精準(zhǔn)時(shí)代檢測(cè)先行，生存獲益基于精準(zhǔn)的診斷、治療和預(yù)后判斷

洪專

中圖分類號(hào)：R734.2 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.17.001

文章編號(hào)：1006-1959（2018）17-0001-03

隨著傳統(tǒng)藥物開(kāi)發(fā)途徑的不斷枯竭，研究人員越來(lái)越多地開(kāi)始嘗試基于個(gè)人基因或環(huán)境的個(gè)體化療法。2015年1月20日，美國(guó)總統(tǒng)Barack Obama在國(guó)情咨文中正式宣布了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃（Precision Medicine Initiative）的項(xiàng)目。他表示，美國(guó)已經(jīng)消除了脊髓灰質(zhì)炎，亦已繪制出了人類基因組圖譜，希望這項(xiàng)計(jì)劃在合適的時(shí)間給予患者合適的治療，能繼續(xù)引領(lǐng)醫(yī)學(xué)進(jìn)入全新的時(shí)代。Donald Trump推動(dòng)的All of Us計(jì)劃是全民健保，讓全民健康起來(lái)，其實(shí)兩者的目的都是讓所有人健康。精準(zhǔn)醫(yī)療是用個(gè)體化治療手段讓所有人健康起來(lái)[1]。

1精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)定義

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是以個(gè)體化醫(yī)療為基礎(chǔ)、隨著基因組測(cè)序技術(shù)快速進(jìn)步以及生物信息與大數(shù)據(jù)科學(xué)的交叉應(yīng)用而發(fā)展起來(lái)的新型醫(yī)學(xué)概念與醫(yī)療模式，本質(zhì)上是通過(guò)基因組、蛋白質(zhì)組等組學(xué)技術(shù)和醫(yī)學(xué)前沿技術(shù)，對(duì)于大樣本人群與特定疾病類型進(jìn)行生物標(biāo)記物的分析與鑒定、驗(yàn)證與應(yīng)用，從而精確尋找到疾病的原因和治療的靶點(diǎn)，并對(duì)一種疾病不同狀態(tài)和過(guò)程進(jìn)行精確亞分類，最終實(shí)現(xiàn)對(duì)于疾病和特定患者進(jìn)行個(gè)性化精準(zhǔn)治療的目的，提高疾病診治與預(yù)防的效益[1-3]。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)具有基因組學(xué)、蛋白組學(xué)和大數(shù)據(jù)三個(gè)特征。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是貫徹全生命周期的精準(zhǔn)的診斷、治療和預(yù)后判斷。臨床的宏觀精準(zhǔn)和微觀精準(zhǔn)醫(yī)療構(gòu)成了精準(zhǔn)醫(yī)療。

2精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的診療流程

精準(zhǔn)醫(yī)療的需求是由許多疾病的異質(zhì)性本性所驅(qū)動(dòng)的。新的診斷檢測(cè)對(duì)疾病進(jìn)行了重新分類，具有重要的預(yù)后意義。當(dāng)可獲得靶向治療時(shí)，臨床研究可評(píng)估療效、安全性和性價(jià)比，從而推動(dòng)臨床指南的修改。臨床執(zhí)行需要得到注冊(cè)機(jī)構(gòu)、支付方、醫(yī)師和患者的共同接受。當(dāng)臨床執(zhí)行時(shí)，這些人中的每個(gè)群體都有不同的視角、角色和動(dòng)機(jī)[1]。臨床研究證明：基因指導(dǎo)下的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)延長(zhǎng)肺癌患者的總生存期（overall survival，OS）。在伴有已確定驅(qū)動(dòng)突變的患者中，接受靶向治療者的生存時(shí)間較未接受靶向治療者長(zhǎng)，多重基因組檢測(cè)有助于臨床醫(yī)生選擇適當(dāng)?shù)幕颊哌M(jìn)行靶向治療和臨床研究。肺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是精確診斷與靶向治療的結(jié)合。對(duì)于腺癌患者突變情況已經(jīng)比較明確，針對(duì)肺鱗癌的NCI LungMAP研究，對(duì)感興趣的>300個(gè)基因組靶點(diǎn)進(jìn)行下一代測(cè)序技術(shù)（nextgeneration sequencing，NGS）含量測(cè)定，覆蓋35個(gè)基因的內(nèi)含子，收集所有鱗癌患者臨床和NGS數(shù)據(jù)，評(píng)估檢測(cè)使用率、含量測(cè)定失敗率和檢出的基因組變異率，NGS用于肺鱗癌檢測(cè)可行性研究[1，2]。

3肺癌下一步的精確診斷，從初始檢測(cè)到實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)

