172例年輕初治Ⅲ型肺結(jié)核耐藥狀況和抗癆效果調(diào)查分析

， ，進(jìn)，江華

近年來我國部分地區(qū)新發(fā)肺結(jié)核呈現(xiàn)年輕化趨勢[1-3]，其中耐藥結(jié)核特別是耐多藥結(jié)核(MDR-TB)比例增高[4-6]。安徽省是我國東部人口大省，農(nóng)業(yè)人口和外出務(wù)工人員較多，利于肺結(jié)核傳播，然而近10年來我省肺結(jié)核相關(guān)報(bào)道不多，耐藥結(jié)核和抗癆療效的研究鮮見。本研究中，我們診療并隨訪了蕪湖地區(qū)172例年輕新發(fā)肺結(jié)核，研究其耐藥特征和抗癆效果，為肺結(jié)核防治提供參考。

1 材料與方法

1.1研究對象 選取2010年6月至2015年6月在皖南醫(yī)學(xué)院附屬弋磯山醫(yī)院初治的26歲以下新發(fā)III型肺結(jié)核(繼發(fā)性肺結(jié)核)，具體診斷標(biāo)準(zhǔn)參照第8版?zhèn)魅静W(xué)[7]，排除省內(nèi)外異地就診者及失訪者，所有研究病例均來自蕪湖1市4縣或長期于蕪湖地區(qū)上學(xué)、工作，共172例。

1.2痰菌培養(yǎng)及藥敏檢測 所有患者均取晨起溫水漱口后深咳痰，對部分無痰、痰少或痰不易咳出的患者使用3%生理鹽水霧化誘導(dǎo)后取痰。結(jié)核菌培養(yǎng)及藥敏檢測采用BD公司BACTEC MGIT 320一體系統(tǒng)，嚴(yán)格按操作標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。藥敏檢測藥物包括異煙肼、利福平、鏈霉素、乙胺丁醇4種一線抗癆藥物。

1.3抗癆方案 初治抗癆方案以2HRZE/4HR為主，H為異煙肼(INH)，R為利福平(RFP)，Z為吡嗪酰胺(PZA)，E為乙胺丁醇(EMB)，具體藥物劑量、療程和調(diào)整策略依照第8版?zhèn)魅静W(xué)[8]。無支氣管內(nèi)膜結(jié)核(EBTB)或肺外結(jié)核合并癥患者總療程不超過9個(gè)月，合并支氣管內(nèi)膜結(jié)核(EBTB)或肺外結(jié)核患者予以纖支鏡給藥、切開引流或外科手術(shù)等對癥治療，最長療程不超過12個(gè)月(合并結(jié)腦亦可延至腦脊液正常6個(gè)月)。對初治中斷或失敗患者，在缺乏藥敏依據(jù)下復(fù)治方案以2SHRZE/1HRZE/5HRE [S為鏈霉素(SM)]為主，對SM耐受不佳者根據(jù)個(gè)體情況調(diào)整。

1.4治愈標(biāo)準(zhǔn) 抗癆療程結(jié)束時(shí)，連續(xù)2個(gè)月臨床癥狀消失、肺部浸潤影基本吸收且至少連續(xù)3次痰檢(每月1次，包括涂片和菌培養(yǎng))陰性為臨床治愈。肺部空洞吸收以及肺部纖殖灶、結(jié)核結(jié)節(jié)門診復(fù)查無變化6個(gè)月為X線治愈。

