血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑聯(lián)合中成藥治療慢性腎炎蛋白尿的研究進展

崔文君

摘 要：慢性腎炎基本臨床表現(xiàn)為蛋白尿、血尿、高血壓、水腫，其中蛋白尿是加速腎小球硬化、促進腎功能惡化的重要因素之一，且蛋白尿水平越高，導致腎臟病進展的速度越快，因此積極降低蛋白尿是腎臟病治療的關鍵。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑除降壓作用外，還有降低患者蛋白尿水平及腎臟保護作用，為進一步減少慢性腎炎蛋白尿，在應用ARB基礎上加用中成藥亦可獲得療效進行綜述。

關鍵詞：血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑；中成藥；慢性腎炎蛋白尿

中圖分類號：R473.6 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.17.015

文章編號：1006-1959（2018）17-00450-04

Abstract：The basic clinical manifestations of chronic glomerulonephritis are proteinuria，hematuria，hypertension，edema，among which proteinuria is one of the important factors to accelerate glomerulosclerosis and promote the deterioration of renal function，and the higher the level of proteinuria，the faster the progress of kidney disease.Therefore，active reduction of proteinuria is the key to the treatment of kidney disease.Angiotensin II receptor antagonists，in addition to antihypertensive effect，also reduce the level of proteinuria and renal protection in patients，in order to further reduce chronic nephritis proteinuria，the use of ARB based on the addition of proprietary Chinese medicine can also be obtained.

Key words：Angiotensin II receptor antagonist；Chinese patent medicine；Chronic nephritis proteinuria

慢性腎炎（chronic glomerulonephritis）起始致病因素多是免疫介導性炎癥，基本特征為蛋白尿、血尿、水腫、高血壓，最終將發(fā)展為慢性腎衰竭，其中蛋白尿是慢性腎臟損害過程中漸進性發(fā)展的危險因素之一，且蛋白尿水平越高，導致慢性腎損害進展的速度越快，因此使蛋白尿水平下降可以減緩慢性腎臟病的進展。在臨床上尿液蛋白質(zhì)的檢測受外環(huán)境影響比較大，因此需要注意24 h尿蛋白定量的變化[1]。越來越多的證據(jù)表明血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）不僅可以使血壓降低，還有使患者蛋白尿減少及保護腎臟的作用[2]。為進一步使慢性腎炎患者的尿蛋白減輕，除予低鹽、低脂、低蛋白飲食以及降壓、抗感染、抗凝等一般治療外，在應用ARB基礎上加用中成藥亦可獲得良好療效，現(xiàn)將近五年來ARB聯(lián)合應用中成藥治療慢性腎炎蛋白尿的文獻，綜述如下。

1血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑

血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）受體有AT1、AT2、AT3及 AT4四種亞型，AngⅡ主要作用于AT1發(fā)揮其生理和藥理作用，ARB的作用主要是阻斷AT1介導的反應[3]。在降壓、減輕腎小球高濾過、減少尿蛋白方面，ARB主要通過擴張出球小動脈來實現(xiàn)，并且ARB具有抗氧化，減輕腎小球基底膜損傷、減少系膜基質(zhì)沉積等作用，從而使腎小球硬化的發(fā)展減慢和進一步使腎臟得到保護作用，作為慢性腎炎減少蛋白尿的首選治療藥物[4]。作為指南推薦的延緩慢性腎臟病變進展的一類藥[5]，研究表明ARB對于不同蛋白尿水平的患者均顯效，可全程降低患者蛋白尿[6]。目前臨床上常用的ARB類藥物主要是氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦等。

2中成藥

2.1腎炎康復片 肇丁[7]研究結果說明氯沙坦和腎炎康復片有協(xié)同作用，兩藥聯(lián)合治療慢性腎炎蛋白尿的療效更好，在使收縮壓下降，蛋白從尿中排出減輕，提高腎小球濾過率，減輕腎小管損傷等效果優(yōu)于單獨應用氯沙坦治療。腎炎康復片中人參可以使元氣得到補充、補脾益肺；丹參、地黃可活血、養(yǎng)血、涼血養(yǎng)陰；杜仲、黑豆具有清熱解毒和補血養(yǎng)腎的作用；懷山藥可滋腎益精、健脾益胃，白花蛇舌草、土茯苓、澤瀉、白茅根可清熱利濕解毒、活血利尿；益母草活血調(diào)經(jīng)、利尿消腫；桔?？裳a氣養(yǎng)氣、排毒喧肺、利五臟[8]。以上藥物合用，具有顯著的清熱解毒、健脾補腎、氣陰雙補的作用。研究表明腎炎康復片可以提高機體免疫力，使機體蛋白合成增多，抗炎和消除水腫，使血壓降低、修復損傷的細胞、防止蛋白丟失以及使腎臟功能進一步得到改善等諸多作用[9]。

