靜脈溶栓對(duì)小卒中患者90天功能預(yù)后的影響

張幼林 楊衛(wèi)興

標(biāo)準(zhǔn)的rt-PA靜脈溶栓是治療超早期腦梗死的重要方法之一，近年隨著新的研究結(jié)果不斷出現(xiàn)，靜脈溶栓時(shí)間窗從最初的3h擴(kuò)展至現(xiàn)在4.5h，同時(shí)排除在靜脈溶栓適應(yīng)證之外的小卒中也不再是靜脈溶栓的禁忌，小卒中靜脈溶栓比例增加，使得整體溶栓比例顯著上升[1]。為觀察小卒中患者靜脈溶栓效果，我們選取NIHSS≤3分的小卒中患者，探討靜脈溶栓對(duì)患者90天功能預(yù)后的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料選擇2014年1月～2017年6月在我院神經(jīng)內(nèi)科接受治療的NIHSS≤3分的超早期腦梗死患者共66例，年齡18～80歲，診斷符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2010》公布的標(biāo)準(zhǔn)[2]，所有患者發(fā)病時(shí)間均在4.5h內(nèi)，其中接受rt-PA靜脈溶栓患者35例，設(shè)為觀察組，男28例，女7例，平均年齡60.14歲；其余因?yàn)楦鞣N原因而未接受rt-PA靜脈溶栓患者31例，設(shè)為對(duì)照組，男20例，女11例，平均年齡61.26歲。

1.2 靜脈溶栓納入標(biāo)準(zhǔn)①18歲＜年齡≤80歲；②發(fā)病時(shí)間在4.5h以內(nèi)；③頭部非增強(qiáng)CT檢查排除顱內(nèi)出血，且無早期大面積梗死影像學(xué)改變；④患者或其家屬簽署知情同意書。

1.3 靜脈溶栓排除標(biāo)準(zhǔn)參照美國(guó)缺血性腦卒中早期處理指南的排除標(biāo)準(zhǔn)[3]，同時(shí)也除外NIHSS＞3分的腦梗死患者及靜脈溶栓后動(dòng)脈橋接取栓或血管內(nèi)介入治療的患者。

1.4 治療方案觀察組注射用阿替普酶凍干粉（德國(guó)Boehringer Ingelheim 公司生產(chǎn)，規(guī)格：20mg 和 50mg）予專用注射用水配制，按照0.9mg/kg，最大劑量為90mg，10%于1min內(nèi)靜脈團(tuán)注，余 90%通過微量泵于1h內(nèi)持續(xù)靜脈泵入。溶栓后24h左右復(fù)查頭部CT，未見腦出血者予阿司匹林等抗血小板藥物口服。對(duì)照組入院后常規(guī)給予阿司匹林等抗血小板藥物口服治療。

1.5 神經(jīng)功能評(píng)定入院時(shí)基線神經(jīng)功能采用NIHSS評(píng)分評(píng)價(jià)，90天時(shí)神經(jīng)功能評(píng)價(jià)采用mRs評(píng)價(jià)[4]，mRs評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：0分，完全沒有癥狀；1分，盡管有癥狀，但未見明顯殘障，能完成所有經(jīng)常從事的活動(dòng)；2分，輕度殘障，不能完成所有以前從事的活動(dòng)，但能處理個(gè)人事務(wù)而不需要幫助；3分，中度殘障，需要一些協(xié)助，但是行走不需要協(xié)助；4分，重度殘障，離開他人協(xié)助不能行走，以及不能照顧自己的身體需要；5分，嚴(yán)重殘障，臥床不起，大小便失禁，須持續(xù)護(hù)理和照顧；6分，死亡。