1.5復(fù)查及隨訪方案 X線治愈者每6～12個(gè)月門診復(fù)查全胸片或胸部CT 1次，僅實(shí)現(xiàn)臨床治愈者需每3～6個(gè)月門診復(fù)查全胸片或胸部CT 1次。研究組所有病例門診或電話隨訪2年。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例/構(gòu)成比(%)表示。采用連續(xù)校正χ2檢驗(yàn)比較不同職業(yè)組自行停藥率差異，采用Fisher確切概率法比較不同標(biāo)準(zhǔn)治愈組2年復(fù)發(fā)率差異。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1一般特征 172例26歲以下III型初治肺結(jié)核中，男性118例，女性54例，男女比例2.2∶1。最小年齡14歲，平均年齡21.3歲，14～19歲占22.7%，20～25歲占77.3%。職業(yè)分布中，學(xué)生和無業(yè)者分別占總病例數(shù)的33.1%和27.9%，其余依次為工人(14.0%)、職員(12.8%)、個(gè)體或自由職業(yè)者(5.2%)、打工者(4.7%)和農(nóng)民(2.3%)。

2.2痰菌檢測 172例初治患者中，菌陽58例(33.7%)，菌陰85例(49.5%)，未痰檢(含取痰失敗)29例(16.8%)。58例培養(yǎng)分離的結(jié)核菌株(MTB)中，對4種一線抗癆藥全部敏感43例，耐藥15例，總耐藥率為25.9%，其中，耐單藥8例(耐INH 5例)，占13.8%，多耐藥5例，占8.6%，耐多藥2例，占3.4%，見表1。4種一線抗癆藥的耐藥率依次為INH(17.2%)、SM(13.8%)、RFP(3.4%)和EMB(3.4%)。

表1 58例結(jié)核菌株耐藥情況Tab.1 Drug resistance in 58 MTB isolates

2.3初治療效 172例初治患者中，不規(guī)律用藥致初治失敗10例，其中自行停藥6例(5例為待業(yè)者)，被動停藥4例(嚴(yán)重肝損2例，嚴(yán)重消化道癥狀1例，藥疹1例)。無業(yè)者自行停藥率為10.4%，顯著高于其他職業(yè)(2.1%)，經(jīng)連續(xù)校正χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.853,P<0.01)。完成初治療程的162例患者中，達(dá)到X線治愈標(biāo)準(zhǔn)共115例，占71.0%，達(dá)到臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)共144例，占88.9%，未愈者18例，其中初始耐藥2例(耐INH+EMB 1例，MDR-TB 1例)。

2.4病情轉(zhuǎn)歸 115例X線治愈患者中，2年隨訪期內(nèi)復(fù)發(fā)4例，2年復(fù)發(fā)率為3.5%，其中初始耐藥2例(1例耐INH+SM，1例MDR-TB)。29例僅達(dá)到臨床治愈患者經(jīng)2年隨訪發(fā)現(xiàn)，肺部病灶吸收11例(37.9.%)，病灶無變化16例(55.2%)，復(fù)發(fā)2例(6.9%)。經(jīng)Fisher確切概率法檢驗(yàn)，兩組復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 115例X線治愈組和29例僅臨床治愈組2年復(fù)發(fā)狀況比較Tab.2 Comparation of post-year relapse rates in two groups with different curative standards

注：經(jīng)Fisher確切概率法，兩組復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

10例不規(guī)范用藥復(fù)治患者中，臨床治愈6例，2年復(fù)發(fā)率為33.3%。未愈4例多次復(fù)治但療效欠佳，且均為痰檢陰性(2例)或取痰失敗(2例)，其中2例后經(jīng)外院行纖支鏡肺泡灌洗液(BALF)結(jié)核菌培養(yǎng)為MDR-TB。