2.2百令膠囊 LKN-1可以使單核/巨噬細胞在炎癥部位迅速積聚，引起炎癥反應，加重腎臟損害；VEGF是特異性作用于血管內(nèi)皮細胞的一種多功能細胞因子，其表達量升高可使血漿蛋白易于通過腎小球基底膜，使尿中蛋白排泄量增多，而且血清VEGF水平和24hUTP呈正相關[10]。何艷等[11]研究氯沙坦聯(lián)合百令膠囊治療慢性腎炎蛋白尿不僅可以提高療效，延緩腎功能損害，還可以使LKN-1和VEGF水平下降，升高血清總蛋白和白蛋白含量，從而減輕腎臟炎癥反應，減輕腎臟血管通透性，使尿蛋白排出漸少，使機體的營養(yǎng)狀態(tài)得到改善，提高機體免疫力。百令膠囊是由發(fā)酵的冬蟲夏草菌粉組成，能保護腎小管Na+-K+-ATP酶，使腎小管上皮細胞變性和細胞壞死變少，腎小管功能逐漸好轉(zhuǎn)，有助于減緩腎臟功能的惡化[12]；所含多種氨基酸直接參與機體的代謝過程，在修復受損的組織細胞、提高免疫功能等方面效果顯著；所含腺苷可使脂質(zhì)過氧化物明顯下降，使過氧化歧化酶活性增強，加快氧自由基的清除，減輕腎臟的氧化損害，同時血小板聚集受到抑制，尿蛋白排泄量減少，對于患者腎功能調(diào)節(jié)具有重要意義[13]。

2.3黃葵膠囊 王光輝[14]結果表明坎地沙坦聯(lián)用黃葵膠囊在減輕慢性腎炎蛋白尿方面，明顯提高了治療的有效率，并減輕腎臟損傷。中醫(yī)理論認為免疫反應性炎癥屬于濕熱范疇，濕熱是導致慢性腎病蛋白尿的基本病邪，進行清熱利濕治療有助于消除蛋白尿。黃葵膠囊主要成分為黃蜀葵花，含有五種黃酮類化合物單體，具有調(diào)節(jié)免疫、解毒消腫、清熱利濕的作用。可使超氧化物歧化酶（SOD）的活性增強、抗氧自由基，促使免疫復合物的轉(zhuǎn)運和清除，使系膜細胞的增殖減少，由免疫損傷引起的基底膜破壞減輕，使尿蛋白減少，改善腎功能。

2.4雷公藤多苷 梁宏明等[15]研究纈沙坦聯(lián)合雷公藤多苷治療慢性腎炎患者，可使蛋白尿明顯減少，療效顯著，可有效地保護腎臟功能，緩解病情。雷公藤多苷使尿蛋白減少的作用與以下幾方面有關：①抑制免疫炎性反應，誘導T細胞發(fā)生凋亡，使細胞核因子（NF-B）的產(chǎn)生受到有效地抑制，抑制T細胞的增殖過程，并抑制如白細胞介素-1（IL-1）、白細胞介素-2（IL-2）、白細胞介素-8（IL-8）和腫瘤壞死因子等炎性因子的產(chǎn)生，使細胞因子的損傷作用降低；②增加腎小球濾過膜的選擇性，減少尿中大分子蛋白質(zhì)的排出，從而減輕腎小球的損傷；③對腎小球電荷屏障具有保護或修復作用，可清除氧自由基，使蛋白尿進一步減輕；④有效減少足突融合范圍、程度，使足細胞裂孔Podocin蛋白、Nephrin蛋白的表達量升高，有利于腎小球濾過屏障的修復，減少蛋白質(zhì)的漏出。

2.5腎復康Ⅱ號 王宇等[16]研究氯沙坦聯(lián)合腎復康Ⅱ號治療慢性腎炎蛋白尿，可減輕腎臟損傷，減少尿蛋白，升高血清白蛋白，提高機體免疫力。腎復康Ⅱ號由金櫻子、醋鱉甲、王不留行、山萸肉、菟絲子、仙靈脾、姜黃、赤芍等組成，具有益腎補脾、涼血、活血化淤、疏通經(jīng)絡、抗炎、抗氧化、降脂、提高免疫力、利尿、消除水腫、抗間質(zhì)纖維化等作用。其中山萸肉是一種可顯著抑制淋巴細胞轉(zhuǎn)化的免疫抑制劑，還能抑制IL-2的產(chǎn)生；菟絲子可清除自由基、使抗氧化酶活性增強，從而使細胞調(diào)亡受到抑制；金櫻子有效成分具有抗氧化、抗炎、使血脂下降和使機體免疫力增強的作用；仙靈脾的有效成分可以使系膜基質(zhì)的產(chǎn)生下降；鱉甲提取物可抑制腎臟間質(zhì)纖維化；姜黃可以使因再灌注時氧自由基的堆積引起的生物膜的脂質(zhì)過氧化反應受到抑制，并且加強腎臟的抗氧化能力；赤芍有效成分具有降脂、保護腎功能的作用。

