銀屑病常用生物制劑誘導(dǎo)的矛盾性反應(yīng)研究進(jìn)展

史琳麗 晏少琛 畢新嶺

海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院皮膚科，上海，200433

生物制劑通過(guò)阻斷炎癥中起關(guān)鍵作用的細(xì)胞因子或其受體而發(fā)揮治療作用，是目前治療銀屑病的有效手段。但當(dāng)這些免疫途徑的重要因子信號(hào)被切斷時(shí)，細(xì)胞因子失衡在易感個(gè)體可能會(huì)導(dǎo)致皮膚或其他器官炎癥等不良反應(yīng)，當(dāng)誘導(dǎo)的炎癥表現(xiàn)又是該藥常規(guī)治療的適應(yīng)癥時(shí)，可稱為矛盾性反應(yīng)。銀屑病常用生物制劑誘導(dǎo)的矛盾反應(yīng)多表現(xiàn)為銀屑病或銀屑病樣反應(yīng)、關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、化膿性汗腺炎。也有部分矛盾反應(yīng)如斑禿、紅斑狼瘡、白癜風(fēng)、血管炎、間質(zhì)肉芽腫性皮炎等尚存在爭(zhēng)議[1]。

目前國(guó)內(nèi)外用于治療銀屑病常用的生物制劑包括：1、腫瘤壞死因子α (tumor necrosis factor-α, TNF-α) 抑制劑，如依那西普(etanercept)、英夫利西單抗(infliximab)、阿達(dá)木單抗(adalimumab)、賽妥珠單抗(certolizumab pegol)、戈利木單抗(golimumab)； 2、白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-12/23(IL-12/23p40)抑制劑烏司奴單抗(ustekinumab)；3、IL-23 (IL-23pl9)抑制劑，包括古塞奇尤單抗(guselkumab)、瑞莎珠單抗(risankizumab)、替拉珠單抗(tildrakizumab)；4、IL-17A抑制劑，包括司庫(kù)奇尤單抗(secukinumab)、依奇珠單抗(ixekizumab)；以及IL- 17RA抑制劑，如布羅達(dá)單抗 (brodalumab)等[2]，本文對(duì)上述生物制劑臨床應(yīng)用過(guò)程中的矛盾性反應(yīng)進(jìn)行了綜述。

1 TNF-α抑制劑引起的矛盾性反應(yīng)

TNF-α抑制劑是較早上市應(yīng)用于銀屑病的生物制劑，其適應(yīng)癥包括斑塊型銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、炎癥性腸病、化膿性汗腺炎、非感染性葡萄膜炎等。

1.1 矛盾性銀屑病 TNF-α抑制劑上市后發(fā)現(xiàn)約2%～5%的患者用藥后出現(xiàn)銀屑病樣皮膚病變，稱為矛盾性銀屑病。不同于經(jīng)典銀屑病，TNF-α抑制劑誘導(dǎo)的銀屑病反應(yīng)多表現(xiàn)為掌跖膿皰病(占30%～43%)[3]，其中膿皰性皮損多伴疼痛、紅斑和瘙癢，皮損常累及足底(45.8%)、四肢(45.4%)、手掌(44.9%)、頭皮(36.1%)和軀干(32.4%)，反向性銀屑病亦不少見(jiàn)[4]。出現(xiàn)的斑塊型銀屑病或銀屑病性關(guān)節(jié)炎患者傾向形成不同于之前皮損形態(tài)的新皮損，而不僅是原有皮損加重。TNF-α拮抗劑誘導(dǎo)的反常銀屑病組織病理可類似于經(jīng)典銀屑病，表現(xiàn)顆粒層變薄，棘層增厚、海綿水腫或輕度界面皮炎[5]。使用TNF-α抑制劑誘導(dǎo)的銀屑病主要發(fā)生在治療炎癥性腸病時(shí)，發(fā)病率為1.6%～11.5%，在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎及銀屑病、銀屑病性關(guān)節(jié)炎治療期間也可發(fā)病，矛盾性銀屑病的治療和預(yù)后因受累區(qū)域的大小和病變類型而異[6]。

