原發(fā)性醛固酮增多癥腎損害危險(xiǎn)因素分析

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原發(fā)性醛固酮增多癥(PA)的患病率占高血壓病人的5%～18%，成為最常見的繼發(fā)性高血壓之一。國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，PA病人腎臟損害較原發(fā)性高血壓(EH)病人更嚴(yán)重[1]，特征性的表現(xiàn)為腎小球超濾過(guò)和尿蛋白的排泄增加[2]。腎小球超濾過(guò)是腎功能下降的代償性反應(yīng)，可能直接與慢性腎臟疾病(chronic kidney disease)的進(jìn)展相關(guān)[3]。大量臨床試驗(yàn)證實(shí)PA病人腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)及電解質(zhì)紊亂，低鉀及高醛固酮可導(dǎo)致腎臟損害[4]。隨著疾病的進(jìn)展腎臟呈現(xiàn)低濾過(guò)、高腎素狀態(tài)，從最初的腎臟功能上的改變發(fā)展為不可逆的結(jié)構(gòu)改變[5]。本研究對(duì)409例PA病人與444例EH病人臨床資料進(jìn)行分析，研究PA病人腎臟損害及相關(guān)危險(xiǎn)因素，有助于早期干預(yù)及防止PA病人腎臟疾病的進(jìn)展。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2005年4月—2016年3月瑞金醫(yī)院高血壓門診及特需心血管內(nèi)科病房收治的PA病人409例，其中男228例，女181例；年齡21歲～76歲(48.79歲±11.22歲)；高血壓病程(9.24±8.62)年。同時(shí)選取與PA組在性別、年齡、高血壓病程、血壓水平相匹配的EH病人(EH組)444例，其中男274例，女170例；年齡17歲～81歲(49.59歲±15.13歲)；高血壓病程(9.31年±7.88年)。所有入選者記錄一般臨床資料及檢測(cè)相關(guān)生化指標(biāo)。

1.2 PA入選標(biāo)準(zhǔn)[6]取立位血漿醛固酮(PAC)與血漿腎素活性(PRA)比值，比值>240為可疑PA病人。PA定性標(biāo)準(zhǔn)：2005年6月—2007年4月的住院病人參考“金標(biāo)準(zhǔn)”氟氫可的松抑制試驗(yàn)[7]，即連續(xù)4 d口服氟氫可的松，每6 h 0.1 mg，保證有足夠的鈉鹽攝入，并糾正可能發(fā)生的低血鉀。第5天早晨測(cè)血鉀3.5 mmol/L～4.5 mmol/L，24 h尿鈉/體重>3，立位PAC>60 ng/L，且血漿腎素活性≤1 ng/(mL·h)，氟氫可的松抑制試驗(yàn)陽(yáng)性可確診為PA。因氟氫可的松片國(guó)內(nèi)停產(chǎn)，自2007年4月—2016年3月住院病人采用靜脈鹽水負(fù)荷試驗(yàn)[8]，即在4 h內(nèi)靜脈輸注生理鹽水2 L，血腎素<1 ng/(mL·h)，血鉀>4.0 mmol/L條件下，不能將血醛固酮水平抑制到60 pg/mL以下者，確診為PA。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 腎臟損害：參照美國(guó)腎臟基金會(huì)輕度腎功能損害的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，即估算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)<60 mL/(min·1.73 m2)。腎小球超濾過(guò)濾：臨界值范圍[10]為125 mL/(min·1.73 m2)～175 mL/(min·1.73 m2)，本研究取eGFR>125 mL/(min·1.73 m2)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①其他類型繼發(fā)性高血壓：腎性高血壓(腎實(shí)質(zhì)性高血壓、腎血管性高血壓)、內(nèi)分泌性高血壓(嗜鉻細(xì)胞瘤、庫(kù)欣綜合征)、主動(dòng)脈縮窄引起的高血壓、呼吸睡眠暫停綜合征引起的高血壓和藥物引起的高血壓(如口服避孕藥、激素等)。②糖尿病、腎功能不全及其他嚴(yán)重內(nèi)科疾患。③排除藥物影響，雙氫吡啶類鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、β受體阻滯劑、α甲基多巴和可樂(lè)定以及非甾體類抗炎藥至少停用2周以上；利尿劑至少停用4周以上。停用上述藥物期間，病人血壓可用非雙氫吡啶類鈣離子拮抗劑和α受體阻滯劑控制。

