妊娠期橋本甲狀腺炎患者25羥維生素D水平變化及其影響因素分析

夏 偉，張春艷，李蓬秋，包明晶，張學(xué)軍，楊 艷，楊 毅

維生素D是人體內(nèi)一種重要的脂溶性維生素，且其作用廣泛，除了參與鈣磷代謝調(diào)控、細(xì)胞增殖分化外，近年來發(fā)現(xiàn)其還與自身免疫性疾病如1型糖尿病、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、自身免疫性甲狀腺炎關(guān)系密切［1-4］。橋本甲狀腺炎（HT）是一種常見的自身免疫性甲狀腺疾病，主要以血清甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）和/或甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）升高為標(biāo)志。研究顯示，妊娠期HT婦女發(fā)生早產(chǎn)和流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加［5-6］，而妊娠婦女維生素D降低同樣可增加早產(chǎn)和流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)［7-8］。目前國內(nèi)尚無妊娠期HT患者血清維生素D水平及其影響因素的相關(guān)研究報(bào)道，本研究擬對(duì)上述問題進(jìn)行研究，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠早期（≤12周）或中期（13～27周）；（2）妊娠前無明確甲狀腺疾病史；（3）符合2008年中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)發(fā)布的相關(guān)HT診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在影響鈣、磷和維生素D代謝的疾病，如肝腎損害、骨代謝異常、糖尿病、原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥；近3個(gè)月服用鈣劑、維生素D及甲狀腺素。

1.2 研究對(duì)象 選取2013年1—7月四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院收治的符合研究標(biāo)準(zhǔn)的妊娠期HT患者102例作為HT組。考慮到日照因素的影響，依據(jù)HT組患者的入組月份匹配未患HT的妊娠婦女80例作為對(duì)照組。本研究經(jīng)四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，研究對(duì)象均簽署知情同意書。

1.3 方法

1.3.1 資料收集 收集研究對(duì)象的年齡、孕周、孕產(chǎn)次、甲狀腺疾病史和家族史等。取清晨空腹靜脈血3 ml，室溫靜置1 h后以3 000 r/min離心5 min（離心半徑為10 cm），分離血清待檢。

1.3.2 生化指標(biāo)檢測(cè) 采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定總甲狀腺素（TT4）、總?cè)饧谞钕僭彼幔═T3）、游離甲狀腺素（FT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、促甲狀腺激素（TSH）、TPOAb、TgAb、25羥維生素D〔25（OH）D〕 水 平。TT4、TT3、FT4、FT3、TSH 試 劑盒由美國雅培公司生產(chǎn)。TPOAb、TgAb試劑盒由安圖生物生產(chǎn)。TPOAb＞40 U/ml為陽性；TgAb＞110 U/ml為陽性。25（OH）D≤20 μg/L為維生素D缺乏，20 μg/L＜25（OH）D≤30 μg/L為維生素D不足，25（OH）D＞30 μg/L 為維生素 D 足量［10］。

1.4 觀察指標(biāo) 分析妊娠期HT患者維生素D營養(yǎng)狀態(tài)與年齡、孕周及甲狀腺相關(guān)指標(biāo)的關(guān)系及25（OH）D水平的影響因素。

表1 HT組與對(duì)照組一般資料的比較Table1 Comparison of general data between the HT and control groups

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（s）表示，非正態(tài)分布的變量經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換符合正態(tài)分布后再進(jìn)行分析，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)分析。25（OH）D水平的影響因素分析采用多元線性回歸分析。雙側(cè)檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組年齡、妊娠情況（早期/中期）、孕周比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；HT組TT4、TT3、FT4、FT3、25（OH）D水平低于對(duì)照組，TSH、TPOAb、TgAb水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 兩組維生素D營養(yǎng)狀態(tài)比較 HT組和對(duì)照組均存在普遍的維生素D不足或缺乏。兩組維生素D營養(yǎng)狀態(tài)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表2）。