有報(bào)道TNF-α抑制劑還可誘發(fā)頭皮銀屑病伴嚴(yán)重脫發(fā)，Béné等[7]回顧性研究發(fā)現(xiàn)在應(yīng)用英夫利昔單抗時(shí)最為常見(jiàn)(18/52例，35%)。Osório等[8]文獻(xiàn)綜述報(bào)道了15例TNF-α拮抗劑誘導(dǎo)的銀屑病脫發(fā)患者，其中80%(12/15)的患者有克羅恩病史。而且與銀屑病脫發(fā)患者不同，TNF-α抑制劑誘導(dǎo)的銀屑病樣脫發(fā)局部常伴有嗜酸粒細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)，并達(dá)真皮深層[9]。

1.2 矛盾性銀屑病關(guān)節(jié)炎 在使用TNF-α抑制劑治療銀屑病的患者中，有4.5%～9.4%的患者可能會(huì)出現(xiàn)銀屑病關(guān)節(jié)炎，以外周關(guān)節(jié)炎最常見(jiàn)，只有13.6%的患者為中軸型關(guān)節(jié)病變。在年齡、性別、銀屑病嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間以及生物制劑種類方面未發(fā)現(xiàn)顯著差異[10]。但銀屑病關(guān)節(jié)炎的患病率原本即隨著銀屑病的病程延長(zhǎng)而增加，且同樣是以手足小關(guān)節(jié)及四肢大關(guān)節(jié)為主，中軸關(guān)節(jié)病變較少見(jiàn)[11]，所以銀屑病性關(guān)節(jié)炎是生物制劑引起的矛盾性反應(yīng)還是病程本身的進(jìn)展在部分患者中難以辨別。

1.3 矛盾性炎癥性腸病 在TNF-α抑制劑治療炎癥性腸病中出現(xiàn)矛盾性銀屑病已有大量病例報(bào)道，而TNF-α抑制劑誘導(dǎo)的炎癥性腸病則較少見(jiàn)。矛盾性炎癥性腸病多表現(xiàn)為克羅恩病(50%)或者類似形式(43.7%)，潰瘍性結(jié)腸炎(6.25%)則較少見(jiàn)[1]。有研究發(fā)現(xiàn)依那西普與炎癥性腸病的風(fēng)險(xiǎn)增加(發(fā)病率增加兩倍)密切相關(guān)，依那西普發(fā)生克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎中位風(fēng)險(xiǎn)時(shí)間分別為15個(gè)月和14個(gè)月[12]，而使用英夫利昔單抗或阿達(dá)木單抗增加新發(fā)炎癥性腸病的風(fēng)險(xiǎn)較低。出現(xiàn)矛盾反應(yīng)患者多數(shù)通過(guò)停止使用TNF-α抑制劑，口服美沙拉嗪緩解，但也有銀屑病和炎癥性腸病均緩解困難的患者，轉(zhuǎn)換成烏司奴單抗后明顯好轉(zhuǎn)[13]。

1.4 矛盾性化膿性汗腺炎 在接受TNF-α抑制劑治療的患者中，文獻(xiàn)報(bào)道了[14]34例矛盾性化膿性汗腺炎，其中阿達(dá)木誘導(dǎo)的最為常見(jiàn)。男女比例約為1∶3，60%的患者嚴(yán)重程度分期為Hurley II期及Ⅲ期，主要發(fā)生在腋下、外生殖器及肛周?；颊咦畛Ｒ?jiàn)的原發(fā)疾病是克羅恩病，TNF-α抑制劑中位使用時(shí)間為12個(gè)月(范圍1～72個(gè)月)。其中70.5%的患者接受了針對(duì)化膿性汗腺炎的藥物治療，包括生物制劑或糖皮質(zhì)激素治療，部分患者需要手術(shù)或內(nèi)外科聯(lián)合治療，停止或轉(zhuǎn)換TNF-α抑制劑86.6%的患者病情部分或完全緩解。