1.5 方法 病人住院次日空腹抽靜脈血測(cè)定血肌酐、電解質(zhì)，依據(jù)MDRD公式[11]估算eGFR=175×血清肌酐值-1.234×年齡-0.179[×0.79(女性)]。測(cè)定晨起空腹立位2 h血漿腎素活性、血漿PAC，測(cè)定當(dāng)日24 h尿醛固酮(24 h UAld)、24 h尿蛋白定量(24 hPr)、24 h尿微量白蛋白(24 hMAU)、24 h尿電解質(zhì)(Na、K)。尿微量白蛋白與肌酐比值(MA/Cr)：收集清晨首次中段尿，參考2007年歐洲高血壓指南，MA/Cr=MAU×10/UCr。同位素腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)檢查：99mTC-DTPA腎動(dòng)態(tài)顯像法，使用GE-Imfinia/HG型SPECT顯像儀，利用Gates法計(jì)算GFR，最后用體表面積進(jìn)行矯正。血漿醛固酮濃度(試劑盒：DSL-8600，USA)、血漿腎素活性測(cè)定(試劑盒：北京北方生物技術(shù)研究所提供)均采用放射免疫法，由上海市高血壓研究所測(cè)定。

2 結(jié) 果

2.1 PA組與EH組一般資料及生化指標(biāo)比較(見表1) PA組性別、年齡、高血壓病程、收縮壓、舒張壓、心率、體重指數(shù)(BMI)、血鈉、血肌酐與EH組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。PA組尿鈉、尿鉀、PAC、UAld、eGFR、MA/Cr、GFR、24 hMAU、24 hPr高于EH組(P<0.01)；而PA組血鉀、PRA低于EH組(P<0.01)。

表1 EH組與PA組一般臨床資料及生化指標(biāo)比較

2.2 兩組腎臟損害和腎小球超濾過(guò)發(fā)生率比較 PA組腎臟損害發(fā)生率與EH組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.853，P>0.05)；而PA組腎小球超濾過(guò)發(fā)生率高于EH組[25.67%與18.02%，χ2=7.344，P=0.008]。詳見表2。

2.3 EH組與PA組腎臟損害、腎小球超濾過(guò)率特征 PA組腎臟損害病人血鈉、PAC、UAld、MA/Cr、24 hPr顯著高于EH組(P<0.05)；PRA、血鉀水平顯著低于EH腎臟損害組(P<0.05)。詳見表3。PA組腎小球超濾過(guò)病人尿鉀、尿鈉、PAC、UAld、MA/Cr高于EH組(P<0.05)；PRA、血鉀、血肌酐水平顯著低于EH組(P<0.05)。詳見表4。

表2 兩組腎臟損害和腎小球超濾過(guò)發(fā)生率比較 例(%)

表3 EH組與PA組腎臟損害特征

表4 EH組與PA組腎小球超濾過(guò)率特征

2.4 相關(guān)性分析 以性別、年齡、高血壓病程、收縮壓、舒張壓、心率、體重指數(shù)、血鈉、血鉀、血肌酐、尿鈉、尿鉀、PAC、PRA、24 hUAld、MA/Cr、24 hMAU、24 hPr為自變量，eGFR作為應(yīng)變量，進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示：PA組eGFR與年齡、體重指數(shù)、血腎素活性呈負(fù)相關(guān)(P<0.01)，EH組eGFR與年齡、體重指數(shù)呈負(fù)相關(guān)(P<0.01)。詳見表5。