2.3 HT組不同維生素D狀態(tài)患者甲狀腺相關(guān)指標(biāo)比較 因HT組中維生素D充足者僅2例，故不與維生素D不足和維生素D缺乏患者進(jìn)行比較。HT組中維生素D缺乏患者FT4水平低于維生素D不足患者，TSH、TPOAb水平高于維生素D不足患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；HT組中維生素D缺乏與維生素D不足患者FT3、TgAb水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表3）。

2.4 妊娠期HT患者維生素D營養(yǎng)狀態(tài)與年齡、孕周及甲狀腺相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性分析 Spearman秩相關(guān)分析結(jié)果顯示，妊娠期HT患者維生素D營養(yǎng)狀態(tài)與FT4水平呈正相關(guān)（rs=0.24，P＜0.05），與TSH、TPOAb水平呈負(fù)相關(guān)（rs值分別為-0.21、-0.27，P＜0.05），與年齡、孕周及TT4、TT3、FT3、TgAb水平無直線相關(guān)關(guān)系（rs值分別為0.14、0.18、0.08、0.12、0.19、0.05，P＞0.05）。

2.5 妊娠期HT患者25（OH）D水平影響因素的多元線性回歸分析 以妊娠期HT患者25（OH）D（賦值：實(shí)測(cè)值）水平為因變量，以FT4（賦值：實(shí)測(cè)值）、TSH（賦值：實(shí)測(cè)值）、TPOAb（賦值：實(shí)測(cè)值）水平為自變量，進(jìn)行多元線性回歸分析，結(jié)果顯示，F(xiàn)T4、TPOAb水平是妊娠期HT患者25（OH）D水平的影響因素（P＜0.05，見表 4）。

表2 兩組維生素D營養(yǎng)狀態(tài)比較〔n（%）〕Table2 Comparison of 25（OH）D between the HT and control groups

表3 HT組不同維生素D狀態(tài)患者甲狀腺相關(guān)指標(biāo)比較（s）Table3 Comparison of thyroid related indicators between the two subgroups in the HT group

表3 HT組不同維生素D狀態(tài)患者甲狀腺相關(guān)指標(biāo)比較（s）Table3 Comparison of thyroid related indicators between the two subgroups in the HT group

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表4 妊娠期HT患者25（OH）D水平影響因素的多元線性回歸分析Table4 Multivariate linear regression analysis of factors influencing 25（OH）D in the HT group

3 討論

維生素D是一種脂溶性維生素，體內(nèi)作用廣泛，在人體的生長(zhǎng)發(fā)育中扮演著十分重要的角色。目前國內(nèi)外研究提示妊娠期婦女普遍存在維生素D不足或缺乏［11-13］。劉鑫穎等［14］對(duì)青島地區(qū)妊娠早期婦女維生素D營養(yǎng)狀態(tài)的調(diào)查研究顯示，維生素D缺乏、不足、充足的構(gòu)成比為88.71%、8.87%、2.42%。而本研究結(jié)果顯示，妊娠期HT患者維生素D不足或缺乏情況比未患HT的妊娠期婦女更為嚴(yán)重，其中維生素D缺乏率為83.3%。筆者認(rèn)為本研究中妊娠期HT患者維生素D水平低除了與西部地區(qū)日照短、飲食習(xí)慣、受教育程度等因素有關(guān)外，可能還與HT存在一定聯(lián)系。因此，本研究進(jìn)一步對(duì)妊娠期HT患者維生素D相關(guān)影響因素進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)維生素D營養(yǎng)狀態(tài)與FT4水平呈正相關(guān)，與TSH、TPOAb水平呈負(fù)相關(guān)。FT4、TPOAb水平是妊娠期HT患者25（OH）D水平的影響因素。目前國內(nèi)尚無妊娠期婦女HT與維生素D水平相關(guān)性的研究報(bào)道，但可從一些研究結(jié)果中得到啟示。GOSWAMI等［15］對(duì)印度642名16～60歲的學(xué)生、教師、公司職員進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)在控制年齡的影響后，25（OH）D水平與TPOAb水平呈負(fù)相關(guān)。國內(nèi)向茜等［16］研究結(jié)果提示，在校正年齡后，HT患者性別、FT4水平是25（OH）D的獨(dú)立影響因素。此外，劉新慧等［17］研究發(fā)現(xiàn)，HT患者血清25（OH）D水平明顯降低，與TPOAb、TSH水平呈負(fù)相關(guān)，而給予骨化三醇（0.25 μg/d）治療6個(gè)月后，血清TPOAb水平可明顯降低。本研究結(jié)果與上述研究結(jié)果類似。