1.5 矛盾性葡萄膜炎 在臨床上TNF-α抑制劑可用于治療非感染性葡萄膜炎，尤其適用于其他治療失效的非感染性葡萄膜炎。臨床發(fā)現(xiàn)在治療類風(fēng)濕性疾病或炎癥性腸病中可誘發(fā)矛盾性葡萄膜炎，依那西普最為常見(jiàn)，平均使用時(shí)間為12.5個(gè)月；其次是英夫利昔單抗。平均使用時(shí)間為13.7個(gè)月。大多數(shù)情況下，矛盾性葡萄膜炎的治療以局部治療為主，部分停用TNF-α抑制劑可自行緩解，少部分需全身類固醇治療[15]，部分頑固患者可考慮更換為阿達(dá)木單抗。

2 IL-12/23p40抑制劑引起的矛盾性反應(yīng)

在接受烏司奴單抗(IL-12/23p40抑制劑)治療的患者中，只有少數(shù)矛盾性反應(yīng)被報(bào)道。Onsun等[16]報(bào)道銀屑病患者使用烏司奴單抗治療皮損過(guò)程中發(fā)生關(guān)節(jié)炎的情況，但研究[17]表明銀屑病關(guān)節(jié)炎發(fā)病率較低，在高BMI及之前使用過(guò)TNF-α抑制劑的患者出現(xiàn)的比例升高。一般在使用烏司奴單抗后5～22個(gè)月出現(xiàn)或加重銀屑病關(guān)節(jié)炎。除關(guān)節(jié)情況外，也有矛盾性銀屑病的案例報(bào)道，Wenk等[18]首次報(bào)道注射烏司奴單抗后銀屑病反常發(fā)作的病例，患者在注射后銀屑病加重，局部外用糖皮質(zhì)激素和服用阿維A后控制。此外也有合并膿皰型銀屑病的案例，如Lee等[19]描述了在第四次烏司奴單抗注射后的第二天，誘發(fā)斑塊型銀屑病皮損加重并膿皰形成，后改用阿達(dá)木單抗控制了癥狀。此外Gkini等[20]報(bào)道了一例19歲女性患者在使用烏司奴單抗治療一年后，腋窩和腹股溝區(qū)出現(xiàn)膿腫，后診斷為Hurley III期化膿性汗腺炎，停用烏司奴單抗并手術(shù)后治愈，轉(zhuǎn)換為阿達(dá)木單抗維持治療。烏司奴單抗在治療銀屑病期間尚未見(jiàn)報(bào)道引起炎癥性腸病。

3 IL-23抑制劑引起的矛盾性反應(yīng)

IL-23抑制劑上市較晚，相關(guān)矛盾性反應(yīng)報(bào)道也較少見(jiàn)。如瑞莎珠單抗引起的矛盾性反應(yīng)僅McFeely[21]報(bào)道了一例45歲的女性患者，有22年斑塊型銀屑病病史，伴肥胖、2型糖尿病，注射5個(gè)月后出現(xiàn)矛盾性膿皰型銀屑病，停用瑞莎珠單抗，使用環(huán)孢素后，銀屑病得以改善，膿皰消失。

古塞奇尤單抗引起的矛盾性反應(yīng)同樣較少，只有兩例銀屑病關(guān)節(jié)炎發(fā)作可能與古塞奇尤單抗相關(guān)[22]。相反，Garcia-Melendo等[23]報(bào)道了一例化膿性汗腺炎患者在使用阿達(dá)木單抗后相繼出現(xiàn)矛盾性銀屑病及骶髂關(guān)節(jié)炎，改用古塞奇尤單抗后骶髂關(guān)節(jié)炎及銀屑病完全緩解，化膿性汗腺炎也有所減輕，還有用古塞奇尤單抗成功治療了一例依奇珠單抗治療銀屑病時(shí)誘導(dǎo)的掌跖膿皰病[24]。

此外有研究[25]表明替拉珠單抗治療銀屑病患者時(shí)不會(huì)誘發(fā)和惡化炎癥性腸病，其他矛盾性反應(yīng)也未見(jiàn)報(bào)道。

