左乙拉西坦聯(lián)合托吡酯治療Lennox—Gastaut綜合征療效觀察

朱華東 左興 高李華

摘 要：目的 觀察左乙拉西坦聯(lián)合托吡酯治療兒童難治性癲癇綜合征的臨床效果。方法 選取我院2015年6月～2017年12月收治的兒童難治性癲癇綜合征患兒40例，采取數(shù)字隨機表法分為治療組與對照組，每組20例。治療組患兒給予左乙拉西坦聯(lián)合托吡酯干預(yù)，對照組患兒給予左乙拉西坦單藥干預(yù)，治療8周后比較兩組患兒的臨床療效。比較治療組前后患兒頭顱磁共振波譜、腦電圖棘慢波指數(shù)的變化，同時采用中國修訂版韋氏兒童智力量表（WISC-R）作為評定工具，對治療組前后兒童進行智力測試及評定。結(jié)果 治療組臨床有效率為90.00%，高于對照組60.00%，統(tǒng)計學(xué)意義顯著（P<0.01）。治療組患兒頭顱磁共振波譜NAA（N-乙酰天門冬氨酸）峰值升高，腦電圖棘慢波指數(shù)較治療前減少，患兒認(rèn)知功能改善，統(tǒng)計學(xué)意義顯著（P<0.01）。結(jié)論 治療能夠降低腦電圖棘慢波指數(shù)、提升NAA/Cho+Cr、NAA/Cho及NAA/Cr比值，改善患兒認(rèn)知功能，臨床療效顯著，為臨床提供參考。

關(guān)鍵詞：左乙拉西坦；托吡酯；Lennox-Gastaut綜合征；兒童

中圖分類號：R742.1 文獻標(biāo)識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.17.037

文章編號：1006-1959（2018）17-0122-03

Abstract：Objective To observe the clinical effect of levetiracetam combined with topiramate in the treatment of refractory epilepsy syndrome in children.Methods A total of 40 children with refractory epilepsy syndrome admitted to our hospital from June 2015 to December 2017 were enrolled.The patients were divided into treatment group and control group by digital random table method，20 cases in each group.The patients in the treatment group were treated with levetiracetam plus topiramate，and the children in the control group were given levetiracetam alone.After 8 weeks of treatment，the clinical effects of the two groups were compared.The changes of head magnetic resonance spectroscopy and EEG spine slow wave index were compared before and after treatment.The Chinese version of Wechschild Intelligence Scale（WISC-R）was used as the assessment tool to test the intelligence of children before and after treatment. assessment.Results The clinical effective rate of the treatment group was 90.00%，which was higher than that of the control group 60.00%，the statistical significance was significant（P<0.01）.The peak value of brain magnetic resonance spectroscopy NAA（N-acetylaspartate）increased，the spike-slow wave index of electroencephalogram decreased，the cognitive function of the children improved，the statistical significance was significant（P<0.01）.Conclusion Treatment can reduce the electroencephalogram slow wave index，improve the ratio of NAA/Cho+Cr，NAA/Cho and NAA/Cr，improve the cognitive function of children，and have clinical curative effect，which provides a reference for clinical.

