選擇性消化道去污染新進(jìn)展

梁琦強(qiáng)（LIANG Qi-qiang），黃 曼（HUANG Man）

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院，浙江 杭州 310051）

腸道菌群是公認(rèn)的細(xì)菌庫(kù)，是多器官功能障礙綜合征（MODS）的“發(fā)動(dòng)機(jī)”。在人體內(nèi)環(huán)境紊亂時(shí)，細(xì)菌暴發(fā)性增殖，其內(nèi)毒素增加腸系膜血管床通透性，導(dǎo)致腸道組織水腫，屏障功能受損，引起膿毒血癥和全身性炎癥反應(yīng)（SIRS），加劇急性腎損傷（AKI）及彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）等；腸道細(xì)菌產(chǎn)生的炎癥因子還能通過(guò)腸系膜淋巴管道導(dǎo)致急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）、肝衰竭及肝性腦病［1］。腸道菌群紊亂的危害性推動(dòng)了選擇性消化道去污染及選擇口咽去污染（SDD／SOD）的研究。多年來(lái)SDD／SOD始終是危重癥領(lǐng)域探討的話(huà)題，但因存在細(xì)菌對(duì)抗菌藥物耐藥的顧慮，目前SDD／SOD地位尷尬，其普及率較低。歐洲的重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）中SDD／SOD普及率僅17%，集中于荷蘭和德國(guó)［2－3］，英國(guó)普及率僅5%，國(guó)內(nèi)缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)。大量臨床研究源自耐藥菌不太流行的荷蘭，盡管有薈萃分析指出該地區(qū)結(jié)果與其他區(qū)域結(jié)果相似［4］，但其結(jié)果是否適用于耐藥菌泛濫的中國(guó)，還需要更多研究證實(shí)。

1 選擇性去污染方案

SDD／SOD是指應(yīng)用難以吸收的抗菌藥物去除胃腸道定植的微生物，主要針對(duì)機(jī)械通氣＞2 d或居住ICU時(shí)限＞3 d的患者。其中經(jīng)典的四步法包括：（1）口服多粘菌素B、妥布霉素、兩性霉素，即PTA方案；（2）靜脈滴注三代頭孢菌素；（3）規(guī)范無(wú)菌操作；（4）咽或肛拭子微生物監(jiān)測(cè)。見(jiàn)表1。

表1 選擇性去污染方案內(nèi)容及相關(guān)進(jìn)展

目前口服用藥種類(lèi)選擇廣泛，慶大霉素、新霉素、制霉素、環(huán)丙沙星、呋喃妥因、利福昔明等均可選擇，靜脈用藥也可選用氟喹諾酮類(lèi)。同時(shí)出現(xiàn)針對(duì)性去污染方案，如應(yīng)用多粘菌素B聯(lián)用利福昔明去除消化道耐藥菌定植，協(xié)同效應(yīng)能減少利福昔明最小抑菌濃度1／2～10／11［5］；根據(jù)藥敏試驗(yàn)選擇單用慶大霉素或聯(lián)用多粘菌素B去除CRE定植［6］；應(yīng)用利奈唑胺與達(dá)托霉素五天方案去除VRE定植［7］等。

靜脈使用抗菌藥物不可或缺，Hurley等［8］指出局部口服用藥增加菌血癥發(fā)生率，是菌血癥的高危因素之一，但應(yīng)用靜脈抗菌藥物作為補(bǔ)充能逆轉(zhuǎn)結(jié)果。目前SDD／SOD療程尚未統(tǒng)一，4 d、7 d、1個(gè)月及長(zhǎng)期用藥方案均有報(bào)道。規(guī)范無(wú)菌操作包括醫(yī)生和護(hù)士的日常操作，包括吸痰、日?？谘首o(hù)理、清潔灌腸等相關(guān)研究較少。Marshall等［9］指出高質(zhì)量的護(hù)理操作是促使SDD方案獲益的重要因素。咽拭子或肛拭子微生物檢測(cè)能有效提示去污染成功與否及耐藥菌定植情況。監(jiān)測(cè)CRE定植方面，Weintrob等［10］指出肛拭子敏感度達(dá)67%，如聯(lián)合腹股溝拭子，敏感度可提升至100%。

2 選擇性去污染的意義

2.1 SDD／SOD降低患者細(xì)菌感染率及病死率既往研究［11］已證明，SDD，SOD可降低呼吸道感染率（OR＝0.28），降低血流感染率（OR＝0.73），尤其是革蘭陰性（G－）菌導(dǎo)致的菌血癥。Price等［4］認(rèn)為SDD／SOD可降低患者病死率（OR＝0.73和0.85），而局部應(yīng)用洗必泰卻增加患者病死率（OR＝1.25）。但是，該文獻(xiàn)忽略了患者間交叉感染導(dǎo)致的偏倚，放大對(duì)照組感染率，從而高估了SDD效果。