2.5 Logistic回歸分析 利用SPSS統(tǒng)計(jì)軟件建立PA腎臟損害模型行回歸分析，校正性別、年齡、體重指數(shù)、高血壓病程、血壓水平后發(fā)現(xiàn)：PA組腎臟損害與PRA(r=0.800，P<0.001)呈正相關(guān)，與血鉀水平呈負(fù)相關(guān)(r=-1.822，P=0.001)?；貧w方程：Y=0.80×PRA-1.822×血鉀+3.568。詳見表6。

表5 eGFR影響因素分析

表6 校正性別及高血壓病程后PA組腎臟損害危險(xiǎn)因素分析(n=409)

3 討 論

本研究發(fā)現(xiàn)，PA組與EH組相比，具有更高的eGFR、GFR、24 hMAU、MA/Cr(P<0.01)，且PA組腎小球超濾過(guò)病人MA/Cr高于EH組(P<0.05)，表明PA與EH相比表現(xiàn)出更高的腎小球?yàn)V過(guò)率和尿微量蛋白排泄率，提示PA腎功能紊亂的特點(diǎn)可能是可逆性的腎小球超濾過(guò)導(dǎo)致了微量尿蛋白丟失的增加。腎小球超濾過(guò)和尿微量蛋白排泄增加可能是PA的特征性表現(xiàn)[2]。我國(guó)臺(tái)灣的一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示腎小球超濾過(guò)及尿蛋白排泄增加是PA繼高血壓后的特征，是PA腎臟損害的重要表現(xiàn)形式[12]。另一項(xiàng)臨床研究則顯示PA病人行單側(cè)腎上腺切除術(shù)后，在術(shù)后3 d、2周、6個(gè)月腎小球?yàn)V過(guò)率明顯下降，且發(fā)現(xiàn)術(shù)前腎小球高濾過(guò)率的PA病人是術(shù)后引起腎臟損害的主要危險(xiǎn)因素[13]。

目前腎小球超濾過(guò)的進(jìn)展和PA腎臟損害的關(guān)系也存在爭(zhēng)議。Ribstein等[14]報(bào)道了25例腎上腺腺瘤病人，腺瘤切除術(shù)后隨訪6個(gè)月后，發(fā)現(xiàn)尿微量蛋白排泄率有顯著降低。認(rèn)為PA病人的腎小球超濾過(guò)和尿微量蛋白排泄增加是可逆性的腎功能紊亂，從某種程度上說(shuō)，是腎臟功能上的改變而非腎臟結(jié)構(gòu)的改變，是腎臟血流動(dòng)力學(xué)的缺陷。Palatini等[15]對(duì)502例1級(jí)高血壓病人隨訪7.8年后發(fā)現(xiàn)，腎小球超濾過(guò)能增加病人微量白蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)。微量白蛋白尿是腎臟衰竭和心血管事件的危險(xiǎn)因素，盡管治療后可很大程度被逆轉(zhuǎn)，但不可否認(rèn)的是，微量白蛋白尿是持續(xù)性腎小球超濾過(guò)的早期信號(hào)，最終可能導(dǎo)致腎臟結(jié)構(gòu)的改變，和慢性腎臟疾病相關(guān)[5]。另一項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示，213例PA病人分別接受藥物或手術(shù)治療，最初具有較高的腎小球?yàn)V過(guò)率和尿微量白蛋白的PA病人，治療后經(jīng)隨訪1年，表現(xiàn)出更低的腎小球?yàn)V過(guò)率，進(jìn)而發(fā)展為 慢性腎臟疾病[16]。 PA病人治療前后腎小球?yàn)V過(guò)率變化的Meta分析結(jié)果也顯示，PA病人無(wú)論是經(jīng)手術(shù)治療切除腎上腺組還是口服藥物：安體舒通組治療后腎小球?yàn)V過(guò)率都顯著下降，提示PA病人治療前高醛固酮血癥相關(guān)的腎小球高濾過(guò)率可能掩蓋了這類病人腎臟功能和結(jié)構(gòu)的損害，由此更加要重視初診PA病人的腎功能評(píng)估[17]。本研究中PA腎小球超濾過(guò)組顯示較高尿微量蛋白的排泄，平均高血壓病程9年，更要加強(qiáng)今后腎臟靶器官損害的監(jiān)測(cè)及干預(yù)。