Key words：Levetiracetam；Topiramate；Lennox-gastaut syndrome；Children

兒童難治性癲癇綜合征（lennox-gastaut，LGS）是一組兒童時期常見的難治性癲癇綜合征，發(fā)病年齡高峰在1～5歲，有強直、不典型失神等多種發(fā)作類型，發(fā)作形式多樣，常影響患兒的神經(jīng)行為發(fā)育。有研究提示患兒常有程度不等的智體力倒退，腦電圖有慢-棘-慢波的特征表現(xiàn)[1]，且目前暫無較為有效的治療方案，尋求一種新的治療途徑已刻不容緩；給合我科前期研究證實，左乙拉西坦（Levetiracetam， LEV）單藥治療LGS綜合征臨床有效率在60%[2]，尚有部分患兒療效欠佳，本研究旨在進一步深入了解左乙拉西坦聯(lián)合托吡酯治療LGS綜合征臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年6月～2017年12月收治贛州市人民醫(yī)院新院兒科收治的LGS綜合征兒童40例，本次研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合兒童難治性癲癇綜合征定義[3]；②癥狀均有形式多樣的癲癇發(fā)作；③腦電圖明確存在<3 Hz的慢棘慢波；④智力測評均提示智力發(fā)育落后或倒退。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<1歲；②病程<2年；③初次發(fā)病患兒；④未給予正規(guī)抗癲癇治療患兒；⑤有嚴(yán)重其他疾病或并發(fā)癥。采取數(shù)字隨機表法分為對照組與治療組，每組20例。對照組男性14例，女性6例；年齡1～5歲，平均年齡（3.10±1.35）歲，體重9.62～21.32 kg，平均體重（15.32±3.57）kg；病程2～4.5年，平均病程（3.29±0.81）年；治療組男性12例，女性8例；年齡1～4歲10個月，平均年齡（3.10±1.21）歲；體重9.86～21.32 kg，平均體重（16.56±3.89）kg；病程2年1個月～4.5年，平均病程（3.18±0.81）年；兩組患兒年齡、體重及病程等一般資料對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2方法 治療組給予新型抗癲癇藥左乙拉西坦片（重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20143179，規(guī)格0.5 g/片）10 mg/（kg·次）， 2次/d，托吡酯（西安楊森制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20020556，規(guī)格25 mg/片）0.5 mg/（kg·d）1次/晚，1周后可單藥交替加量，托吡酯最大量至1.0 mg/（kg·d），2次/d（早、晚），左乙拉西坦最大量至30 mg/（kg·次），2次/d，對照組起始給予左乙拉西坦10 mg/（kg·次）， 2次/d，逐漸增加至30 mg/（kg·次）， 2次/d，兩組給藥8周，觀察其癲癇發(fā)作頻率。

1.3效果判定 采用德國西門子公司生產(chǎn)的3.0T頭顱核磁共振機，分析各病例組頭顱磁共振波譜，左NAA/Cho+Cr、NAA/Cho、NAA/Cr。采用19導(dǎo)數(shù)字化長程視頻腦電圖儀（美國尼高力公司生產(chǎn)；型號：Nicoletone）完善24 h-VEEG。按國際10-20標(biāo)準(zhǔn)安放頭皮盤狀電極，全程包含清醒、安靜期和活動期，以及非快速眼動睡眠（NREM）期及快速眼動睡眠（REM）期，觀察病例組兒童腦電圖清醒期、NREM期指數(shù)變化。應(yīng)用我國WISC-R評定病例組兒童智力水平，測試醫(yī)師均受過專業(yè)培訓(xùn)并取得測試資格，并按照統(tǒng)一指導(dǎo)語、在相同環(huán)境中進行；按智力分級標(biāo)準(zhǔn)評判：總智商（FIQ） 70分以下評智力損害；FIQ 處于70～79分為臨界；FIQ 處于80～89分評低于正常；FIQ 90分以上為正常。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計軟件分析處理，，計量資料以（x±s）表示，兩組間采用t檢驗分析，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P<0.01表示統(tǒng)計學(xué)意義顯著。

2結(jié)果

2.1兩組治療總有效率 在治療8周后，治療組有12例（60.00%）治療期內(nèi)無發(fā)作，6例（30.00%）發(fā)作次數(shù)減少，總有效率為90.00%。對照組有10例（50.00%）基本無發(fā)作，2例（10.00%）發(fā)作次數(shù)減少，總有效率為60.00%。治療組總有效率高于對照組，統(tǒng)計學(xué)意義顯著（P<0.01）。

2.2治療前后腦電圖變化 在治療8周后，治療組清醒期、NREM期腦電圖棘慢波指數(shù)較治療前降低，統(tǒng)計學(xué)意義顯著（P<0.01），見表1。

