活血化痰方對痰瘀互結(jié)型冠心病心絞痛病人血脂及炎癥反應(yīng)的影響

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血脂異常是冠心病發(fā)生發(fā)展的重要危險因素。研究顯示人群血清膽固醇水平的升高將導(dǎo)致2010年—2030年我國心血管病事件約增加920萬人[1]。他汀類藥物是目前臨床上治療動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)的基石，但在獲益的同時，伴隨治療而出現(xiàn)的問題也不斷增多，如他汀類藥物的肝臟損傷、肌肉損傷、抵抗，以及對基線膽固醇水平較高病人血脂的干預(yù)強度不足等限制了其臨床療效。近年來，中醫(yī)藥在冠心病的治療中取得了十分突出的療效，眾多研究表明中藥可以通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂而降低心血管疾病風(fēng)險，如以紅曲為主要有效成分的血脂康膠囊[2]、脂必妥膠囊[3]及以女貞子提取物為主要有效成分的泰脂安膠囊[4]等?；钛捣绞潜究剖以凇疤叼鐾巍钡闹蝿t下自擬的驗方，臨床療效顯著，前期開展的動物實驗表明活血化痰方可調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂，鑒于臨床治療中他汀類藥物的局限性，本研究觀察活血化痰方對他汀類藥物常規(guī)治療后血脂仍未達標的痰瘀互結(jié)型冠心病心絞痛病人血脂及炎癥反應(yīng)的影響，為臨床干預(yù)提供確切的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例選擇標準

1.1.1 慢性穩(wěn)定型心絞痛和心絞痛嚴重度的分級診斷標準 參照2007年中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會與中華心血管病雜志編輯委員會制定的《慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南》[5]。

1.1.2 中醫(yī)診斷標準和證候標準 分別參照中華中醫(yī)藥學(xué)會發(fā)布的《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南中醫(yī)病證部分》[6]關(guān)于胸痹的診斷，2002年版《中藥新藥治療冠心病心絞痛的臨床研究指導(dǎo)原則》[7]。

1.1.3 納入標準 規(guī)律服用他汀類藥物治療≥2個月后低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平仍未達標(≥1.8 mmol/L)且趨于穩(wěn)定病人；冠心病穩(wěn)定型心絞痛Ⅰ級～Ⅲ級病人；中醫(yī)診斷為胸痹痰瘀互結(jié)證，主癥為胸悶如窒而痛、胸部刺痛絞痛，次癥為心悸、氣短、乏力、肢體困重、多痰及食少，舌質(zhì)暗或紫暗或有瘀斑瘀點、苔白膩或濁膩而滑，脈細澀滑，具備主癥之一兼見次癥二項及舌脈者入選；年齡30歲～75歲；簽署知情同意書者。

1.1.4 排除標準 穩(wěn)定型勞累性心絞痛Ⅳ級、初發(fā)勞累性心絞痛、自發(fā)型勞累性心絞痛者以及惡化型勞累性心絞痛者；經(jīng)檢查證實為急性冠脈綜合征、經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)術(shù)后再發(fā)急性心肌梗死、重度神經(jīng)官能癥等所致胸痛者；合并重度心律失常，未控制的Ⅲ級高血壓，重度心肺功能不全，肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾??；合并有慢性炎癥性疾病如慢性支氣管炎、風(fēng)濕性瓣膜病、結(jié)締組織病等者。

1.2 臨床資料 選擇2017年1月—2018年2月在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院經(jīng)冠狀動脈造影檢查確診的痰瘀互結(jié)型冠心病穩(wěn)定型心絞痛病人60例，按隨機數(shù)字表法分為對照組和試驗組。對照組30例，男18例，女12例；年齡(63.40±8.28)歲；心絞痛Ⅰ級11例，心絞痛Ⅱ級12例，心絞痛Ⅲ級7例。試驗組30例，男21例，女9例；年齡(61.77±10.66)歲；心絞痛Ⅰ級14例，心絞痛Ⅱ級10例，心絞痛Ⅲ級6例。兩組病人性別、年齡及心絞痛分級比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.3 治療方法 兩組均依據(jù)指南給予他汀類藥物及其他冠心病二級預(yù)防藥物治療，包括抗血小板藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β受體阻滯劑、硝酸酯類藥物等。試驗組加用活血化痰方辨證加減治療，組方為丹參、川芎、黃連、決明子、山楂、荷葉、女貞子、墨旱蓮等，1劑/日，以水煎煮至400 mL藥液，早晚各200 mL溫服，療程2個月。

