替格瑞洛對不穩(wěn)定型心絞痛病人血清MCP-1和MMP-2水平及心功能的影響

，，

不穩(wěn)定型心絞痛是心血管內(nèi)科常見的危急重癥之一，其病理生理機制為冠狀動脈內(nèi)粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊形成、破裂，導(dǎo)致血栓形成引起心肌缺血。炎癥反應(yīng)及斑塊內(nèi)基質(zhì)合成減少、降解增加造成斑塊不穩(wěn)定、破裂，冠狀動脈血流中斷導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生。單核細胞趨化蛋白1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)是一種特異性的單核細胞趨化因子，是脂質(zhì)形成的重要因素，參與動脈粥樣硬化斑塊炎癥反應(yīng)[1]?；|(zhì)金屬蛋白酶-2(matrix metalloproteinases-2，MMP-2)可特異性降解膠原蛋白和基底膜，在斑塊內(nèi)活性增高促使易損斑塊形成[2]。血清MCP-1和MMP-2水平均與動脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊的形成有關(guān)[3]。替格瑞洛是一種可逆性結(jié)合二磷酸腺苷受體拮抗劑，可選擇性抑制P2Y12，具有起效快、療效穩(wěn)定、出血風(fēng)險低等優(yōu)點，于2011年7月被美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)上市。近年來在國內(nèi)應(yīng)用越來越多。有研究發(fā)現(xiàn)，急性冠脈綜合征病人經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(PCI)后應(yīng)用替格瑞洛抗血小板聚集和炎癥反應(yīng)效果優(yōu)于氯吡格雷，并可降低缺血事件發(fā)生率[4]。有關(guān)替格瑞洛和氯吡格雷對不穩(wěn)定型心絞痛病人血清MCP-1、MMP-2水平及其心功能的影響尚未見相關(guān)報道。本研究旨在探討替格瑞洛對不穩(wěn)定型心絞痛病人血清MCP-1、MMP-2水平及心功能的影響，為替格瑞洛的臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月—2015年11月我科收治的不穩(wěn)定型心絞痛病人92例，其中男58例，女34例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中華醫(yī)學(xué)會心血管學(xué)會、《中華心血管病雜志》編輯委員會制定的《不穩(wěn)定性心絞痛診斷和治療建議》診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②血小板計數(shù)>100×109/L；③入院前未服用氯吡格雷和替格瑞洛；④病人均知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①抗血小板藥物不耐受或過敏者；②血小板計數(shù)<100×109/L或>450×109/L；③中途因病情變化行PCI者；④嚴重肺部、肝腎功能不全，惡性腫瘤等病史；⑤有消化道潰瘍或穿孔等疾病；⑥有出血性疾病、凝血功能異常、服用抗凝藥物等。所有病人按照入院順序分為替格瑞洛組和氯吡格雷組，每組46例，兩組病人括性別、年齡、既往病史、吸煙等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。

表1 兩組病人一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組病人均給予吸氧、臥床休息以及低鹽低脂飲食，監(jiān)測生命體征，根據(jù)血壓、血糖情況，給予降壓、降糖治療，心絞痛常規(guī)治療包括硝酸酯類藥物擴張冠狀動脈、鈣離子拮抗劑、β受體阻滯劑、ACEI/ARB等。氯吡格雷組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上口服氯吡格雷，首次負荷劑量為300 mg，維持劑量為每次75 mg，每日1次；替格瑞洛組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上口服替格瑞洛，首次負荷劑量為180 mg，維持劑量為每次45 mg，每日2次。兩組用藥時間均為6個月。

1.2.2 實驗室檢測 病人于治療前及治療后4周采集空腹靜脈血5 mL，常規(guī)分離血清，放置于-80 ℃冰箱保存，集中待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定血清MCP-1、MMP-2水平，ELISA試劑盒購自北京易科攀博生物科技有限公司，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.2.3 心功能檢查 在治療前和治療后4周，采用彩色多普勒超聲心動圖儀(美國VIVID3型)進行檢測。病人取左側(cè)臥位，檢測左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室射血分數(shù)(LVEF)、舒張早期充盈峰速度(E)與舒張晚期充盈峰速度(A)，計算比值(E/A)。

1.2.4 隨訪 采用門診復(fù)診或住院復(fù)查、電話、郵件等方式進行隨訪，隨訪時間為6個月，每月1次，觀察并記錄病人不良反應(yīng)及心血管事件的發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后血清MCP-1、MMP-2水平比較 治療前兩組血清MCP-1、MMP-2水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后血清MCP-1、MMP-2水平較治療前均明顯下降(P<0.01)，且替格瑞洛組明顯低于氯吡格雷組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。詳見表2。

表2 兩組治療前后血清MCP-1、MMP-2水平比較(±s)

2.2 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較 治療前兩組LVEDD、LVESD、LVEF、E/A差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療4周后兩組LVEDD、LVESD較治療前均明顯下降(P<0.01)，且替格瑞洛組明顯低于氯吡格雷組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療4周后LVEF、E/A較治療前明顯增加(P<0.05或P<0.01)，且替格瑞洛組明顯高于氯吡格雷組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較(±s)

