血清新脂肪因子前神經(jīng)降壓肽與貴州省漢族人群代謝綜合征相關(guān)

寧冬平，許 可，朱惠娟，單廣良，王定明，平 波，余楊文，潘 慧*，龔鳳英*

( 1.河北北方學(xué)院 研究生學(xué)院，河北 張家口 075000； 2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 內(nèi)分泌科國家衛(wèi)生健康委員會內(nèi)分泌重點實驗室 協(xié)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心，北京 100730； 3.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)學(xué)院 流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)系，北京 100005；4.貴州省疾病預(yù)防控制中心，貴州 貴陽 550004；5.貴州省龍里縣疾病預(yù)防控制中心，貴州 龍里 551200)

代謝綜合征(metabolic syndrome,MetS)是以中心性肥胖、高血壓、血糖血脂代謝紊亂為特征的一組疾病的總稱。近年來發(fā)病率不斷上升，已成為心腦血管疾病以及過早死亡的重要危險因素，嚴(yán)重危害人類健康。

脂肪組織作為內(nèi)分泌器官，分泌的脂肪因子在代謝綜合征的發(fā)病中起重要作用。脂肪因子神經(jīng)降壓肽(neurotensin, NT)是1973年在牛下丘腦中發(fā)現(xiàn)的具有降壓作用的蛋白質(zhì)，為13個氨基酸構(gòu)成的肽類[1]。NT在體內(nèi)外的半衰期極短，約2～6 min，在體外的半衰期約30 min，因此不易檢測。其前體前神經(jīng)降壓肽(proneurotensin, PNT)在血清中較為穩(wěn)定，室溫下可貯存至少48 h[2]，目前研究中多檢測血清PNT反映體內(nèi)NT的水平。最近研究發(fā)現(xiàn)，PNT 在高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖中發(fā)揮重要作用。脂肪攝入時釋放，促使腸道脂肪酸吸收[3]。敲除NT基因可減少脂肪堆積、減輕體質(zhì)量、改善胰島素抵抗[3]。PNT具有降壓作用，在血壓調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用[4]。同時，PNT可通過SORT1基因?qū)DL-C進(jìn)行調(diào)節(jié)[5]。既往對4 632例隊列隨訪13.2～15.7年的研究發(fā)現(xiàn)PNT與糖尿病、冠心病、乳腺癌及總死亡率相關(guān)[6]。但目前尚無PNT與代謝綜合征的相關(guān)性研究。本研究擬通過檢測貴州省漢族人群血清PNT水平，在代謝綜合征、非代謝綜合征及健康對照人群中探討血清PNT水平變化及與代謝綜合征指標(biāo)的相關(guān)性。

1 材料與方法

1.1 研究對象

本研究來自2012年國民體質(zhì)與健康調(diào)查貴州省健康體檢的漢族成人[7]，按照納入標(biāo)準(zhǔn)分層整群抽樣。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡20～80歲，覆蓋城、鄉(xiāng)，貴州省常駐居民(≥5年)。排除標(biāo)準(zhǔn)：孕婦；精神障礙患者；嚴(yán)重疾病患者。按年齡、性別匹配從中選取312人(男132，女180)，分為健康對照組(n=70)、非代謝綜合征組(中心性肥胖合并≤1個代謝組分異常)(n=84)、代謝綜合征組(中心性肥胖合并≥2個代謝組分異常)(n=158)。

根據(jù)2005年國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)標(biāo)準(zhǔn)[8]定義MetS：1)中心性肥胖：中國男性腰圍≥90 cm，女性腰圍≥80 cm；2)合并以下四項指標(biāo)中任意兩項：三酰甘油(TG)水平升高：≥ 1.7 mmol/L(150 mg/dL)，或已接受相應(yīng)治療；高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)水平降低：男性<1.03 mmol/L(40 mg/dL)，女性<1.29 mmol/L(50 mg/dL)，或已接受相應(yīng)治療；血壓升高：收縮壓≥130或舒張壓≥85 mmHg，或已接受相應(yīng)治療或此前已診斷高血壓；空腹血糖(FBG)升高：FBG≥100 mg/dL(5.6 mmol/L)，或此前已診斷2型糖尿病或已接受相應(yīng)治療。

本研究通過中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)學(xué)院倫理委員會審查批準(zhǔn)(NO.028-2013)，所有受試者都書面獲知該研究的目的，并簽署知情同意書，所有樣本均已去標(biāo)識化。

1.2 研究方法

1.2.1 信息采集:基本信息采集：在受試者居住地進(jìn)行問卷調(diào)查，問卷信息包括年齡、性別、種族、教育程度、職業(yè)、家庭收入和勞動強度等。行為因素包括：吸煙、飲酒史。個人疾病史包括高血壓、糖尿病、腫瘤和傳染病等疾病的診治情況。

