川芎龍蛭湯聯(lián)合尿激酶溶栓治療急性腦梗死的臨床研究

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目前的臨床觀察結(jié)果顯示，腦梗死是致殘率和死亡率較高的疾病[1]，而對(duì)于急性腦梗死病人，超早期溶栓治療已經(jīng)循證研究證實(shí)為最有效的治療方案[2]；同時(shí)，Meta分析結(jié)果也顯示，實(shí)施超早期溶栓可有效降低急性腦梗死病人致殘率和死亡率[3]。目前臨床上多使用尿激酶進(jìn)行溶栓治療并獲得良好的臨床療效，但在臨床應(yīng)用中仍存在如下缺陷：若使用大劑量尿激酶可獲得優(yōu)異的臨床溶栓效果，但病人發(fā)生繼發(fā)性出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)也非常高；若選擇多次小劑量給藥，雖然臨床安全性得到提高，但其治療效果大打折扣[4-5]。因此，臨床醫(yī)生將其研究重點(diǎn)放在如何選擇合適的平衡點(diǎn)以達(dá)到臨床療效和臨床安全性的雙收益。研究表明，活血化瘀中藥可多途徑增強(qiáng)溶栓效果，促進(jìn)病人的恢復(fù)，降低尿激酶的使用量，提高臨床安全性[6]。急性腦梗死中醫(yī)證候分型可分為氣虛證和血瘀證兩大類型，且多為并發(fā)，屬“中風(fēng)”范疇；益氣活血法能根據(jù)急性腦梗死的病因病機(jī)進(jìn)行治療，從而獲得良好的臨床效果。川芎龍蛭湯藥方中包含川芎、地龍、水蛭、郁金、菖蒲、膽南星、生黃芪、制首烏、鉤藤、仙靈脾、枸杞子、女貞子、丹參、全蝎、僵蠶等多味藥材，全方共奏滋陰潛陽(yáng)、益氣化瘀、搜風(fēng)滌痰之功效，方中水蛭、地龍等走竄活血，可達(dá)攻補(bǔ)兼施、標(biāo)本皆治的功效[7]。本研究觀察川芎龍蛭湯聯(lián)合尿激酶溶栓治療急性腦梗死的臨床效果及可能作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年9月—2017年3月我院神經(jīng)內(nèi)科收治的76例急性腦梗死病人，男53 例，女23例；年齡 45歲～78 歲(61.73歲±7.93歲)；病程1 d～13 d(3.96 d±2.24 d)；伴隨不同程度的神經(jīng)功能癥狀。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組。觀察組38例，男25例，女13例；年齡(59.89±9.47)歲；病程(3.93±2.39)d。對(duì)照組男28例，女10例；年齡(62.17±8.98)歲；病程(3.98±2.51)d。兩組病人的基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照《各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)》[8]；中醫(yī)證型診斷參照《中風(fēng)病診斷與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》[9]，屬于氣虛血瘀證急性腦梗死病人；病人意識(shí)清楚、臨床資料完整；病人及家屬簽署知情同意書(shū)者；剔除影像學(xué)檢查提示梗死灶屬?gòu)?fù)發(fā)性或出血性者，依從性差無(wú)法配合治療者，對(duì)治療藥品過(guò)敏者。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 溶栓治療：采用尿激酶 3×105U加入100 mL生理鹽水中，于30 min 內(nèi)用靜脈泵輸入，連續(xù)給藥14 d。

1.3.2 觀察組 采用川芎龍蛭湯劑聯(lián)合尿激酶溶栓治療。川芎龍蛭湯組成：川芎、地龍、水蛭、郁金、菖蒲、膽南星、生黃芪、制首烏、鉤藤、仙靈脾、枸杞子、女貞子、丹參、全蝎、僵蠶等。煎服法：采用煎藥機(jī)煎煮藥物，每劑煎至 200 mL，自溶栓治療開(kāi)始起，每日1劑，連續(xù) 14 d。溶栓治療同對(duì)照組。

1.3.3 輔助治療 兩組病人在溶栓治療24 h后均使用抗血小板藥物至出院，溶栓后6 h對(duì)無(wú)禁忌證病人給予低分子肝素鈣0.4 mL，臍旁注射，每日1次，連續(xù)7 d。兩組其他基礎(chǔ)及對(duì)癥治療相同，包括調(diào)控血壓、血糖及抗感染治療等。