2.3治療前后頭顱磁共振波譜變化 治療8周后，治療組患兒NAA/Cho+Cr、NAA/Cho、NAA/Cr比值較治療前升高，統(tǒng)計學(xué)意義顯著（P<0.01），見表2。

2.4治療前后患兒認(rèn)知功能測試 治療組患兒在采用左乙拉西坦聯(lián)合托吡酯治療8周后，采用WISC-R評定，患兒領(lǐng)悟、FIQ、VIQ得分較治療前上調(diào)，統(tǒng)計學(xué)意義顯著（P<0.01），見表3。

3討論

LGS綜合征是一組兒童時期常見的難治性癲癇綜合征，在兒童中約占全部癲癇的1%左右。1966年Gastaut建議命名疾病為“Lennox綜合征”，并認(rèn)為臨床發(fā)作形式主要為不典型失神發(fā)作和強直發(fā)作，其EEG表現(xiàn)在清醒時有慢棘慢波，而在睡眠時可出現(xiàn)10～13 Hz腦電波活動的暴發(fā)。1989年，國際抗癲癇聯(lián)盟在癲癇的分類中開始正式采用LGS綜合征這一病名。LGS綜合征發(fā)病年齡高峰在1～5歲，發(fā)作形式多樣，有不典型失神、失張力失神發(fā)作、強直及肌陣攣等多種發(fā)作類型，常伴有程度不等的智體力倒退，EEG特征性異常是LGS診斷重要指標(biāo)。治療上來講對傳統(tǒng)抗癲癇藥療效欠佳，我科李振宏等研究[2]證實單用左乙拉西坦治療總體有效率在60%。

LEV為吡拉西坦衍生物，有研究認(rèn)為其幾乎具備線性曲線、生物利用度高、無肝酶誘導(dǎo)作用、可迅速透過血腦屏障、低蛋白結(jié)合率等藥代動力學(xué)特性，是一種安全性好，療效佳的抗癲癇新藥[4]。陳嬌等[5]研究認(rèn)為：左乙拉西坦添加治療兒童難治性癲癇起效快，安全性均較為可靠。同時也有學(xué)者報道奧卡西平、左乙拉西坦治療兒童良性癲癇伴中央顳區(qū)棘波，安全性高、療效顯著[6]，但胡丹丹等研究證實LEV安全性較奧卡西平更高[7]，既往我國成人和≥16歲青少年難治性局限發(fā)作LEV治療的療效和安全性的多中心臨床研究顯示，LEV治療組完全控制率明顯高于安慰劑。并且左乙拉西坦添加兒童額葉癲癇可減少其癇樣放電的報告[8]。更有意義的是，有學(xué)者已將LEV治療應(yīng)用于嬰兒期兒童癲癇患兒，并證實LEV不良反應(yīng)在嬰兒時期發(fā)生率最低[9]。

就目前診斷癲癇而言，腦電圖檢查仍處于相當(dāng)重要的地位，并且發(fā)作間期癇樣放電對腦損傷嬰幼兒的認(rèn)知發(fā)育存在不良影響[10]，對此，我們檢測了LEV聯(lián)合治療組患兒治療前后的腦電圖變化，結(jié)果證實：聯(lián)合治療組患兒腦電圖棘慢波指數(shù)較治療前明顯減少，癇樣放電率減少，與李倩研究[11]相符合。磁共振波譜可反映癲癇患者的腦功能情況，且為無創(chuàng)性檢查，依據(jù)患兒NAA峰值降低代表了神經(jīng)元數(shù)量的減少及缺失，Cr和Cho峰值升高提示膠質(zhì)細(xì)胞增生，結(jié)果證實，聯(lián)合治療組患兒NAA峰值較治療前升高，Cr和Cho峰值較治療前下降，表示有統(tǒng)計學(xué)意義，提示神經(jīng)元能夠得到保護、腦功能較治療前明顯改善，并鑒于其對神經(jīng)元保護作用，已有學(xué)者推薦應(yīng)用于阿爾茨海默病、帕金森病及糖尿病周圍神經(jīng)病的治療當(dāng)中[12]；同期，我們采用中國修訂版韋氏兒童智力量表（WISC-R）作為評定工具，測試患兒智商結(jié)果顯示，經(jīng)左乙拉西坦聯(lián)合托吡酯治療后，患兒領(lǐng)悟、FIQ、VIQ得分較治療前明顯增加，證實患兒認(rèn)知功能明顯改善，能夠促進智力水平的恢復(fù)，與既往報道相符[13]。