2.6健脾益腎顆粒 沈衛(wèi)強等[17]研究表明氯沙坦聯(lián)和健脾益腎顆粒應用于慢性腎炎蛋白尿患者，能夠有效減少尿蛋白，提高療效，減輕腎臟損害，提高腎小球濾過率，使患者的腎小球濾過功能得以改善。健脾益腎顆粒具有使蛋白尿排出減少、提高機體免疫功能的作用。其主要成分白術、黨參、補骨脂及枸杞子等具有調(diào)節(jié)免疫功能，使IL-6（是參與腎炎發(fā)生發(fā)展、促使腎小球纖維化的重要炎性因子）生成受到抑制的作用，從而減緩慢性腎臟病變的惡化；黨參還有抗血栓形成、活血化瘀，改善全身組織微循壞，增加內(nèi)臟血流量的作用。因此健脾益腎顆粒對阻止腎小球缺血性損傷，抑制炎癥反應，延緩慢性腎臟病變的進展及改善腎臟功能等方面具有重要作用。

2.7益腎化濕顆粒 周靜等[18]結果氯沙坦聯(lián)合益腎化濕顆粒應用于慢性腎炎蛋白尿患者，不僅能提高臨床療效，顯著降低LKN-1、TNF-α、IL-13水平，并且可減輕腎炎性損傷以及減少蛋白尿，減慢病情的發(fā)展。益腎化濕顆粒主要由人參、黃芪、澤瀉、茯苓、柴胡等制成，具有補腎健脾、活血化瘀、利水消腫的作用，用于慢性腎炎蛋白尿的脾虛證患者。

2.8正清風痛寧緩釋片 許路軍等[19]結果厄貝沙坦與正清風痛寧聯(lián)用治療慢性腎炎蛋白尿可以更有效地減少尿蛋白，提高治療有效率，而且不良反應少。正清風痛寧緩釋片屬青藤堿制劑，是從中藥防己科植物青風藤的根和莖中提取的生物堿單體，具有顯著的抗炎、降血壓、消腫、利尿、免疫抑制等作用。此外，青藤堿可拮抗花生四烯酸引起的血小板聚集，清除超氧陰離子及自由基，抑制脂質(zhì)過氧化物（MDA）生成，降低實驗動物尿蛋白含量。

2.9益氣固攝濃縮丸 劉星宇等[20]說明替米沙坦聯(lián)用益氣固攝濃縮丸治療慢性腎炎蛋白尿，在臨床療效，減少尿蛋白方面，優(yōu)于單用替米沙坦治療。益氣固攝濃縮丸其中黨參、白術、山藥、陳皮、薏苡仁、白扁豆益氣健脾；鹿銜草、芡實補腎固精；川芎活血化瘀；白茅根涼血退熱；黃芪具有健脾益氣，并可促進肝臟合成白蛋白以補償尿中丟失的作用。

2.10參地顆粒 尿MA/Cr在一定程度上能夠反映慢性腎炎的進展，尿α1-MG、β2-MG是反映腎小管損傷的重要指標之一[21]。王東等[22]結果說明氯沙坦聯(lián)合參地顆粒治療慢性腎炎蛋白尿在臨床療效、消減尿蛋白、改善腎小球濾過功能方面有優(yōu)勢，兩藥聯(lián)用可以降低MA/Cr、尿α1-MG、尿β2-MG水平，使腎小管損傷減輕，減緩慢性腎炎的發(fā)展，優(yōu)于單獨使用氯沙坦的治療。參地顆粒由人參、茯苓、熟地黃、五味子、桑螵蛸、川芎等組成，其中人參能夠補益脾腎；茯苓健脾，并能利水消腫，尤其適用于慢性腎炎浮腫者，熟地黃能補腎中元氣，兩藥合用起到健脾益腎的作用；五味子、桑螵蛸固攝精微；川芎活血化瘀。諸藥合用，起到健脾益腎，固攝精微的功效，因為蛋白尿的產(chǎn)生多由于腎失開闔、脾不升清有關；在改善蛋白尿的同時，也相應改善了腎功能。