1.6 影像學(xué)評(píng)估溶栓前所有患者均接受頭部非增強(qiáng)CT檢查，溶栓后24h 66例患者均行腦CT和/或腦MRI檢查，明確新發(fā)腦梗死位置及對(duì)應(yīng)的血管分布，并分為幕上梗死及幕下梗死等，同時(shí)了解靜脈溶栓后腦出血轉(zhuǎn)化情況。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與分析。計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)、百分比描述，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率檢驗(yàn)，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）或中位數(shù)描述，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較患者年齡、性別、高血壓、糖尿病、冠心病、腦梗死、腦出血、心房纖顫、吸煙、飲酒、幕上腦梗死、高同型半胱氨酸血癥、尿蛋白陽性患者的比例，以及總膽固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯、高密度脂蛋白、β-MG、尿酸兩組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見表1。

表1 觀察組和對(duì)照組基線資料比較[n（%）]

2.2 兩組患者基線NIHSS評(píng)分比較觀察組分布于1～3分，其中1分7例（20.0%），2分9例（25.7%），3分19例（54.3%），中位數(shù)為3；對(duì)照組分布于0～3分，其中0分2例（6.5%），1分5例（16.1%），2分11例（35.5%），3分 13例（41.9%），中位數(shù)為 2，秩和檢驗(yàn)顯示兩組間NIHSS評(píng)分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

2.3 兩組患者90天時(shí)mRs評(píng)分比較觀察組分布于0～2分，其中0分25例（71.4%），1分8例（22.9%），2分2例（5.7%），中位數(shù)為0分；對(duì)照組分布于0～4分，其中0分 18例（58.1%），1分 10例（32.3%），2分2例（6.5%），4分1例（3.2%），中位數(shù)為 0分，秩和檢驗(yàn)提示兩組間mRs評(píng)分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。觀察組 mRs為 0分患者比例較高（71.4% vs 58.1%），對(duì)照組 mRs=1分患者比例較高（32.3% vs 22.9%），且觀察組無mRs≥3分的中重度殘疾患者,見表2。

表2 觀察組和對(duì)照組90天神經(jīng)功能評(píng)分比較[n（%）]

3 討論

小卒中是指一類臨床癥狀輕微的腦梗死患者，目前對(duì)小卒中定義尚未統(tǒng)一，研究發(fā)現(xiàn)，在癥狀輕微的患者人群中NIHSS評(píng)分與MRI所示DWI體積有較好的相關(guān)性，因此NIHSS評(píng)分常被用作小卒中的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]，但具體劃分上存有爭(zhēng)議，通過不同NIHSS評(píng)分的小卒中定義標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)[6]：NIHSS≤3分的患者與預(yù)后最相符，因此臨床上常用NIHSS≤3分作為小卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于不同小卒中定義標(biāo)準(zhǔn)下患者靜脈溶栓的決策，盡管指南中推薦，但目前仍在不斷探討和優(yōu)化選擇。研究顯示，在接受rt-PA靜脈溶栓的647例基線NIHSS評(píng)分≤5分的患者中， NIHSS評(píng)分≤3分的小卒中患者比例約為85%（546/647），標(biāo)準(zhǔn)靜脈溶栓后90天時(shí)mRS≥2分的不良預(yù)后患者比例達(dá)22%（120/546），并且隨著基線NIHSS評(píng)分不斷增高，不良預(yù)后患者比例逐漸升高[7]；在NIHSS為0～4分的不同小卒中定義界值來看，作為90天功能預(yù)后的判斷價(jià)值，其敏感性依次降低而特異性逐漸升高，但無論哪個(gè)NIHSS取值，均無理想的敏感性和特異性，綜合來看患者NIHSS不同的賦值項(xiàng)目作為補(bǔ)充限制條件可能是一個(gè)潛在的溶栓優(yōu)化選擇。