目前妊娠期HT與維生素D相關(guān)性的機(jī)制尚不完全清楚。HT是一種自身免疫性疾病，病理上主要表現(xiàn)為B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞及其他炎性細(xì)胞浸潤。已有研究表明，維生素D可阻礙單核細(xì)胞的黏附及抗原提呈，減少白介素（IL）-12在巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞中的表達(dá)和分泌［18］，直接抑制T淋巴細(xì)胞增殖和分泌IL-2和γ干擾素的能力［19］。此外，其還可以通過多個(gè)環(huán)節(jié)干擾B淋巴細(xì)胞的激活與分化，抑制B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IgG和IgM［20］。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，維生素D的補(bǔ)充可調(diào)節(jié)自身免疫性甲狀腺炎大鼠Th1細(xì)胞/Th2細(xì)胞失衡，減輕甲狀腺的自身免疫性損傷，保持甲狀腺形態(tài)完整［21］。

本研究結(jié)果顯示，25（OH）D水平與年齡、孕周無直線相關(guān)關(guān)系。廖長(zhǎng)征等［22］對(duì)1 029例妊娠婦女進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)25（OH）D水平與年齡無相關(guān)性，但25（OH）D水平隨著孕周增加而逐漸增加。張秀琴等［23］對(duì)2 517例妊娠婦女進(jìn)行研究，結(jié)果提示隨著孕周的增加，25（OH）D水平逐漸降低，25（OH）D水平異常檢出率逐漸增加。筆者分析以上研究結(jié)果不一致的原因可能與不同地域日照時(shí)間長(zhǎng)短、飲食習(xí)慣差異以及妊娠期使用營養(yǎng)奶粉、復(fù)合維生素等因素有關(guān)。

本研究尚存在一定的不足之處，主要為樣本量偏小，且維生素D與較多指標(biāo)的相關(guān)性較弱，需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證。本研究未檢測(cè)和分析與維生素D密切相關(guān)的鈣磷代謝指標(biāo)（如鈣、磷、甲狀旁腺激素）對(duì)其的影響，可能導(dǎo)致研究結(jié)果存在一定的偏倚。本研究結(jié)果只能說明維生素D與FT4、TSH、TPOAb水平存在相關(guān)關(guān)系，無法得出因果關(guān)系。

綜上所述，妊娠期HT患者血清維生素D水平明顯降低，且與FT4、TPOAb水平密切相關(guān)。維生素D水平的降低可能參與了妊娠期婦女HT的發(fā)生以及甲狀腺功能的變化。因此，應(yīng)重視妊娠期維生素D水平的常規(guī)檢測(cè)，并科學(xué)合理補(bǔ)充維生素D。

作者貢獻(xiàn)：夏偉、李蓬秋負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思和設(shè)計(jì)，進(jìn)行可行性分析；張春艷、包明晶負(fù)責(zé)病例收集及資料錄入；夏偉負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)整理及文章撰寫；楊艷負(fù)責(zé)英文摘要部分的翻譯；楊毅負(fù)責(zé)統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)；李蓬秋、張學(xué)軍負(fù)責(zé)論文的質(zhì)量控制和審校。

本文無利益沖突。