1.2.2 體格檢查:用電子血壓計(Omron HEM-907)測量血壓、脈搏，測量身高時脫鞋，測量3次取均值。采用身體成分儀(BC-420, TANITA, Japan)測量體質(zhì)量、脂肪量等身體成分。腰圍于平靜呼吸狀態(tài)下直立位測定，取最低肋骨下緣與髂前上棘連線的中點，臀圍取臀部向后最突出部位的最大圍長，均測量3次取均值。根據(jù)腰圍臀圍比值計算WHR(腰臀比)。

1.2.3 實驗室檢查:空腹8 h以上采集血樣，用全自動生化分析儀(美國貝克曼公司AU5800)檢測空腹血糖、血壓、三酰甘油、膽固醇、高密度脂蛋白、肝功和腎功等多項生理指標(biāo)。該研究納入的樣本采用直接化學(xué)發(fā)光法胰島素測定試劑盒(Siemens health care diagnostics Inc.; ADVIA Centaur XP系統(tǒng))測定血清胰島素。用競爭抑制 ELISA 試劑盒(武漢優(yōu)爾生商貿(mào)有限公司)測定血清proneurotensin濃度，批內(nèi)差異11.0 %，批間差異13.3 %。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 基線情況

代謝綜合征組、非代謝綜合征組與對照組臨床特征見表1。與實驗分組的預(yù)期結(jié)果一致，3組中與代謝綜合征相關(guān)指標(biāo)三酰甘油 (TG)、 總膽固醇(TC)、空腹血糖(FBG)、空腹胰島素(FINS)、穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、尿酸(UA)、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、體脂百分比(FAT%)、腰圍(WC)和腰臀比(WHR)隨著異常代謝組分的數(shù)量增加而呈逐漸升高趨勢(P<0.01)。與對照組相比，非代謝綜合征組和代謝綜合征組人群的TG、FBG、FINS、HOMA-IR、SBP、DBP、AST、BMI、FAT%、WC和WHR均顯著高于對照組(P<0.05)。與非代謝綜合征組相比，代謝綜合征組TG、TC、FBG、HOMA-IR、SBP、DBP、UA、WC和WHR顯著升高(P<0.05)。

表1 研究人群一般臨床特點及生化指標(biāo)Table 1 Clinical and biochemical characteristics of all subjects

BMI.body mass index; WC.waist circumference; WHR.waist-hip ratio; TG.triglycerides; TC.total cholesterol; LDL-C.low-density lipoprotein cholesterol; HDL-C.high-density lipoprotein cholesterol; SBP.systolic blood pressure; DBP.diastolic blood pressure; FBG.fasting blood glucose; FINS.fasting insulin; PNT.proneurotensin; HOMA-IR.homeostasis model assessment estimate of insulin resistance; AST.aspartate transaminase; Cr.creatinine; UA.uric acid;*P<0.05 compared with control group;#P<0.05 compared with non-MetS group.

血清PNT水平在健康對照組、非代謝綜合征組與代謝綜合征組中呈逐漸增高的趨勢(P<0.05)。與對照組相比，代謝綜合征組PNT明顯升高，是對照組的1.1倍(P<0.05)(圖1)。

2.2 血清PNT濃度與各變量的相關(guān)性分析

在全部人群中，PNT濃度與年齡呈顯著負(fù)相關(guān)，每組人群中PNT濃度與年齡均呈顯著負(fù)相關(guān)。在全部人群中，PNT濃度與以下變量呈顯著正相關(guān)， 按相關(guān)系數(shù)r從大到小依次為：TG、TC、DBP、WHR、FBG、Cr、脂肪率、BMI(表2)。

*P<0.05 compared with control圖1 代謝綜合征組、非代謝綜合征組與對照組人群的血清PNT水平Fig 1 Serum PNT levels in controls, non-MetS

全部人群中PNT濃度與年齡呈獨立的顯著負(fù)相關(guān)，與以下變量呈獨立的顯著正相關(guān)：TG、FBG、LDL-C(表3)。

表2 血清PNT濃度與各參數(shù)的雙變量相關(guān)性分析Table 2 Bivariate correlation between serum PNT levels and other parameters

*P<0.05，**P<0.01

表3 血清PNT濃度與各參數(shù)的逐步線性回歸分析Table 3 Stepwise linear regression analysis between serum PNT levels and other parameters

Stepwise multiple regression analysis was used; adjustedR2was 0.157.

由于年齡在相關(guān)和回歸分析中均與血清PNT呈負(fù)相關(guān)，按照平均年齡50歲，將人群分為<50歲和≥50歲兩組。年齡<50歲人群的平均PNT水平在各組人群中與年齡≥50歲人群相比，均有增高趨勢，其中在對照組和代謝綜合征組有顯著性差異(P<0.05)；與圖1所示一致，PNT水平在年齡<50歲及年齡≥50的兩組人群均觀察到從對照組到非代謝綜合征組和代謝綜合征組呈逐漸增高趨勢，其中年齡<50歲組的PNT水平在非代謝綜合征組和代謝綜合征組中均較對照組顯著增高(P<0.05)(圖2)。