18例初治未愈者2年隨訪顯示，3例肺毀損者中，2例經(jīng)肺葉切除及抗癆復(fù)治后實(shí)現(xiàn)臨床治愈，2年內(nèi)復(fù)發(fā)1例，剩余1例多次復(fù)治未愈，后于外院檢出MDR-TB。1例合并EBTB和1例合并結(jié)腦患者經(jīng)復(fù)治及對癥治療后均實(shí)現(xiàn)X線治愈，2年內(nèi)未再發(fā)。2例多發(fā)空洞肺結(jié)核中，后發(fā)現(xiàn)合并曲霉菌感染1例，予以抗真菌治療后病情好轉(zhuǎn)，1例反復(fù)咯血者經(jīng)肺動脈栓塞術(shù)后病情好轉(zhuǎn)，實(shí)現(xiàn)臨床治愈，2年內(nèi)未再復(fù)發(fā)。2例合并支擴(kuò)伴咯血患者，經(jīng)肺動脈栓塞術(shù)后病情好轉(zhuǎn)，實(shí)現(xiàn)臨床治愈，2年內(nèi)1例再次咯血，但考慮咯血為支擴(kuò)引起，未再予以抗癆復(fù)治。1例初始耐多藥患者復(fù)治效果欠佳，后于我院檢出MDR-TB，1例初始耐多藥患者根據(jù)外院藥敏結(jié)果調(diào)整抗癆方案(包括外購部分抗癆藥品)，病情好轉(zhuǎn)尚在抗癆鞏固期。剩余7例患者均在我院多次痰檢陰性或取痰失敗，多次復(fù)治未愈，其中6例后經(jīng)外院行BALF結(jié)核菌培養(yǎng)及藥敏檢測，診斷為多耐藥2例、MDR-TB 2例。

3 討 論

本研究中，對26歲以下年輕人群新發(fā)肺結(jié)核病例僅選?、笮头谓Y(jié)核，原因有以下幾點(diǎn)：1)原發(fā)性肺結(jié)核(Ⅰ型肺結(jié)核)和血型播散性肺結(jié)核(Ⅱ型肺結(jié)核)新發(fā)例數(shù)少，樣本量小，在研究地區(qū)肺結(jié)核疫情時(shí)意義有限。2)我院雖是蕪湖地區(qū)肺結(jié)核診療的重要責(zé)任單位，但診療對象主要是成人肺結(jié)核。Ⅰ型肺結(jié)核患者多為14歲以下兒童，在抗癆指征和具體治療內(nèi)容上與成人患者存在一定差異，目前尚未納入我院肺結(jié)核常規(guī)診療對象。3)符合本研究年份和年齡條件的數(shù)例Ⅱ型肺結(jié)核初治病例中，1例因病情重、并發(fā)癥多及診療不及時(shí)等因素死亡，剩余數(shù)例或失訪或不屬于蕪湖地區(qū)，故未納入本研究。

本研究顯示，172例年輕初治III型肺結(jié)核患者中，菌陽率僅為33.7%，這與部分報(bào)道[8-9]的涂陽率接近，造成菌陽率不高的原因可能有以下幾點(diǎn)：1)本研究中無痰患者較多(61.7%)，自然取晨痰較為困難或痰標(biāo)本不合格，加上部分肺結(jié)核患者對取痰或痰檢重視度不夠，導(dǎo)致痰檢陽性率不高。2)多數(shù)患者病情較輕，肺部病灶較小或局限，導(dǎo)致痰菌密度不高且不易排出。3)由于政策導(dǎo)向、技術(shù)配套等客觀因素的限制，我院針對肺結(jié)核病人除采取傳統(tǒng)痰檢外，尚未開展進(jìn)一步的檢測手段。

本研究58例結(jié)核菌株中，初始耐藥15例，總耐藥率為25.9%，耐多藥率為3.4%，低于汪菊萍[10]等人對全年齡段初治肺結(jié)核耐藥率的報(bào)道；四種一線抗癆藥物中，異煙肼的耐藥率最高(17.2%)，鏈霉素次之(13.8%)，這提示著蕪湖地區(qū)年輕新發(fā)肺結(jié)核耐藥譜以耐異煙肼和鏈霉素為主，與夏天[11]等人對上海市流動人口肺結(jié)核耐藥的報(bào)道內(nèi)容基本相符。由于鏈霉素副作用較大而致其在抗癆方案特別是初治方案中使用率不高，因此蕪湖地區(qū)結(jié)核耐藥譜中異煙肼耐藥的意義更大。張文宏[12]等人的研究結(jié)果顯示，耐藥檢測技術(shù)的不準(zhǔn)確和推廣不力是造成我國新發(fā)耐藥結(jié)核整體發(fā)病率不高的主要原因。由于客觀條件的限制，本研究檢測的抗癆藥種類偏少，僅檢測4種一線抗癆藥物，缺乏對吡嗪酰胺和其他二線抗癆藥物(如喹諾酮類、氨基糖苷類)的覆蓋，這對耐藥結(jié)核(包括MDR-TB)的檢測結(jié)果可能存在一定限制。