1.4 觀察指標(biāo) ①觀察兩組治療前后Barthel指數(shù)，以評(píng)價(jià)病人的軀體水平及日?；顒?dòng)能力的恢復(fù)情況；②于用藥后第1天和第7天清晨采集空腹靜脈血，離心取血清，用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)血清低氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、血管生成素-2(Ang-2)水平；③測(cè)定腦部血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)水平，檢測(cè)觀察雙側(cè)頸總動(dòng)脈的峰流速、腦動(dòng)脈平均峰流速[5]。

1.5 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 治療前和治療7 d后采用改良愛(ài)丁堡-斯堪的那維亞評(píng)分量表(MESSS)評(píng)分進(jìn)行神經(jīng)功能缺損評(píng)價(jià)[10]。痊愈：評(píng)分減少 91%～100%，病殘程度0級(jí)；顯著進(jìn)步：評(píng)分減少46%～90%，病殘程度1級(jí)～3級(jí)；進(jìn)步：評(píng)分減少18%～45%；無(wú)變化：評(píng)分減少17%左右；惡化：評(píng)分無(wú)減少或增加 18%。

1.5.2 日?；顒?dòng)能力評(píng)定 采用Barthel指數(shù)評(píng)定量表[11]對(duì)病人進(jìn)食、洗澡、修飾、大小便控制、如廁、床椅轉(zhuǎn)移、平地行走、上下樓梯等日?；顒?dòng)進(jìn)行評(píng)分，評(píng)分分為0分、5分、10分，最終按照評(píng)分結(jié)果分為獨(dú)立、輕度依賴、中度依賴、重度依賴、完全依賴5個(gè)層級(jí)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率為92.11%，高于對(duì)照組的55.26%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較 例(%)

2.2 兩組日常活動(dòng)能力恢復(fù)情況比較 治療14 d后，觀察組病人日常活動(dòng)能力恢復(fù)情況優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組日?；顒?dòng)能力恢復(fù)情況比較 例

2.3 兩組治療前后 HIF-1α、VEGF、Ang-2 水平比較 治療7 d后，兩組HIF-1α水平低于治療前(P<0.05)，且觀察組HIF-1α水平低于對(duì)照組(P<0.05)。治療7d后，觀察組VEGF水平低于治療前(P<0.05)，而對(duì)照組VEGF水平較治療前升高(P<0.05)，兩組治療后VEGF水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療7 d后，觀察組Ang-2水平較治療前明顯升高(P<0.05)，而對(duì)照組Ang-2水平較治療前降低(P>0.05)，兩組治療后Ang-2水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后HIF-1α、VEGF、Ang-2 水平比較(±s)

2.4 兩組腦動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)比較 治療14 d后，治療后，觀察組雙側(cè)頸總動(dòng)脈峰流速、腦動(dòng)脈平均峰流速較治療前增加(P<0.05)，且觀察組較對(duì)照組增加明顯(P<0.05)。詳見(jiàn)表4。

表4 兩組病人腦動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較(±s) cm/s

3 討 論

溶栓療法是目前臨床上治療急性腦梗死應(yīng)用最為廣泛的方法之一。在我國(guó)，溶栓藥物以尿激酶與重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)為主，其中尿激酶由于效果佳、價(jià)格低廉的優(yōu)勢(shì)在臨床上廣泛使用。尿激酶主要是通過(guò)激活纖溶系統(tǒng)而達(dá)到溶解血栓的效果[10]，但是若使用劑量較大會(huì)引起繼發(fā)性出血轉(zhuǎn)化，且尿激酶也會(huì)激活凝血系統(tǒng)，極易發(fā)生溶栓后再梗死；而使用劑量較小時(shí)，則會(huì)降低臨床治療效果。因此，如何提高臨床有效性和安全性是目前臨床上急于解決的問(wèn)題。從中醫(yī)理論分析，腦梗死屬“中風(fēng)”范疇，病機(jī)多為本虛標(biāo)實(shí)。急性期則以標(biāo)實(shí)為主，痰瘀互結(jié)、釀生濁毒，阻閉脈絡(luò)、蘊(yùn)熱擾神是急性缺血型中風(fēng)的主要病機(jī)。根據(jù)中醫(yī)“邪氣盛則實(shí)，實(shí)則治其本，急則治其標(biāo)”的治療原則，在急性期采用化痰降濁、祛瘀通絡(luò)方藥切中病機(jī)。研究還表明，氣虛、血瘀與急性腦梗死病人神經(jīng)功能缺損程度及凝血系統(tǒng)成分活性相關(guān)[11]。川芎龍蛭湯中包含川芎、地龍、水蛭、郁金、菖蒲、膽南星、生黃芪、制首烏、鉤藤、仙靈脾、枸杞子、女貞子、丹參、全蝎、僵蠶等多味藥材，全方共奏滋陰潛陽(yáng)、益氣化瘀、搜風(fēng)滌痰之功效。方中水蛭、地龍等走竄活血，攻補(bǔ)兼施、標(biāo)本皆治?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，水蛭、水蛭制劑用于缺血性腦卒中具有抗凝、抑栓、拮抗炎癥反應(yīng)和抗細(xì)胞凋亡等作用[12]。因此，本研究采用川芎龍蛭湯聯(lián)合尿激酶溶栓治療急性腦梗死，觀察其臨床效果。