2.3 兩組不良事件發(fā)生率比較 兩組病人均未出現(xiàn)肝腎功能及血常規(guī)異常。隨訪2個月時，替格瑞洛組有3例因出現(xiàn)呼吸困難而停用替格瑞洛；隨訪3個月時，氯吡格雷組4例行冠狀動脈支架植入術(shù)，替格瑞洛組2例行冠狀動脈支架植入術(shù)；隨訪5個月時替格瑞洛組失訪1例。氯吡格雷組胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率14.3%(6/42)，與替格瑞洛組[7.5%(3/40)]比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.965，P=0.326)；氯吡格雷組皮疹發(fā)生率7.1%(3/42)，與替格瑞洛組[2.5%(1/40)]比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.952，P=0.329)；替格瑞洛組不良心血管事件發(fā)生率明顯低于氯吡格雷組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.072，P=0.044)。詳見表4。

表4 兩組不良心血管事件發(fā)生率比較

3 討 論

在急性冠脈綜合征發(fā)病過程中，炎癥起到了重要作用。由于血小板活化，激活炎性細胞功能，刺激炎癥細胞趨化因子產(chǎn)生，吸引巨噬細胞及淋巴細胞在斑塊聚集，導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定性增加。MCP-1是屬于趨勢細胞因子家族中β家族成員之一，由巨噬細胞和內(nèi)皮細胞產(chǎn)生，通過趨化、激活單核細胞，誘導(dǎo)斑塊內(nèi)細胞炎性因子、趨化因子、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)等表達增加，促進血栓形成，反映了斑塊急性炎癥過程，是預(yù)測心血管事件發(fā)生及預(yù)后的危險因子[6]。急性冠脈綜合征病人MCP-1水平顯著高于非冠心病病人，與高齡、糖尿病、吸煙等指標(biāo)有關(guān)[7]。石一夫等[8]研究發(fā)現(xiàn)，MCP-1濃度隨著不同斑塊硬化程度而逐漸降低。血清MCP-1水平升高，提示斑塊存在急性炎癥反應(yīng)，有發(fā)生急性冠脈綜合征的風(fēng)險。

基質(zhì)金屬蛋白酶是一組特異性降解細胞外基質(zhì)的鋅離子依賴性蛋白水解酶家族，參與動脈粥樣硬化形成過程，其中，MMP-2是影響斑塊穩(wěn)定性的主要基質(zhì)金屬蛋白酶[9]。MCP-1趨化和激活單核細胞，分泌多種炎性因子，誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞分泌MMP-2等基質(zhì)金屬蛋白酶降解基底膜，加快低密度脂蛋白的滲透，使內(nèi)皮細胞轉(zhuǎn)化為泡沫細胞，從而發(fā)生動脈粥樣硬化[10]。因此，MCP-1和MMP-2具有協(xié)同作用。急性冠脈綜合征病人血清MMP-2明顯升高，與冠狀動脈病變密切相關(guān)，可反映急性冠脈綜合征病人動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定或破裂，有助于冠狀動脈病變嚴重程度的危險分層[11]。

有關(guān)替格瑞洛對不穩(wěn)定型心絞痛病人炎癥因子及心功能的影響尚未見相關(guān)的報道。楊威等[12]研究表明，對于接受PCI的不穩(wěn)定型心絞痛病人，替格瑞洛較氯吡格雷可顯著降低血清炎癥因子水平，抗炎作用更強，降低缺血事件發(fā)生率，且不增加出血事件。張勁松[13]研究發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛治療老年非ST段抬高型急性冠脈綜合征病人1周后，替格瑞洛組炎癥因子下降速度快于氯吡格雷組，心功能改善幅度大于氯吡格雷組。替格瑞洛較氯吡格雷能更快降低機體炎癥反應(yīng)程度，保護心功能作用更明顯。劉怡等[14]研究發(fā)現(xiàn)，急性冠脈綜合征病人血漿MCP-1和凝血酶原片段1+2(F1+2)水平與心功能分級呈正相關(guān)，與LVEF水平呈負相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，替格瑞洛組治療4周后血清MCP-1、MMP-2水平明顯低于治療前，且替格瑞洛組下降水平明顯高于氯吡格雷組；治療4周后LVEDD、LVESD較治療前均明顯下降，LVEF、E/A較治療前明顯增加，且替格瑞洛組改善心功能效果明顯優(yōu)于氯吡格雷組。提示替格瑞洛能更好地抑制炎癥反應(yīng)，降低心肌損傷程度，有利于保護心功能，改善預(yù)后。

PLATO研究結(jié)果表明，與氯吡格雷相比，替格瑞洛治療12個月后心血管死亡和心肌梗死發(fā)生率顯著降低[15]。楊玉輝等[16]研究表明，替格瑞洛組不良心血管事件發(fā)生率低于氯吡格雷組(P<0.05)，呼吸困難及出血風(fēng)險略高于氯吡格雷組，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療急性冠脈綜合征，臨床療效確切，具有良好的安全性和耐受性。在本研究中，有3例因呼吸困難而停用替格瑞洛，隨訪6個月，替格瑞洛組不良心血管事件發(fā)生率明顯低于氯吡格雷組，與PLATO結(jié)果基本一致。提示替格瑞洛有著更好的臨床療效和預(yù)后。由于本研究樣本量偏少，隨訪時間偏短，這一結(jié)果趨勢是否與PLATO結(jié)果相一致，還有待于擴大樣本量及延長隨訪時間來進一步證實。

綜上所述，替格瑞洛有著更好的抗血小板聚集和抗炎作用，不良心血管事件發(fā)生率更低。替格瑞洛可能是通過抑制血清MCP-1、MMP-2水平來發(fā)揮抗炎作用，穩(wěn)定斑塊，改善心功能。隨著替格瑞洛應(yīng)用研究的深入，在急性冠脈綜合征治療中將起到越來越重要的作用。