小卒中因?yàn)樯窠?jīng)功能缺損不明顯，臨床上未引起足夠重視，研究表明癥狀較輕的急性腦梗死患者并非臨床結(jié)局較好[8]，在90天完成隨訪的499例患者中，有約15%（74例）輕癥腦梗死患者（NIHSS≤4分）存在中度神經(jīng)功能障礙（mRs≥2分），分析其原因可能與糖尿病、基線NIHSS評(píng)分、CT/CTA陽性等因素有關(guān)。而另一項(xiàng)研究顯示，NIHSS評(píng)分≤3分的非溶栓患者，90天功能預(yù)后不良比例為26.3%，若將NIHSS評(píng)分?jǐn)U大到≤5分時(shí)，90天功能預(yù)后不良的比例高達(dá)29%[9]。本研究顯示，在觀察組和對(duì)照組基線相同的情況下，小卒中患者接受標(biāo)準(zhǔn)rt-PA靜脈溶栓并未顯著改善患者90天整體功能預(yù)后，兩組患者90天時(shí)mRs中位數(shù)均為0，P=0.247，從mRs分布來看，觀察組完全無癥狀患者（mRs=0分）比例較高，同時(shí)在觀察組未見mRs≥3分的中重度殘障患者。既往研究[10]亦有類似結(jié)果，在203例NIHSS≤5分的腦卒中患者中，119例接受rt-PA靜脈溶栓，84例接受一般藥物治療，90天時(shí)神經(jīng)功能評(píng)分提示觀察組和對(duì)照組并無差異（P=0.10），其中mRs為0～1分患者的比例分別為83%、81%，均低于本研究的觀察組及對(duì)照組，并且也未見其他研究所示較高的致殘率[7]，可能與研究納入患者基線NIHSS不一致及樣本量等有關(guān)。在本研究中觀察組mRs為0分患者的比例高于對(duì)照組（71.4% vs 58.1%），提示 rt-PA 靜脈溶栓雖然不能整體改善患者90天功能預(yù)后，但有增加完全無功能障礙患者比例的趨勢(shì)。如果對(duì)NIHSS≤3分的腦梗死患者通過灌注CT評(píng)價(jià)后篩選出存在缺血半暗帶的患者73例，其中34例接受標(biāo)準(zhǔn)rt-PA靜脈溶栓，39例給予規(guī)范的抗血小板等治療，90d隨訪發(fā)現(xiàn)兩組均無死亡患者，并且靜脈溶栓和常規(guī)治療組 mRs為 0～1分患者比例為 91.2%、71.8%，P=0.042，因此在篩選NIHSS≤3分的超早期腦梗死患者接受rt-PA靜脈溶栓時(shí)，增加灌注CT的應(yīng)用可能會(huì)擴(kuò)大靜脈溶栓的優(yōu)勢(shì)[11]。

小卒中并非均是腦小血管病，部分患者往往伴有責(zé)任大動(dòng)脈狹窄或閉塞等，根據(jù)中國(guó)卒中登記研究（The China National Stroke Registry，CNSR）資 料顯示[12]，在NIHSS≤3分的4 669例腦梗死患者中，伴有責(zé)任大動(dòng)脈狹窄或閉塞患者比例高達(dá)41.8%（1 951/4 669）;而出現(xiàn)早期神經(jīng)功能惡化的小卒中（NIHSS≤3分）患者中，伴大動(dòng)脈狹窄或閉塞患者比例較高，Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)OR=2.710 （95%CI 1.199～6.125），P=0.017，認(rèn)為伴有近端大動(dòng)脈狹窄或閉塞患者早期低NIHSS評(píng)分不能看作是單純意義上的小卒中[13]；小卒中患者靜脈溶栓的安全性有保障[14]，在這一前提下，小卒中靜脈溶栓的另一潛在優(yōu)勢(shì)就是為大動(dòng)脈橋接治療提供了一定機(jī)會(huì)，目前也有NIHSS≤6分的輕型患者在靜脈溶栓后接受大動(dòng)脈血管內(nèi)取栓治療的研究，盡管樣本量不大，但安全性和有效性仍有利于患者[15，16]，因此在實(shí)際臨床工作中，針對(duì)明確的伴有責(zé)任大動(dòng)脈病變的小卒中患者可以探索性開展rt-PA靜脈溶栓后橋接治療。

綜上所述，作為小樣本研究，我們發(fā)現(xiàn) rt-PA靜脈溶栓雖然不能顯著整體改善患者90天功能預(yù)后，但有增加完全無功能障礙患者比例的趨勢(shì)，一定程度上減少了輕-中度功能殘疾的發(fā)生，但還需大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步驗(yàn)證其有效性。