SDD／SOD降低感染率及病死率主要是因?yàn)榭咕幬镆种颇c道菌群過(guò)度增殖，降低致病菌和機(jī)會(huì)致病菌的數(shù)量、毒力［12］。2015年Li等［13］在燒傷小鼠模型中發(fā)現(xiàn)SDD／SOD不僅減少腸道細(xì)菌增殖，還削弱小鼠對(duì)胰島素的全身耐受性，通過(guò)內(nèi)毒素（LPS）－炎癥因子-JNK、IKKbeta激酶相關(guān)途徑，削弱炎癥瀑布級(jí)聯(lián)反應(yīng)，削弱SIRS。國(guó)內(nèi)也有研究指出SIRS患者中，SDD／SOD能降低LPS、白細(xì)胞介素（IL）-1、IL-6、腫瘤壞死因子（TNF）等炎癥因子水平［14］。SDD／SOD是否通過(guò)控制炎癥反應(yīng)減少病死率，目前尚無(wú)定論。

2.2 SDD／SOD對(duì)不同微生物的影響 Van等［15］發(fā)現(xiàn)SDD／SOD增加非耐藥金黃色葡萄球菌及腸球菌的糞便檢出率，但持續(xù)5年應(yīng)用卻不會(huì)增加革蘭陽(yáng)性（G＋）球菌的檢出率。Van等［16］研究認(rèn)為SDD增加ICU中艱難梭菌感染發(fā)病率。

2.2.1 耐藥腸桿菌 SDD可減少糞便中產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）腸桿菌檢出率，但結(jié)束SDD方案7 d后產(chǎn) ESBLs腸桿菌出現(xiàn)反彈［17］。Halaby等［18］發(fā)現(xiàn)SDD導(dǎo)致肺炎克雷伯菌對(duì)妥布霉素和多粘菌素的耐藥率從0迅速增至70%，菌血癥發(fā)病率明顯增高，但因樣本較少，難以排除偏倚，結(jié)果缺乏說(shuō)服力。

CRE的去污染研究顯示，人體能自發(fā)清除腸道定植的CRE，但過(guò)程非常緩慢。耐碳青霉烯類(lèi)肺炎克雷伯菌（CRKP）自然轉(zhuǎn)陰平均時(shí)間約387 d［19］。Oren等［6］研究發(fā)現(xiàn)CRE定植患者中SDD組一個(gè)月后去污染率達(dá)37.5%～50%，而對(duì)照組追蹤140 d后去污染率僅為7%。Oostdijk等［20］的研究顯示，SDD能使73%CRE定植患者成功轉(zhuǎn)陰。同時(shí)，SDD能夠降低ICU患者CRKP檢出率，停用SDD兩周后差異依然明顯（16%VS 61%），六周后差異雖存在（33.3%VS 58.5%），但已無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［21］。去污染成功的患者病死率較對(duì)照組下降（17%VS 49%）［21］。

Lübbert等［22］發(fā)現(xiàn)，相比對(duì)照組30%自然去污染成功率，SDD能使43%患者CRE去污染成功，但CRE對(duì)多粘菌素耐藥率增加19%，對(duì)慶大霉素耐藥率增加45%。Brink等［23］也發(fā)現(xiàn)，SDD 會(huì)誘導(dǎo)CRKP對(duì)多粘菌素耐藥。但Zandstra等［24］的研究未提供患者基礎(chǔ)信息，也未運(yùn)用合適的流行病學(xué)參數(shù)，故結(jié)果備受質(zhì)疑。

2.2.2 假絲酵母菌 既往認(rèn)為SDD能減少真菌感染，但2015年匯總的SDD／SOD真菌定植數(shù)據(jù)，納入54篇文獻(xiàn)得出真菌感染基準(zhǔn)發(fā)病率1.5%，SDD／SOD組假絲酵母菌血癥發(fā)病率為2.4%，SDD局部應(yīng)用抗真菌藥增加患者假絲酵母菌血癥發(fā)病率［25］。ICU中機(jī)械通氣患者呼吸機(jī)相關(guān)性假絲酵母菌肺部感染發(fā)病率1.3%，與假絲酵母菌血癥相關(guān)。SDD是呼吸相關(guān)性假絲酵母菌感染的危險(xiǎn)因素［26］。

