦慮抗抑郁治療更加明顯。這些結(jié)果一方面進(jìn)一步證實(shí)了血HCY與CSD患者的頭暈、焦慮抑郁情緒等癥狀的維持密切相關(guān)，另一方面亦提示降低血HCY可有助于促進(jìn)CSD患者癥狀的改善。

綜上所述，本研究提示血HCY是導(dǎo)致CSD患者癥狀持續(xù)的重要因素，降低血HCY是促進(jìn)CSD患者癥狀改善的重要措施。由于血HCY檢測已基本在所有醫(yī)院普及，而甲鈷胺已在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用，而且價(jià)格低廉，具有良好的安全性。本研究是國內(nèi)外首次從生化改變方面研究SCD的發(fā)生發(fā)展及治療，研究結(jié)果為臨床上CSD患者治療方案制定及治療效果監(jiān)測提供了重要的參考。