*P<0.05 compared with age≥50 years; #P<0.05 compared with control in age<50 years圖2 代謝綜合征組、非代謝綜合征組與對照組人群中兩個年齡段的PNT水平Fig 2 Serum PNT levels in two age ranges of control,

2.3 二元Logistic 回歸

采用二元Logictic回歸模型(模型1)分析發(fā)現(xiàn)，在代謝綜合征與對照組中，血清PNT最高分位人群代謝綜合征的患病風(fēng)險是最低分位人群的2.04倍(P<0.05)；校正年齡、性別后(模型2)，上述患病風(fēng)險概率進(jìn)一步增加，與PNT最低分位人群相比，最高分位人群的代謝綜合征患病風(fēng)險OR值增加了1.32倍(P<0.05)(表4)。

將全部人群PNT濃度進(jìn)行三分位，界值如下：T1為19.088～49.678 ng/L，T2為49.678～61.730 ng/L，T3為61.731～90.901 ng/L。各分位的代謝綜合征人數(shù)占全部人數(shù)的構(gòu)成比如下：T1分位為43.7%，T2分位為48.1%，T3分位為60.2%。3組之間比較具有顯著性差異(P<0.05)。

3 討論

該研究首次發(fā)現(xiàn)PNT在代謝綜合征組的濃度顯著高于對照組，與代謝綜合征多個指標(biāo)顯著相關(guān)，可能是代謝綜合征患病的危險因素。

首先，本研究發(fā)現(xiàn)PNT與TG、TC、LDL-C呈正相關(guān)，且與TG、LDL-C獨立相關(guān)。與本研究結(jié)果一致，既往在對減重手術(shù)的肥胖患者研究中發(fā)現(xiàn)血清PNT與TG呈正相關(guān)[9]。另外，研究發(fā)現(xiàn)NT在小鼠肝臟中通過SORT1基因(NT受體3)調(diào)節(jié)血漿LDL-C水平[5]。但在3 439名心臟隊列研究人群中卻發(fā)現(xiàn)血清PNT與LDL-C無相關(guān)性[10]。

其次，本研究發(fā)現(xiàn)PNT與FBG呈獨立正相關(guān)。與本研究結(jié)果一致，既往研究發(fā)現(xiàn)糖尿病人群血清PNT水平較對照組顯著增高[11]，血清PNT濃度對數(shù)每增加1SD糖尿病的患病風(fēng)險增加1.2倍以上[6]。在4 468例人群研究中發(fā)現(xiàn)血清PNT最高水平人群患胰島素抵抗的風(fēng)險是最低水平人群的1.7倍[3]。PNT可作為行減重手術(shù)的肥胖患者胰島素抵抗的生物標(biāo)志物[9]，術(shù)后隨訪1年發(fā)現(xiàn)PNT與胰島素敏感性呈正相關(guān)[12]。

再次，本研究還發(fā)現(xiàn)PNT與BMI、FAT %、WHR呈正相關(guān)， 與以往研究結(jié)果一致。以往對28 449名人群隨訪約16.5年發(fā)現(xiàn)血清PNT水平最高人群患肥胖的風(fēng)險是水平最低人群的1.3倍，且PNT對肥胖前期人群具有預(yù)測未來肥胖的作用[3]。

表4 血清PNT水平的代謝綜合征/非代謝綜合征患病風(fēng)險OR值及95%可信區(qū)間Table 4 Unconditional logistic regression analysis of MetS/non-MetS risks according to tertiles of PNT

Multivariate ORs and 95% CIs from unconditional logistic regression models were used in the analysis;Model 1.unadjusted; Model 2.gender and age adjusted; bold font meansP< 0.05.

最后，本研究發(fā)現(xiàn)PNT與DBP呈顯著正相關(guān)。NT最初就發(fā)現(xiàn)具有降低麻醉大鼠血壓的作用[1]。NT通過心血管神經(jīng)反射及激活受體釋放兒茶酚胺等對心率、心肌收縮力、血壓等產(chǎn)生心血管效應(yīng)[4]。PNT與心血管疾病的發(fā)生率及死亡率呈顯著的正相關(guān)[6,13]。充分說明PNT參與血壓調(diào)控等機制進(jìn)而導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生。

另外，本研究還發(fā)現(xiàn)PNT與年齡呈負(fù)相關(guān)。既往對4 804例老年人隨訪5.4年發(fā)現(xiàn)PNT濃度與年齡呈負(fù)相關(guān)[13]。但在行減重手術(shù)的肥胖患者中發(fā)現(xiàn)PNT與年齡呈正相關(guān)[9,14]，而在門診行代謝評估的人群中發(fā)現(xiàn)血清PNT與年齡無關(guān)[14]。這兩項結(jié)果可能受研究人群合并肥胖或代謝異常的影響。

綜上所述，PNT與代謝綜合征具有緊密的相關(guān)性。但鑒于本研究是橫斷面研究，今后仍需前瞻性的隨訪研究證實PNT與代謝綜合征的關(guān)系。PNT未來有望作為肥胖及代謝綜合征干預(yù)治療的新靶點，在代謝綜合征防治中具有廣闊前景。