纖維蛋白原及同型半胱氨酸與冠狀動(dòng)脈易損斑塊的相關(guān)性

李春光，黃宇玲，劉杰，朱柏霖，孫淑嫻，亢小麗，馬威，劉帆，紀(jì)征

（1.唐山工人醫(yī)院心內(nèi)科，河北 唐山 063000；2.華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科，河北 唐山 063000）

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，嚴(yán)重危害人類的健康，近年來(lái)發(fā)病趨勢(shì)呈年輕化，是全球死亡的主要原因之一[1]。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂是引發(fā)冠心病患者病程迅速進(jìn)展的重要因素之一，因此在臨床工作中如果能夠早期識(shí)別冠心病患者冠脈斑塊的穩(wěn)定性，對(duì)冠心病患者預(yù)后具有重要的意義。

研究[2-3]顯示炎癥過(guò)程在斑塊的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起重要作用，高水平的炎性因子更容易造成斑塊不穩(wěn)定的發(fā)生，即形成易損斑塊。纖維蛋白原、同型半胱氨酸皆與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，但二者與冠脈斑塊的穩(wěn)定性之間是否存在關(guān)聯(lián)仍尚不明確。本研究采用血管內(nèi)超聲—虛擬組織學(xué)技術(shù)（IVUS-VH）有效的識(shí)別冠狀動(dòng)脈斑塊的組成成分、分布范圍以及評(píng)估斑塊的穩(wěn)定性[4-5]，并探討纖維蛋白原、同型半胱氨酸與冠狀動(dòng)脈易損斑塊的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2016年1月至2017年12月在唐山工人醫(yī)院心內(nèi)一科住院并且行血管內(nèi)超聲—虛擬組織學(xué)技術(shù)（IVUS-VH）的患者163例。根據(jù)冠狀動(dòng)脈病變部位斑塊的IVUS-VH特征分為兩組：穩(wěn)定型斑塊組（33例）及易損斑塊組（130例）。易損斑塊的圖像特征為：①薄纖維帽；②斑塊負(fù)荷＞40%；③壞死核心＞10%；④多合并正性重構(gòu)；⑤可有鈣化小結(jié)、斑塊破裂、夾層、血栓等[6]。入選標(biāo)準(zhǔn)：行IVUS-VH檢查及纖維蛋白原（FIB）、同型半胱氨酸（HCY）血清學(xué)資料完整者；排除標(biāo)準(zhǔn)：各種嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病等影響炎癥指標(biāo)的疾??；嚴(yán)重的肝腎功能不全；存在嚴(yán)重的凝血功能障礙及造影劑過(guò)敏等。

1.2 資料收集 人體測(cè)量學(xué)指標(biāo)（年齡、性別、體重指數(shù)、心率、血壓等）、流行病學(xué)調(diào)查內(nèi)容（吸煙史、飲酒史、高脂血癥、高血壓病、糖尿病病史、臨床用藥等）及實(shí)驗(yàn)室檢查[纖維蛋白原（FIB）、同型半胱氨酸（HCY）、血清中總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、空腹血糖（FBG）、血常規(guī)等血清學(xué)指標(biāo)]。均進(jìn)行詳細(xì)記錄。所有的患者均于入院第二天上午空腹抽取肘靜脈血，用于生化指標(biāo)檢測(cè)。吸煙定義：近一年平均每天至少吸一支煙；飲酒定義：近一年平均每日飲白酒（酒精含量50%以上）100 ml，持續(xù)至少一年以上。