1.4 觀察指標 觀察兩組治療前后血脂總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，炎癥因子超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，肝腎功能丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、尿素氮、肌酐。

1.5 評價標準

1.5.1 中醫(yī)證候積分評價標準 參照文獻[7]觀察治療前后胸悶、胸痛、心悸等癥狀評分，癥狀按無、輕、中、重程度，主癥胸悶、胸痛分別計0分、2分、4分、6分，次癥心悸、氣短、乏力、肢體困重、多痰、食少分別計0分、1分、2分、3分。

1.5.2 中醫(yī)證候療效評定標準 參照文獻[7]制定中醫(yī)證候療效判定標準。顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%；有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%；無效：臨床癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，證候積分減少<30%；加重：臨床癥狀、體征均有加重，證候積分減少<0。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后血脂水平比較(見表1) 治療后，試驗組TC、LDL-C較治療前明顯降低(P<0.05)，且試驗組TC及LDL-C水平低于對照組(P<0.05)；兩組治療后TG、HDL-C水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表1 兩組治療前后血脂水平比較(±s) mmol/L

2.2 兩組治療前后炎癥因子水平比較(見表2) 治療后，兩組IL-6及TNF-α水平較治療前明顯降低(P<0.05)，且試驗組IL-6及TNF-α水平的降低幅度大于對照組(P<0.05)；兩組治療前后hs-CRP水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表2 兩組治療前后炎癥因子水平比較(±s)

2.3 兩組中醫(yī)證候療效比較(見表3)

表3 兩組中醫(yī)證候療效比較

2.4 安全性觀察(見表4) 研究過程中，兩組病人治療前后肝腎功能均在正常范圍，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。對照組有1例病人出現(xiàn)胃脘部不適反應(yīng)，及時調(diào)整用藥后癥狀消失，繼續(xù)用藥后未出現(xiàn)類似及其他不良反應(yīng)，其余病人均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

表4 兩組病人肝腎功能比較(±s)

3 討 論

血脂異常的主要危害是增加ASCVD的發(fā)病危險，具體機制是動脈內(nèi)皮因某些理化因素而損傷，血脂黏附、沉積于血管內(nèi)壁破損處，進一步加重內(nèi)皮損傷，同時沉積于血管內(nèi)壁的脂質(zhì)可刺激相關(guān)動脈壁細胞增生，不斷加重動脈粥樣硬化[8]。研究發(fā)現(xiàn)，40歲左右人群中TC每下降0.6 mmol/L，缺血性心血管事件發(fā)生風(fēng)險降低54%[9]。LDL-C每下降1 mmol/L，缺血性心血管事件發(fā)生風(fēng)險降低55%[10]。因此，有效控制血脂可降低心血管事件風(fēng)險。

眾多研究表明，中藥可通過影響脂質(zhì)的代謝途徑而調(diào)節(jié)血脂代謝紊亂，具有多途徑、多靶點且不良反應(yīng)少等優(yōu)點。痰瘀互結(jié)是冠心病發(fā)病的重要病理因素[11]。陳可冀院士認為，瘀血的形成貫穿胸痹發(fā)病的始終，活血化瘀法是治療胸痹的通則，亦不能忽視痰濁濕阻，往往要祛痰濁利水濕與活血化瘀并重[12]。因此，針對冠心病痰瘀互結(jié)及日久化熱傷陰的病機特點，根據(jù)黃連溫膽湯(出自《六因條辨》)、四物湯(出自《太平惠民和劑局方》)、二至丸(出自《證治準繩》)這三首古方的方義化裁出了活血化痰方，組成為丹參、川芎、黃連、山楂、決明子、女貞子、墨旱蓮等，此方中丹參善通行血脈，祛瘀止痛，川芎為“血中之氣藥”，可增強理氣活血之功，黃連清中焦?jié)駸?，山楂健脾開胃化積，決明子降濁通便，女貞子、旱蓮草補益陰血等，諸藥合用，共奏活血化瘀、理氣健脾化痰、兼補陰血之功。