4 IL-17A抑制劑引起的矛盾性反應(yīng)

目前在國(guó)內(nèi)用于治療中重度銀屑病的IL-17A抑制劑包括司庫(kù)奇尤單抗及依奇珠單抗。臨床研究顯示雖然IL-17A抑制劑安全性較高，但在臨床試驗(yàn)階段和上市后的應(yīng)用中矛盾性反應(yīng)也有報(bào)道。IL-17A抑制劑可引起銀屑病加重，誘發(fā)膿皰型銀屑病、炎癥性腸病、化膿性汗腺炎等。

4.1 司庫(kù)奇尤單抗引起的矛盾性反應(yīng) Abbruzzese等[26]報(bào)道使用司庫(kù)奇尤單抗后出現(xiàn)雙手及雙足小膿皰，診斷為掌跖膿皰型銀屑病。停止使用并局部強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素治療，癥狀在四周內(nèi)消失。El-Komy描述了[27]使用司庫(kù)奇尤單抗中斷治療后再次使用，導(dǎo)致中重度斑塊型銀屑病惡化和局部膿皰疹，服用阿維A并縮短司庫(kù)奇尤單抗注射間隔控制了病情。

一項(xiàng)針對(duì)銀屑病患者的長(zhǎng)期安全性研究[28]顯示，司庫(kù)奇尤單抗治療與炎癥性腸病(包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病)的發(fā)生/惡化之間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但有報(bào)道在5124例銀屑病患者治療12周，出現(xiàn)2例潰瘍性結(jié)腸炎和2例克羅恩??；6235例患者中出現(xiàn)8例潰瘍性結(jié)腸炎和7例克羅恩病。

也有學(xué)者[29]報(bào)道在使用司庫(kù)奇尤單抗后出現(xiàn)腋窩、腹股溝褶皺處出現(xiàn)多個(gè)化膿性汗腺炎表現(xiàn)的結(jié)節(jié)和丘疹，活檢后確診?；撔院瓜傺自谕Ｓ貌⒏鼡Q成阿達(dá)木單抗或?yàn)跛九珕慰购缶徑猓y屑病也同時(shí)得以控制。

4.2 依奇珠單抗引起的矛盾性反應(yīng) 依奇珠單抗的矛盾性反應(yīng)報(bào)道的較少，僅有個(gè)案報(bào)道。Martínez-Doménech等[30]采用依奇珠單抗治療掌跖膿皰型銀屑病，后患者足弓出現(xiàn)新病變，治療一年后初始皮損得以緩解，但足底皮損在加用局部糖皮質(zhì)激素和潤(rùn)膚劑后，仍沒(méi)有改善。

此外，Vidal等[31]報(bào)道了斑塊型銀屑病患者在第二次注射依奇珠單抗時(shí)引起矛盾性關(guān)節(jié)炎。停用依奇珠單抗后，口服潑尼松直到關(guān)節(jié)癥狀緩解，改用司庫(kù)奇尤單抗10個(gè)月隨訪銀屑病得以控制，并無(wú)關(guān)節(jié)癥狀出現(xiàn)。Tan等[32]報(bào)道了一例使用依奇珠單抗6個(gè)月后，患者軀干和四肢出現(xiàn)銀屑病斑塊，繼而出現(xiàn)頭皮瘙癢、疼痛和脫發(fā)，且病情加重?；颊咄Ｓ靡榔嬷閱慰购笙到y(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素后緩解。Pirro等[33]描述了一例嚴(yán)重慢性斑塊型銀屑病在使用依奇珠單抗12周后皮損完全緩解，但在下肢和手足背觀察到與白癜風(fēng)樣色素脫失斑，此外腋窩出現(xiàn)了矛盾性銀屑病及化膿性汗腺炎，隨后出現(xiàn)掌跖膿皰型銀屑病，未停用依奇珠單抗，相應(yīng)皮損局部應(yīng)用他克莫司、克林霉素凝膠、氯倍他索軟膏等得以緩解。