1.3 IVUS-VH檢查 在已經(jīng)完成冠狀動(dòng)脈造影的基礎(chǔ)上，應(yīng)用血管內(nèi)超聲機(jī)對(duì)冠狀動(dòng)脈病變血管進(jìn)行探查。常規(guī)于冠狀動(dòng)脈內(nèi)注入0.2 mg硝酸甘油后，沿引導(dǎo)絲插入血管內(nèi)超聲探頭導(dǎo)管，通過(guò)狹窄病變送至相應(yīng)的血管遠(yuǎn)端10 mm，以0.5 mm/s的速度緩慢回撤探頭導(dǎo)管到近端，連續(xù)記錄IVUS圖像，并通過(guò)虛擬組織學(xué)處理，用來(lái)區(qū)分斑塊的不同類型。由兩位擁有豐富經(jīng)驗(yàn)的本科介入醫(yī)師對(duì)圖像進(jìn)行測(cè)量與分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，正態(tài)性計(jì)量資料以“±s”表示，兩組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)。采用ROC曲線下面積評(píng)估FIB和HCY對(duì)易損斑塊的診斷價(jià)值，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較 163例患者中，斑塊穩(wěn)定組33例，易損斑塊組130例，兩組之間的年齡、性別、BMI、SBP、DBP、HR、HDL-C、LDL-C、FBG、是否吸煙、飲酒、是否高血壓、糖尿病、高血脂及有無(wú)服用降壓藥、降糖藥的比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組間的FIB、HCY水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與穩(wěn)定斑塊組比較，易損斑塊組的FIB、HCY均呈上升趨勢(shì)，見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the two groups of patients

2.2 ROC曲線下面積評(píng)估纖維蛋白原、同型半胱氨酸的診斷價(jià)值 FIB、HCY曲線下面積均＞0.5，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即FIB、HCY對(duì)易損斑塊均有預(yù)測(cè)診斷價(jià)值。FIB、HCY預(yù)測(cè)易損斑塊的最佳臨界值分別為3.83 g/L、11.80 umol/L，敏感性分別為68.46%、79.23%，特異性分別為84.85%、72.73%，見表2，圖1。

2.3 纖維蛋白原、同型半胱氨酸水平與斑塊穩(wěn)定性的關(guān)系分別以FIB為3.83 g/L，HCY為11.80 umol/L為界值對(duì)穩(wěn)定斑塊與易損斑塊進(jìn)行分析，F(xiàn)IB、HCY與斑塊穩(wěn)定性有關(guān)。FIB≥3.83 g/L相較于FIB＜3.83 g/L，增加了發(fā)生易損斑塊的風(fēng)險(xiǎn)，OR（95%CI）值 為 10.13（3.88～26.44）。 HCY≥11.80 umol/L相較于HCY＜11.80 umol/L，增加了發(fā)生易損斑塊的風(fēng)險(xiǎn)，OR（95%CI）值為8.00（3.45～18.56），見表3。

表2 纖維蛋白原、同型半胱氨酸對(duì)易損斑塊的診斷價(jià)值Table 2 Diagnostic value of fibrinogen and homocysteine for vulnerable plaque

圖1 纖維蛋白原、同型半胱氨酸對(duì)易損斑塊的診斷價(jià)值Figure 1 Diagnostic value of fibrinogen and homocysteine for vulnerable plaque

表3 纖維蛋白原、同型半胱氨酸水平與斑塊穩(wěn)定性的關(guān)系Table 3 Relationship between fibrinogen and homocysteine and plaque stability

3 討論

隨著人們生活方式的改變、社會(huì)節(jié)奏的加快，我國(guó)冠心病人群持續(xù)呈上升趨勢(shì)。冠心病患者發(fā)生急性心血管事件的常見原因之一是冠脈斑塊破裂，因此，為減少急性冠脈事件的發(fā)生，臨床中對(duì)冠狀動(dòng)脈斑塊的易損程度的早期判斷尤為重要。臨床中評(píng)估斑塊穩(wěn)定性最準(zhǔn)確的方法有血管內(nèi)超聲—虛擬組織學(xué)技術(shù)（IVUS-VH）及光學(xué)相關(guān)斷層掃描技術(shù)（OCT）。但是因?yàn)槠潆y度系數(shù)高、費(fèi)用昂貴，并且均為有創(chuàng)性檢查，難以在臨床中進(jìn)行連續(xù)動(dòng)態(tài)的觀察。