本研究分別采用左乙拉西坦單藥與聯(lián)合托吡酯治療LGS綜合征患兒，在治療8周后，左乙拉西坦聯(lián)合治療組清醒期腦電圖棘慢波指數(shù)為、NREM 睡眠期腦電圖棘慢波指數(shù)均較治療前降低，有顯著性差異；NAA/Cho+Cr比值、NAA/Cho比值、NAA/Cr比值均較治療前升高，統(tǒng)計學(xué)意義顯著（P<0.01）；領(lǐng)悟得分、FIQ得分、VIQ得分均較治療前上調(diào)，統(tǒng)計學(xué)意義顯著（P<0.01）；證實左乙拉西坦聯(lián)合托吡酯治療LGS綜合征療效好，臨床有效率高于左乙拉西坦單藥治療，為臨床治療LGS綜合征的提供了新的選擇，期待有大樣本的左乙拉西坦聯(lián)合托吡酯治療療效與安全性方面的研究。

參考文獻：

[1]郭愛芳，董琰，龐保東.69例兒童難治性癲癇的臨床特點分析[J].中國小兒急救醫(yī)學(xué)，2016，12（12）：856-859.

[2]李振宏，黃郁波，黃濤.左乙拉西坦單藥治療Lennox-Gastaut綜合征的療效觀察[J].醫(yī)學(xué)信息，2017，30（14）：65-67.

[3]楊琳.難治性癲癇的定義和治療選擇[J].中華實用兒科臨床雜志，2016，31（12）：887-890.

[4]陳書遠(yuǎn).左乙拉西坦治療兒童癲癇的療效與安全性分析[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2014，12（4）：120-121.

[5]陳嬌，劉曉鳴，岳璇.左乙拉西坦添加治療兒童難治性癲癇的臨床療效及安全性[J].中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2014（7）：138-140.

[6]楊柳，高麗，欒瑩.不同藥物治療伴中央-顳區(qū)棘波的兒童良性癲癇對比研究[J].醫(yī)藥論壇雜志，2017（9）：21-23.

[7]胡丹丹，麥堅凝，楊思達.左乙拉西坦治療和奧卡西平治療兒童癲癇臨床療效對比[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2014（52）：34-36.

[8]康慶云，楊理明，陳波.左乙拉西坦添加兒童額葉癲癇58臨床分析[J].中南藥學(xué)，2016（12）：1390-1393.

[9]馮雪菲，肖農(nóng).拉西坦治療不同年齡癲癇患兒的長程有效性及耐受性觀察：210例報道[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2014，39（4）：324-328.

[10]張雁，黃高貴，劉春明.發(fā)作間期癇樣放電對腦損傷嬰幼兒認(rèn)知發(fā)育的影響研究[J].心理醫(yī)生，2016，22（29）：265-266.

[11]李倩.左乙拉西坦治療原發(fā)性癲癇的臨床療效及其對生活質(zhì)量的影響[J].四川醫(yī)學(xué)，2015，36（01）：75-77.

[12]王冰，王敏，張琛，等.左乙拉西坦的神經(jīng)保護作用研究進展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2017，23（24）：4960-4964.

[13]季茉.左乙拉西坦治療小兒癲癇臨床療效及對腦電圖、智力改善作用[J].臨床軍醫(yī)雜志，2017，45（8）：865-867.

收稿日期：2018-6-30；修回日期：2018-7-10

編輯/李樺