2.3 SDD與SOD的差異 2014年Oostdijk等［27］研究指出，SDD／SOD組28天病死率分別為23.8%和25.7%，OR為0.85，提示SDD優(yōu)于SOD。SDD在降低總體病死率、ICU獲得性菌血癥及假絲酵母菌血癥發(fā)病率方面比SOD更明顯，這主要?dú)w功于腸桿菌的控制（該數(shù)據(jù)及結(jié)論為2017年3月因數(shù)據(jù)錯(cuò)誤更改后的結(jié)果，原文中SDD／SOD28天病死率分別為24.1%及25.4%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）。2015年Zhao等［28］薈萃分析顯示，在外科患者中，SDD組在28天病死率、ICU獲得性菌血癥概率（OR＝1.38）、耐三代頭孢菌素的呼吸道細(xì)菌感染率（OR＝2.5）等均比SOD組低。但兩組在入住ICU時(shí)間、總住院率以及機(jī)械通氣時(shí)長(zhǎng)上差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2017年P(guān)lantinga等［29］薈萃6個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）研究分析發(fā)現(xiàn)，SDD病死率低于SOD（OR＝0.90，95%CI：0.82～0.97），且均低于對(duì)照組。但相比SDD，SOD成本更低，操作更簡(jiǎn)單，用藥范圍更小，細(xì)菌耐藥發(fā)生率更低，基于以上優(yōu)點(diǎn)，有研究［28，30］推薦用SOD替代SDD。

2.4 選擇性去污染影響患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率Roos等［31］分析指出，相較單獨(dú)靜脈應(yīng)用抗菌藥物，擇期胃腸手術(shù)術(shù)前應(yīng)用SDD能明顯減少術(shù)后感染的發(fā)生（3.3%VS 7.4%）。同年 Abis等［32］也獲得類(lèi)似結(jié)果，胃腸道術(shù)后應(yīng)用SDD能減少術(shù)后并發(fā)癥（OR＝0.58）、切口感染（OR＝0.44）、吻合口瘺（OR＝0.42）的發(fā)生率。Resino等［33］認(rèn)為SDD減少肝移植患者G－菌感染，但腸球菌屬細(xì)菌及金黃色葡萄球菌感染增多。研究［34－35］均發(fā)現(xiàn)SDD不會(huì)降低肝移植術(shù)后患者早期感染率。

SDD／SOD不良反應(yīng)鮮有報(bào)道，極少數(shù)患者可能因抗菌藥物聚集導(dǎo)致胃腸梗阻［36］，少數(shù)不良反應(yīng)源自胃腸道對(duì)妥布霉素的吸收［37－38］。

2.5 選擇性去污染成本效益分析 目前研究存在截然不同的觀點(diǎn)，第一種是SDD降低感染率，減少抗菌藥物應(yīng)用，縮短住院天數(shù)，從而節(jié)約成本；另一種則認(rèn)為SDD增加住院成本，因?yàn)榭傮w病死率無(wú)明顯下降，而靜脈及口服抗菌藥物較為昂貴。Oostdijk等［39］分析了13個(gè)ICU，5 000多樣本的成本效益后發(fā)現(xiàn)，SOD對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)治療，平均生存年限增加0.25年，成本減少1 500歐元；SDD相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)治療組，平均生存年限增加0.04年，成本減少757歐元。研究者認(rèn)為SDD／SOD節(jié)省醫(yī)療費(fèi)用，而且SOD優(yōu)于SDD。You等［40］研究者應(yīng)用Markov模型，評(píng)估篩查后SDD和對(duì)照未篩查組在CRE感染率及病死率、直接成本和質(zhì)量調(diào)整壽命年（QALY）損失的差異，結(jié)果提示SDD組雖然直接成本更高（1 102美元 VS 1 074美元），但增加單位質(zhì)量調(diào)整壽命年（QALY），模擬計(jì)算后發(fā)現(xiàn)SDD組患者較對(duì)照組節(jié)約557美元（59.1%）。

3 選擇性去污染與細(xì)菌耐藥

目前普及SDD／SOD最大障礙是細(xì)菌耐藥問(wèn)題。2013年Daneman等［41］分析47個(gè)RCT研究后指出，SDD／SOD不會(huì)增加耐藥細(xì)菌的發(fā)生，甚至能減少耐多粘菌素（OR＝0.58）及耐三代頭孢菌素（OR＝0.33）細(xì)菌的出現(xiàn)。可見(jiàn)，短期內(nèi)SDD／SOD不會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌耐藥，而長(zhǎng)期影響缺乏數(shù)據(jù)支持。當(dāng)然，這篇研究存在一定缺陷，首先是忽視停用SDD／SOD后細(xì)菌反跳的事實(shí)。其次，因耐藥細(xì)菌發(fā)生率偏低，金黃色葡萄球菌耐藥發(fā)生率約1%，G－細(xì)菌耐藥發(fā)生率＜5%，在缺乏大樣本情況下，很難真實(shí)反映細(xì)菌耐藥問(wèn)題。