本項研究表明，試驗組治療后TC、LDL-C水平的降低幅度明顯大于對照組，這說明活血化痰方降低血清膽固醇的效果較為突出?，F(xiàn)代藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)，活血化痰方中多種中藥有效成分可從酶活性、基因及蛋白表達水平影響脂質(zhì)的吸收、合成、轉(zhuǎn)運及逆轉(zhuǎn)運、排泄、代謝等途徑，決明子的提取物水溶性多糖、黃連素、山楂粉提取物可抑制膽固醇在腸道的吸收[13-15]，女貞子總黃酮、墨旱蓮的乙醇提取物EPF3可抑制膽固醇在細胞內(nèi)合成[16-17]，黃連素、墨旱蓮的乙醇提取物EPF3可促進膽固醇轉(zhuǎn)運或(和)逆轉(zhuǎn)運[17-18]，黃連生物堿可促進膽固醇的肝臟排泄[19]，因此活血化痰方可能通過調(diào)節(jié)多種脂質(zhì)代謝途徑而達到降脂效果。相關(guān)動物實驗也表明，活血化痰方的降脂機制可能是通過調(diào)節(jié)膽固醇的轉(zhuǎn)運實現(xiàn)的，而關(guān)于脂質(zhì)代謝的其他途徑則有待進一步深入探究。

動脈粥樣硬化是動脈壁對內(nèi)皮細胞損傷的一種慢性炎癥反應(yīng)。因此，炎癥反應(yīng)貫穿于冠心病發(fā)生、發(fā)展和惡化的全過程，并在一定程度上決定著病變的穩(wěn)定性和自然進程。本項研究表明，試驗組IL-6、TNF-α水平的降低幅度優(yōu)于對照組，這在一定程度上說明了活血化痰方可能具有改善內(nèi)皮細胞慢性炎癥反應(yīng)的作用。研究表明，活血化痰方中的丹參、川芎在活血化瘀類中藥中配伍使用較為頻繁，其臨床療效與抑制IL-6、TNF-α等炎癥因子關(guān)系密切[20]。黃連溫膽湯為活血化痰方的化裁原方之一，研究表明其可顯著降低IL-6、TNF-α的生成，減少炎癥反應(yīng)，從而改善冠狀動脈缺血，延緩AS進程[21]。因此，活血化痰方的臨床療效可能與改善內(nèi)皮炎癥反應(yīng)有關(guān)。

活血化痰方在理氣活血、健脾化痰的基礎(chǔ)上，兼有開胃化積、降濁通便、補益陰血之功。本項研究表明，試驗組中醫(yī)證候療效優(yōu)于對照組。研究表明，活血化痰方中活血化瘀類中藥具有緩解冠狀動脈痙攣、改善心肌缺血的作用[22]。因此，在西藥常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用中藥可進一步改善冠心病病人的心絞痛等多種臨床證候。

本研究表明，對于他汀類藥物常規(guī)治療后血脂仍未達標的痰瘀互結(jié)型冠心病心絞痛病人，加用活血化痰方可進一步降低血清TC、LDL-C、IL-6、TNF-α水平，并可改善中醫(yī)證候，提高冠心病病人生活質(zhì)量。因此，活血化痰方有利于改善脂質(zhì)代謝紊亂及炎癥反應(yīng)，對降低心血管疾病風(fēng)險具有重要意義，這體現(xiàn)了中西醫(yī)結(jié)合治療的優(yōu)勢，臨床應(yīng)用具有有效性和安全性。