有研究顯示易損斑塊在病理學(xué)上的特征有大量的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。隨著對(duì)炎癥因子在冠心病斑塊穩(wěn)定性的預(yù)測(cè)價(jià)值的研究不斷深入，認(rèn)為炎癥因子的計(jì)量數(shù)值越高，血管內(nèi)的斑塊越不穩(wěn)定[7-8]。本研究所選取的纖維蛋白原能夠刺激炎性細(xì)胞的增殖和遷移，以及促進(jìn)炎性細(xì)胞相互黏附，使血管壁的炎癥反應(yīng)加重，破壞血管的膠原纖維和彈力層，并且造成內(nèi)皮損傷，促進(jìn)管壁中的平滑肌細(xì)胞增殖，使脂質(zhì)滲透和積聚，最終形成斑塊[9-11]；纖維蛋白原的升高可以使血液處于高凝狀態(tài)，導(dǎo)致血小板的聚集粘附、增加血液粘滯度，改變血管內(nèi)血流速度，更容易啟動(dòng)止血功能，加速動(dòng)脈粥樣硬化及血栓形成[12]。這些過(guò)程不斷的加劇動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，促進(jìn)斑塊的進(jìn)展，使其易損性增加。

同型半胱氨酸（HCY）是蛋氨酸循環(huán)的中間產(chǎn)物，同時(shí)也是一種炎性刺激物，當(dāng)其水平升高，在體內(nèi)蓄積過(guò)多時(shí)會(huì)通過(guò)氧化應(yīng)激反應(yīng)引發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷以及生長(zhǎng)抑制[13]；刺激血管內(nèi)平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移，導(dǎo)致血管進(jìn)行重構(gòu)和血管內(nèi)膜的增厚[14]；能夠引發(fā)血管壁的免疫炎癥反應(yīng)，使T淋巴細(xì)胞處于高水平狀態(tài)，產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子進(jìn)行細(xì)胞免疫，并且增加了白細(xì)胞介素-1等促炎因子以及減少了一氧化氮、緩激肽等抗炎因子，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)加重[15]；加重脂質(zhì)過(guò)氧化，提高LDL-C氧化修飾及促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成，加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程[16]。

我們的研究與以往不同的是在灰階IVUS的基礎(chǔ)上進(jìn)一步采用了虛擬組織學(xué)技術(shù)處理，能夠更加明確的區(qū)分斑塊的不同類型以及分布情況[4-5]。我們的研究結(jié)果顯示：纖維蛋白原、同型半胱氨酸與IVUS-VH確定的易損斑塊有良好的相關(guān)性。Nermina B等[17-19]的研究結(jié)果也指出：高水平的纖維蛋白原、高水平的同型半胱氨酸與易損斑塊的發(fā)生存在相關(guān)。另外我們通過(guò)ROC曲線下面積分析得出了纖維蛋白原、同型半胱氨酸對(duì)易損斑塊的診斷界值，分別為3.83 g/L、11.80 umol/L，準(zhǔn)確率均可以達(dá)到中等水平。并且我們依據(jù)界值分組進(jìn)一步分析纖維蛋白原、同型半胱氨酸水平與穩(wěn)定斑塊、易損斑塊的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：FIB≥3.83 g/L相較于FIB＜3.83g/L，HCY≥11.80umol/L相較于HCY＜11.80umol/L，均增加了易損斑塊發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。并且纖維蛋白原、同型半胱氨酸在對(duì)易損斑塊進(jìn)行預(yù)測(cè)時(shí)，雖然在ROC曲線下面積無(wú)明顯差異，但是纖維蛋白原的特異性相對(duì)更高，同型半胱氨酸的靈敏性相對(duì)更高，所以聯(lián)合兩項(xiàng)指標(biāo)可以更好的對(duì)易損斑塊進(jìn)行預(yù)測(cè)。

本研究的意義在于通過(guò)探討纖維蛋白原、同型半胱氨酸與易損斑塊的關(guān)聯(lián)性發(fā)現(xiàn)：隨著纖維蛋白原、同型半胱氨酸水平的升高，易損斑塊的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)不斷上升。本研究通過(guò)采用血清學(xué)資料發(fā)現(xiàn)了監(jiān)測(cè)易損斑塊發(fā)生的相關(guān)性因素，簡(jiǎn)單易行，對(duì)于預(yù)測(cè)急性冠脈事件的發(fā)生具有一定的意義。

局限性：屬于回顧性研究，在資料收集的過(guò)程中難免會(huì)出現(xiàn)偏倚，而且樣本量較少，還有待于多中心、大樣本、前瞻性的研究進(jìn)一步完善。