近年來(lái)有許多研究支持SDD／SOD不會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌耐藥。Houben等［42］的研究支持SDD／SOD能減少細(xì)菌對(duì)頭孢菌素耐藥性的發(fā)生，Wittekamp等［43］發(fā)現(xiàn)應(yīng)用SDD／SOD7年后，細(xì)菌對(duì)妥布霉素耐藥性下降，且未發(fā)現(xiàn)對(duì)多粘菌素耐藥的細(xì)菌。有學(xué)者認(rèn)為細(xì)菌耐藥主要是因?yàn)閺V譜抗菌藥物的應(yīng)用，SDD／SOD中PTA方案及靜脈三代頭孢菌素的應(yīng)用降低呼吸道及血流感染，減少?gòu)V譜青霉素、碳青霉烯類(lèi)、林可霉素類(lèi)的應(yīng)用，從而減少耐藥菌的產(chǎn)生［36，41］。此外，Houben等［42］認(rèn)為，SDD／SOD 能減少細(xì)菌的過(guò)度增殖，減少交叉感染，使細(xì)菌耐藥的突變率下降。

同時(shí)仍有較多研究顯示細(xì)菌耐藥的發(fā)生。Oostdijk等［44］研究顯示，干預(yù)前患者胃腸道中耐頭孢他啶G－菌比率為5%，耐妥布霉素、環(huán)丙沙星的比率均為7%，SDD／SOD干預(yù)后逐漸分別增高至15%、13%、13%?；A(chǔ)研究顯示SDD／SOD治療過(guò)程中，耐氨基糖苷類(lèi)一個(gè)基因產(chǎn)物逐漸增加至原來(lái)濃度的10倍，提示耐藥性產(chǎn)生［45］。頑固性定植患者的G－菌中對(duì)多粘菌素耐藥率增加5倍，對(duì)妥布霉素耐藥率增加15倍［46］。Liu等［47］的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，腸道G－菌能通過(guò)質(zhì)粒傳播產(chǎn)生對(duì)多粘菌素耐藥性，已有學(xué)者建議SDD／SOD中更換多粘菌素B方案。

總而言之，SDD／SOD是否導(dǎo)致細(xì)菌耐藥的發(fā)生，需要更高質(zhì)量及更長(zhǎng)時(shí)間和空間跨度的RCT研究證據(jù)。

4 正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)

歐洲9個(gè)國(guó)家15個(gè)ICU參與的大型RCT目前正在招募階段，研究主要比較SDD／SOD、局部口咽洗必泰治療、標(biāo)準(zhǔn)治療方案對(duì)于多重耐藥G－菌血癥發(fā)病率，28天病死率等的影響［48］。加、英、美，新西蘭四國(guó)包含100個(gè)ICU的大型RCT研究目前也在招募中，主要比較SDD及標(biāo)準(zhǔn)治療在應(yīng)用一年后患者病死率、細(xì)菌耐藥性以及成本效益［48］。荷蘭5個(gè)ICU關(guān)于結(jié)直腸術(shù)前應(yīng)用SDD是否能夠減少術(shù)后吻合口瘺，減少菌血癥的研究［49］。希望這些研究能夠得到令人滿(mǎn)意的結(jié)果，為SDD在感染率、病死率、細(xì)菌耐藥發(fā)生率、成本效益分析方面提供更多有價(jià)值的證據(jù)。見(jiàn)表2。

表2 正在進(jìn)行的SDD／SOD臨床試驗(yàn)

5 總結(jié)

SDD／SOD通過(guò)抑制胃腸道細(xì)菌過(guò)度增殖，減少呼吸道感染及血流感染，減少術(shù)后并發(fā)癥，降低患者住院天數(shù)及病死率，降低患者住院成本。目前SDD／SOD方案更加多樣且針對(duì)性更強(qiáng)，主要減少胃腸道G－菌定植，對(duì)腸桿菌科細(xì)菌包括CRE作用較強(qiáng)，但可能增加假絲酵母菌感染風(fēng)險(xiǎn)。SDD與SOD之間，前者效果更好，但后者應(yīng)用范圍小，不容易導(dǎo)致耐藥。SDD／SOD短期導(dǎo)致細(xì)菌耐藥的證據(jù)不足，長(zhǎng)期效應(yīng)的研究更為匱乏。目前尚有大型RCT正在進(jìn)行，期待更多證據(jù)指導(dǎo)臨床應(yīng)用。