2.11復方石韋顆粒 纖溶酶原激活物（PA）在減少腎小球纖維化和腎臟內(nèi)毛細血管內(nèi)皮細胞損傷中起重要作用；PAI-1能迅速滅活t-PA，直接參與腎小球硬化，加速腎組織纖維化，引起纖溶活性紊亂；MMP-9參與腎臟纖維化的進展，其血清水平在一定程度上可反映出慢性腎炎腎臟纖維化的程度，可作為評價腎臟疾病治療效果的一個指標[23]；VEGF參與了慢性腎小球腎炎病理進展的過程。李曉寧等[24]研究結果表明復方石韋顆粒與纈沙坦和前列地爾聯(lián)合治療慢性腎炎蛋白尿，可以顯著提高患者的腎功能和使患者的臨床癥狀得到緩解，通過升高t-PA，減少PAI-1、MMP-9、VEGF，減輕腎血管損傷和腎臟纖維化，延緩慢性腎炎病理發(fā)展，減慢腎臟病變的進展。復方石韋顆粒含有石韋、萹蓄、黃芪、苦參等，其中石韋具有利水通淋、清肺泄熱的功效；黃芪起著益氣健脾的作用；萹蓄能夠清熱、利水、通淋；苦參可以清熱燥濕、利尿。

2.12芪葦膠囊 芪葦膠囊由黃芪、小葉石葦、玉米須、水蛭、澤蘭、澤瀉等組成，黃芪具有降低尿蛋白排出，增強免疫功能，使血管擴張、血壓下降以及血小板粘附率減低等作用；玉米須利尿消腫；石韋利水通淋、涼血止血；澤瀉利水滲濕瀉熱；水蛭有緩解腎炎蛋白尿、降壓、糾正高血脂，并且使腎臟實質(zhì)損害減輕的作用；澤蘭有活血化瘀、疏通經(jīng)絡、利尿消腫的功能。合用有益氣活血、清利濕熱的作用，適用于不同階段的慢性腎炎患者，而且使患者的臨床癥狀緩解和提高腎功能，蛋白尿減輕，血壓降低。

2.13白芍總苷 陳華等[25]研究使用白芍總苷，觀察3個月，治療總有效率92.0%。白芍總苷（TGP）的藥理作用主要有抗炎、止痛、保肝以及使自身免疫反應受到抑制等。TGP可濃度依賴性地及機能依賴性地雙向調(diào)節(jié)T淋巴細胞、B淋巴細胞增殖，促進后抑制IL-1、IL-2及TNF-α的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)Th/Ts亞群的平衡，對人白三烯B4（LTB4）及一氧化氮的產(chǎn)生起到抑制作用，并有抗炎和調(diào)節(jié)免疫等多重作用。白芍總苷可使系膜細胞增生下降和減少系膜基質(zhì)的積聚，從而減輕蛋白尿和提高腎功能，能夠逆轉(zhuǎn)部分損傷腎小球的病理改變。

2.14銀杏葉滴丸 陳愛民[26]研究說明厄貝沙坦聯(lián)合銀杏葉滴丸治療慢性腎炎蛋白尿能較好減少尿蛋白、降低血壓，減輕腎臟損害。銀杏葉提取物可清除自由基，使血液粘稠度減低，血流加速，血壓下降，以及改善組織的微循環(huán)障礙。

3總結與展望

目前，西醫(yī)認為慢性腎炎蛋白尿是由免疫反應導致的腎小球基底膜損傷所引起，西醫(yī)治療大多采用ACEI或ARB減少蛋白尿，并取得一定療效。中醫(yī)認為腎性蛋白尿的發(fā)病機制主要為本虛，兼有風邪、濕熱、瘀血及毒邪，并且互相影響。中醫(yī)藥治療是從整體出發(fā)，補脾益腎以治本，祛風除濕、清熱解毒兼活血化瘀以治標，辨證論治，標本兼顧，以減少尿蛋白的丟失[27]。隨著現(xiàn)代中醫(yī)對慢性腎炎蛋白尿的深入研究，ARB與中成藥聯(lián)合治療慢性腎炎蛋白尿的治療效果在近些年取得了較大提高。但也存在相應問題：①入選病例的標準不一：患者病程長短、24hUTP及腎功能指標的范圍等不統(tǒng)一，因此研究結果會有差異；②療效判定標準不統(tǒng)一；以上問題主觀化比較明顯。因中成藥服用方便，有利于臨床推廣應用，又可彌補ARB治療上的不足，建議今后借助循證醫(yī)學研究方法，開展大樣本、隨機對照試驗，進一步規(guī)范診療方案，為ARB聯(lián)合中成藥治療慢性腎炎蛋白尿提供有力的研究證據(jù)，以便更好地指導臨床。

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收稿日期：2018-6-14；修回日期：2018-7-17

編輯/李樺