研究認(rèn)為腎小球超濾過(guò)產(chǎn)生的機(jī)制可能為：PA病人自主高分泌醛固酮導(dǎo)致鄰近腎小管鈉的重吸收增加、腎小球內(nèi)壓的升高，鈉潴留相關(guān)的高血壓狀態(tài)產(chǎn)生腎小球內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)改變，破壞了腎臟的自我調(diào)節(jié)功能，包括：管球反射和肌源性自身調(diào)節(jié)[18]，引起了腎小球超濾過(guò)；高血壓誘導(dǎo)腎單位損失，殘余腎單位的入球小動(dòng)脈較出球小動(dòng)脈擴(kuò)張更加導(dǎo)致腎小球超濾過(guò)，從而使尿微量蛋白排泄增加，而長(zhǎng)期的尿蛋白存在可能與不可逆性的腎結(jié)構(gòu)損害相共存。

本研究發(fā)現(xiàn)，PA組血鉀低于EH組，尿鉀及尿鈉高于EH組(P<0.01)，提示PA病人與EH病人相比具有更嚴(yán)重的電解質(zhì)紊亂。目前大量的臨床研究證實(shí)，PA以自主高分泌醛固酮為特征，醛固酮的主要作用是在遠(yuǎn)端腎單位促進(jìn)鈉的重吸收從而維持鈉和血容量平衡。醛固酮過(guò)度分泌可通過(guò)上皮鈉通道和Na+-K+-ATP酶促進(jìn)遠(yuǎn)曲小管和集合管排出H+及K+，而加強(qiáng)Na+、HCO3-的重吸收，引起低血鉀和高尿鉀[19]。慢性低血鉀病理改變?yōu)樘卣餍缘哪I小管間質(zhì)損傷如上皮管狀細(xì)胞空泡變性和間質(zhì)纖維化，可誘導(dǎo)慢性腎衰竭。低鉀血癥時(shí)因細(xì)胞內(nèi)酸中毒可刺激氨生成，引起補(bǔ)體旁路途徑的激活，繼之發(fā)生免疫細(xì)胞向基質(zhì)浸潤(rùn)，進(jìn)行性腎小管間質(zhì)損害，持續(xù)數(shù)月后可出現(xiàn)不可逆的間質(zhì)纖維化，最后導(dǎo)致腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化并萎縮[20]。

本研究利用SPSS統(tǒng)計(jì)軟件建立PA腎臟損害模型行回歸分析結(jié)果顯示，PA組腎臟損害與PRA(r=0.800，P<0.001，OR=2.225)呈正相關(guān)。有臨床研究顯示，PA病程早期可表現(xiàn)為腎素被抑制、腎小球超濾過(guò)，隨著疾病的進(jìn)展，持續(xù)尿蛋白，可呈現(xiàn)腎小球低濾過(guò)、高腎素狀態(tài)，最后可導(dǎo)致不可逆性的腎結(jié)構(gòu)損害[5]。本研究從PA腎臟損害模型行回歸分析結(jié)果證實(shí)PA腎臟損害與腎素活性呈正相關(guān)。所以可以推測(cè)，PA病人從典型的臨床特征：高醛固酮、低腎素逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)楦吣I素狀態(tài)，將預(yù)示此類PA病人腎功能的進(jìn)一步損害，需要及早治療和干預(yù)。

研究PA病人靶器官損害情況對(duì)治療及預(yù)后非常重要。在臨床中，PA病人除了需要改善生活方式，控制體重，降低體重指數(shù)以及糾正電解質(zhì)紊亂，還需要注意改善腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活狀態(tài)，尤其需關(guān)注高腎素狀態(tài)的PA病人，預(yù)防慢性腎臟病進(jìn)展。本研究為回顧性分析，存在一定局限性，未評(píng)估治療后PA病人腎功能的改善情況和相關(guān)危險(xiǎn)因素的特征，缺少腎活檢對(duì)腎臟結(jié)構(gòu)變化的病理診斷，有待于進(jìn)一步前瞻性臨床研究。