晚期肺癌治療從局部治療、全身治療到循證醫(yī)學(xué)的多學(xué)科綜合治療（multi-disciplinary team，MDT）的美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）規(guī)范化治療，再到精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的靶向治化療用于非小細(xì)胞肺癌治療出現(xiàn)所謂“療效平臺(tái)”。JMDB研究又告訴我們?nèi)绻醇舆x擇，吉西他濱和培美曲塞方案療效沒(méi)有差異，如果簡(jiǎn)單用病理類型選擇患者，腺癌培美曲塞優(yōu)于吉西他濱，鱗癌吉西他濱優(yōu)于培美曲塞，說(shuō)明選擇和鎖定優(yōu)勢(shì)人群很重要。ECOG4599研究TC方案聯(lián)合抗血管生成靶向藥物貝伐單抗，首次把晚期肺腺癌MST延長(zhǎng)至12.3個(gè)月。2009年的IPASS一線選擇吉非替尼對(duì)比TC方案化療，表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變陽(yáng)性，無(wú)進(jìn)展生存期（progress free survival，PFS）顯著延長(zhǎng)。該研究結(jié)果被NEJGSG002研究和WJTOG 3405研究等多項(xiàng)臨床研究結(jié)果證實(shí)。

分子學(xué)特征和再活檢與肺癌治療的整合，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)經(jīng)EGFR-TKI治療的EGFR突變，NSCLC 61例患者血漿DNA的EGFR突變狀態(tài)，所有血漿檢測(cè)EGFR（+）患者，在接受EGFR-TKI治療后2個(gè)月，血漿EGFR突變含量顯著下降（>50%）。治療后3～13個(gè)月期間，15例患者發(fā)現(xiàn)T790M二次突變，此時(shí)CT檢查并未發(fā)現(xiàn)進(jìn)展。臨床出現(xiàn)T790M后可換三代TKI。通過(guò)NGS發(fā)現(xiàn)C797S/C797G突變?yōu)榈谌鶷KI藥物AZD9291的獲得性耐藥突變，出現(xiàn)C797S后，若C797S和T790M不同步，可聯(lián)合使用一代及三代TKI，細(xì)胞學(xué)研究發(fā)現(xiàn)AZD9291和CO1686均不能有效打擊同步攜帶T790M和C797S的腫瘤細(xì)胞，臨床數(shù)據(jù)顯示使用西妥昔單抗有可能獲得部分響應(yīng)。2015年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）會(huì)議報(bào)道EGFR-TKIs新耐藥機(jī)制，MET基因14外顯子缺失，EML4-ALK抑制劑克唑替尼可能有效和NF1基因失活突變MEK抑制劑可能有效。肺癌精準(zhǔn)診斷的第一步是明確患者的基因突變狀態(tài)，隨后就需要通過(guò)二次活檢及血液檢測(cè)把初始檢測(cè)變?yōu)閷?shí)時(shí)監(jiān)測(cè)[4-6]。

4肺癌靶向治療藥物進(jìn)展

肺癌是所有腫瘤相關(guān)死亡的首位原因，在中國(guó)，肺癌的發(fā)病率還在逐步升高。特別是晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），雖然有化學(xué)治療、靶向治療、抗血管生成治療、免疫治療（I-O治療）、中醫(yī)中藥、局部治療、對(duì)癥處理、支持治療、姑息治療等多種治療手段，但仍亟需尋求更多、更有效的治療手段控制疾病、延長(zhǎng)生存。如何合理利用現(xiàn)有各種治療手段的綜合治療以及多學(xué)科協(xié)作治療，晚期肺癌50年的治療經(jīng)過(guò)了三個(gè)階段：①?gòu)木植恐委煘橹鞯揭曰瘜W(xué)治療為主的全身治療，基于臨床經(jīng)驗(yàn)的單一方法的循環(huán)選擇使用。②多學(xué)科綜合治療（MDT），基于臨床信息的NCCN指南的規(guī)范化的臨床循證醫(yī)學(xué)的個(gè)體化治療。③精準(zhǔn)的個(gè)體化治療，基于單基因到多基因、全基因等檢測(cè)先行的各種數(shù)字模型檢測(cè)的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的個(gè)體化治療，如針對(duì)驅(qū)動(dòng)基因靶點(diǎn)的靶向治療和免疫檢查點(diǎn)的免疫治療[1-3]。

女性、腺癌、不吸煙成為IPASS優(yōu)勢(shì)人群，EGFR突變陽(yáng)性成為分子靶向治療的靶點(diǎn)，選擇EGFR19外顯子缺失突變或EGFR21外顯子L858R突變一線選擇TKI治療，厄洛替尼無(wú)論在亞洲人種的OPTIMAL研究或者歐洲高加索人種的EURTAC研究均證明PFS顯著延長(zhǎng)，前者13.7個(gè)月 vs 4.6個(gè)月，后者10.4個(gè)月 vs 5.4個(gè)月，兩者均P<0.0001。2011年的ICOGEN研究證明?？颂婺岷图翘婺嵩贓GFR突變?nèi)巳函熜嗨?，且顯示出更好的安全性。?？颂婺酙V研究ISAFE與ICOGEN研究的結(jié)果一致。EGFR滅活劑阿法替尼是二代TKI，LUX-LUNG系列研究最終讓EGFR突變優(yōu)選TKI治療塵埃落定，?？颂婺嵋痪€治療與化療對(duì)比又加上維持治療的CONVINCE研究陽(yáng)性結(jié)果。所有臨床研究表明選擇優(yōu)勢(shì)人群是PFS和OS的保證。