在2HRZE/4HR為主的短期抗癆療效評估中，我們發(fā)現(xiàn)以下幾點(diǎn)特征：1)短期抗癆方案對多數(shù)年輕初治肺結(jié)核療效顯著，遠(yuǎn)期療效可靠。162例初治肺結(jié)核患者在療程結(jié)束后，臨床治愈率為88.9%，X線治愈率為71.0%。2年動態(tài)隨訪顯示，115例X線治愈患者和29例僅實(shí)現(xiàn)臨床治愈者的復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(3.5%∶6.9%,P>0.05)。不同于其他感染性病灶，肺結(jié)核病灶的分解吸收和瘢痕組織的形成較為緩慢，因此多數(shù)初治肺結(jié)核患者采取規(guī)范的短期抗癆達(dá)到臨床治愈后即可停藥，無須完全達(dá)到X線治愈標(biāo)準(zhǔn)，這既改善了患者的生活質(zhì)量，也在一定程度上避免了耐藥結(jié)核的誘導(dǎo)產(chǎn)生，與李麗霞[13]等人的研究結(jié)果一致。2)耐藥結(jié)核和不規(guī)律用藥是導(dǎo)致抗癆失敗、誘導(dǎo)耐藥和復(fù)發(fā)的主因。10例不規(guī)律用藥復(fù)治患者中，臨床治愈率僅為60%，2年復(fù)發(fā)率達(dá)到33.3%；多次復(fù)治未愈4例，MDR占50%。復(fù)治失敗10例中，初始耐藥率為20%，獲得性耐藥率為50%。3)無業(yè)者是年輕結(jié)核發(fā)病和不規(guī)律用藥的高危人群。172例初治肺結(jié)核患者中，無業(yè)者占27.9%；6例自行停藥患者中有5例為無業(yè)者，占群體總數(shù)的10.4%，顯著高于其他職業(yè)患者(χ2=6.853,P<0.01)。4)對于存在肺毀損和多發(fā)空洞肺結(jié)核患者，單純抗癆治療效果有限，應(yīng)警惕合并肺曲霉菌感染可能，并及時(shí)采取介入治療或外科手術(shù)等多種治療手段。5)對于抗癆療效不佳的初治肺結(jié)核，應(yīng)高度警惕初始耐藥結(jié)核并及時(shí)調(diào)整抗癆方案，應(yīng)避免反復(fù)、長期和經(jīng)驗(yàn)性抗癆誘導(dǎo)耐藥結(jié)核產(chǎn)生或加重。

中國幅員廣闊，不同地區(qū)結(jié)核發(fā)病和耐藥譜存在一定差異[14-15]，這要求地區(qū)結(jié)核防治在規(guī)范化基礎(chǔ)上還要因地制宜、有所側(cè)重。本研究結(jié)果表明，對無業(yè)者為首的重點(diǎn)人群加強(qiáng)肺結(jié)核防治知識的宣傳，針對以耐異煙肼藥為主的地區(qū)結(jié)核耐藥譜制定科學(xué)的抗癆方案，加大藥敏檢測力度并豐富診療手段，可能是今后蕪湖及周邊地區(qū)年輕肺結(jié)核防治的關(guān)鍵。