MESSS量表是臨床上用于腦卒中的評(píng)定工具，通過(guò)對(duì)病人的意識(shí)、機(jī)體肌力情況等進(jìn)行評(píng)分以評(píng)價(jià)病人的疾病狀態(tài)，分值越高，病人的病殘程度越嚴(yán)重。本研究通過(guò)MESSS評(píng)分的變化判定臨床療效。觀察組治療總有效率為92.11%，高于對(duì)照組的55.26%，這說(shuō)明將川芎龍蛭湯與尿激酶聯(lián)合使用可提高臨床治療效果。治療14 d后，觀察組日?；顒?dòng)能力恢復(fù)情況優(yōu)于對(duì)照組，表明聯(lián)合用藥組病人的身體恢復(fù)情況更優(yōu)。

HIF-1α為氧依賴性轉(zhuǎn)錄因子，在組織缺氧時(shí)變穩(wěn)定并從胞質(zhì)轉(zhuǎn)移至胞核，通過(guò)一系列生化反應(yīng)發(fā)揮促紅細(xì)胞增殖作用；同時(shí)它與眾多參與調(diào)節(jié)糖代謝、血管新生、細(xì)胞存活和增殖的基因密切相關(guān)[13]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組病人治療后HIF-1α水平均降低，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組，表明川芎龍蛭湯具有改善病人缺血缺氧狀態(tài)的作用。VEGF為促血管新生因子之一，其水平升高在急性腦梗死早期可增加血腦屏障通透性，促進(jìn)缺血組織炎癥反應(yīng)，加劇腦水腫；在后期則可有效改善神經(jīng)功能缺損評(píng)分，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，縮小梗死面積，促進(jìn)微血管形成[14]。本研究中觀察組治療后VEGF水平降低，提示川芎龍蛭湯可通過(guò)下調(diào)VEGF起到抑制急性腦梗死炎癥反應(yīng)、減輕腦水腫等作用。此外，Ang-2也是促血管新生因子，在受損血管內(nèi)皮或未成熟血管內(nèi)皮中表達(dá)較高；在缺血、缺氧早期，Ang-2與VEGF能協(xié)同打破原有血管平衡與穩(wěn)定而促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖，進(jìn)而起到促進(jìn)血管重塑或血管新生的作用[15]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后 Ang-2 明顯升高，提示川芎龍蛭湯有促進(jìn)血管新生、恢復(fù)腦血流和神經(jīng)功能等作用。而腦梗死后病人因梗死部位血管活性物質(zhì)的釋放及腦水腫的壓迫會(huì)導(dǎo)致血流速度減慢，而恢復(fù)正常血流速度指標(biāo)更有利于縮小梗死面積、臨床癥狀的恢復(fù)，促進(jìn)病人病情好轉(zhuǎn)。此外，本研究結(jié)果還顯示，在治療后，觀察組雙側(cè)頸總動(dòng)脈峰流速、腦動(dòng)脈平均峰流速均有明顯增加，且改善效果優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明聯(lián)合用藥組有更好的溶栓效果，這與Larpthaveesarp等[15]研究結(jié)論一致。

川芎龍蛭湯聯(lián)合尿激酶溶栓治療急性腦梗死病人可提高臨床療效，改善急性腦梗死病人的神經(jīng)功能，其機(jī)制可能與其促進(jìn)血管新生有關(guān)；同時(shí)還能有效改善血液流變學(xué)指標(biāo)，提高溶栓效果。但由于本研究納入的病例較少，療程較短，有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量并延長(zhǎng)觀察時(shí)間以明確川芎龍蛭湯長(zhǎng)期使用的相關(guān)獲益與安全性。