第三代EGFR-TKI已經(jīng)初步確立了臨床療效，第二代ALK抑制劑Alectinib治療克唑替尼耐藥患者的Ⅱ期研究（NP28673）（n=122）患者的緩解率高（50%），中位PFS達(dá)到8.9個(gè)月，CNS的DCR高達(dá)83%，所有CNS轉(zhuǎn)移患者的CNS完全緩解率27.4%，初治CNS轉(zhuǎn)移患者的CNS完全緩解率43.5%，可測(cè)量病灶CNS轉(zhuǎn)移患者的CNS完全緩解率57.1%，主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高，肌肉痛、疲勞等，19.6%患者因不良事件中斷治療。以c-Met過(guò)表達(dá)為靶點(diǎn)克服EGFR-TKI獲得性耐藥研究，c-Met陽(yáng)性±T790M分子靶向治療療效，11例c-Met 過(guò)表達(dá)患者接受TKI+c-Met抑制劑治療，緩解率（RECIST）45.5%，疾病控制率54.5%，疾病進(jìn)展45.5%，其中5例c-Met過(guò)表達(dá)且不伴T790M的患者，疾病控制率為100%，9例c-Met/T790M陽(yáng)性并存患者無(wú)效。抗PD-L1抗體-MEDI4736治療NSCLC的安全性和臨床活性研究結(jié)果：PD-L1狀態(tài)與腫瘤緩解情況，同時(shí)在鱗癌和非鱗癌中觀察到活性，PD-L1（+）腫瘤的活性更強(qiáng)，數(shù)據(jù)提示PD-L1（+）患者的緩解率及OS好于PD-L1（-）患者，PD-L1（+）患者的ORR高于PD-L1（-）患者，鱗癌患者的ORR高于非鱗癌患者。針對(duì)于檢測(cè)點(diǎn)的抑制劑PD-1/PD-L1細(xì)胞免疫治療，目前整體療效為30%～40%。心肌毒性者有45%的死亡率，值得關(guān)注。但是，亞洲人群對(duì)IO治療的療效與西方人群相似。PD-L1表達(dá)50%以上者單獨(dú)使用IO治療生存獲益30月以上，PD-L1表達(dá)50%～1%建議IO合并化療，PD-L1表達(dá)0%者無(wú)法從IO中獲益。TMB腫瘤突變負(fù)荷越高獲益明顯。dMMR、MSI、MLH1，多基因分析包括CTLA4等通路分析，檢測(cè)點(diǎn)的狀態(tài)與IO治療療效有關(guān)，臨床一般腫瘤快速進(jìn)展時(shí)，PD-L1更多呈現(xiàn)高表達(dá)。IO治療還需要更好的生物標(biāo)志物。免疫治療的“長(zhǎng)拖尾”效應(yīng)給患者帶來(lái)了長(zhǎng)期生存獲益，Nivolumab的Ⅰ期CA209-003研究的5年隨訪數(shù)據(jù)提示，接受Nivolumab治療的經(jīng)治晚期NSCLC患者的5年總生存率可達(dá)16%。但既往從未有過(guò)東方患者免疫治療的數(shù)據(jù)，中國(guó)患者應(yīng)用PD-1抗體的療效也不明確。CheckMate 078研究證實(shí)，在亞洲人群中，與二線多西他賽化療相比，Nivolumab能夠顯著改善晚期NSCLC的OS、PFS和ORR。從mDOR數(shù)據(jù)可以看出，Nivolumab的持續(xù)應(yīng)答時(shí)間更長(zhǎng)。基于CheckMate 078研究的結(jié)果，Nivolumab成為第一個(gè)在中國(guó)上市的免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物，Nivolumab成為中國(guó)患者二線治療方案的選擇。后續(xù)更多的靶向藥物和IO治療藥物會(huì)進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)[5-8]。

5全美干預(yù)性癌癥臨床研究中藥物精準(zhǔn)研究占比

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究以患者基因異常改變?yōu)槿虢M標(biāo)準(zhǔn)，回顧分析了2005年～2013年在Clinical Trials注冊(cè)的癌癥臨床研究，臨床研究中精準(zhǔn)研究所占比例：2006年的3%，2011年的11%，2013年的16%。2017年估計(jì)為24%。肺癌根據(jù)生物標(biāo)志物EGFR、ALK、KRAS設(shè)計(jì)的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的比例最高達(dá)85%。未來(lái)臨床研究設(shè)計(jì)[1，2，8]：“傘狀”是對(duì)同一瘤種不同驅(qū)動(dòng)基因，使用相應(yīng)靶向藥物的研究；“籃狀”是對(duì)不同瘤種相同驅(qū)動(dòng)基因，使用同一靶向藥物的研究。同基因同治療，異基因異治療，跨界基因診斷和治療。弱化傳統(tǒng)病理診斷，強(qiáng)化分子診斷，靶向治療，免疫檢測(cè)點(diǎn)治療是目前熱點(diǎn)和方向。

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編輯/楊倩