4.3 布羅達(dá)單抗引起的矛盾性反應(yīng) 布羅達(dá)單抗最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括鼻咽炎、上呼吸道感染、關(guān)節(jié)痛、胃腸炎、口腔念珠菌病、注射部位反應(yīng)等。而引起的矛盾性反應(yīng)較為少見(jiàn)。Takahashi[34]和M?ssner等[35]相繼報(bào)道使用布羅達(dá)單抗4個(gè)月和8周后患者出現(xiàn)掌跖膿皰型銀屑病，但頭皮未受累，改用環(huán)孢素或?yàn)跛九珕慰购缶徑狻aravello等[36]則報(bào)道了在使用布羅達(dá)單抗4個(gè)月后出現(xiàn)頭皮受累，并在2個(gè)月后受累部位出現(xiàn)膿皰病變。同時(shí)也有學(xué)者[37]報(bào)道一例患者使用布羅達(dá)單抗治療一個(gè)月后，頭皮彌漫性紅斑、鱗屑，并逐漸出現(xiàn)彌漫性脫發(fā)，使用古賽奇尤單抗治療后緩解且毛發(fā)再生。

5 治療

所有類型的矛盾性銀屑病中，泛發(fā)性膿皰型銀屑病最為嚴(yán)重。另外懷疑出現(xiàn)矛盾性銀屑病時(shí)，有條件應(yīng)進(jìn)行皮膚活檢以及細(xì)菌培養(yǎng)，以排除其他皮膚疾病。對(duì)于銀屑病紅皮病患者，通常用快速反應(yīng)的藥物替代，如環(huán)孢素或?yàn)跛九珕慰?，以改善病情[3]。在抗TNF-α誘導(dǎo)的頭皮銀屑病，應(yīng)考慮停用抗TNF-α藥物并及時(shí)全身和局部治療，以避免瘢痕性脫發(fā)[38]。

輕度(BSA<5%)至中度(BSA 5～10%)皮膚受累的矛盾性銀屑病患者可應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、角質(zhì)剝脫劑及保濕劑、維生素D類似物、免疫調(diào)節(jié)劑局部治療。在一項(xiàng)研究中[39]，64%的患者僅局部治療即可獲得緩解，無(wú)需任何額外治療或停用抗TNF-α藥物。中重度患者皮膚受累(>10%BSA)，病程進(jìn)展和/或嚴(yán)重影響生活質(zhì)量者，亦可通過(guò)UVB或全身性藥物如甲氨蝶呤、阿維A、環(huán)孢素A 和系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素治療。

如果患者對(duì)這些治療反應(yīng)不佳，應(yīng)停止使用誘導(dǎo)矛盾性反應(yīng)的生物制劑并改用其他靶點(diǎn)生物制劑[6]，如烏司奴單抗、司庫(kù)奇尤單抗[31]、瑞莎珠單抗[40]、依奇珠單抗[41]等。尤其是切換不同機(jī)制的生物制劑療效較明顯，但仍需密切關(guān)注患者疾病變化，也有報(bào)道稱在切換生物制劑后使矛盾性反應(yīng)加重，如Jin[42]等報(bào)道了一例銀屑病關(guān)節(jié)炎患者在使用阿達(dá)木單抗后惡化，改用司庫(kù)奇尤單抗后誘發(fā)了壞疽性膿皮病。

6 小結(jié)

一般來(lái)說(shuō)，臨床上矛盾反應(yīng)的發(fā)病率較低，然而隨著新生物制劑的使用增加，矛盾性反應(yīng)病例數(shù)量和臨床表現(xiàn)的多樣性隨之增加，因此，臨床工作中應(yīng)密切隨訪接受生物治療的患者。此外，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化方法評(píng)估矛盾性反應(yīng)與生物制劑之間的因果關(guān)系，將有助于臨床合理應(yīng)用及其病理機(jī)制的理解。最后，在制定銀屑病治療方案時(shí)，臨床醫(yī)生應(yīng)權(quán)衡生物制劑的受益與發(fā)生矛盾性反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，早發(fā)現(xiàn)、早診斷矛盾性反應(yīng)，必要時(shí)給予及時(shí)干預(yù)。