2型糖尿病相關(guān)認(rèn)知障礙發(fā)生機(jī)制的研究進(jìn)展

吳林秀　覃小雙

[摘要] 隨著老齡化進(jìn)程的加速和生活方式的改變，糖尿?。―M）在全球范圍內(nèi)發(fā)病率日益增高并持續(xù)增長(zhǎng)；阿爾茨海默?。ˋD）以智能損害為主，是目前為止臨床上最常見(jiàn)的一種老年癡呆疾??；輕度認(rèn)知障礙（MCI）屬于阿爾茨海默病的前期階段，尚未達(dá)到癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但轉(zhuǎn)化為癡呆的危險(xiǎn)性較高。2型糖尿病（T2DM）是MCI和AD重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，如能在MCI階段進(jìn)行干預(yù)可以改善受損的認(rèn)知功能，繼而減少癡呆的發(fā)生。該文重點(diǎn)綜述2型糖尿病相關(guān)認(rèn)知障礙的發(fā)生機(jī)制研究進(jìn)展，為AD早期發(fā)現(xiàn)和早期干預(yù)提供依據(jù)。

[關(guān)鍵詞] 2型糖尿??；阿爾茨海默?。惠p度認(rèn)知障礙

[中圖分類號(hào)] R587.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1672-4062（2018）08（a）-0194-03

糖尿?。―iabetes Mellitus，DM）是由復(fù)雜的環(huán)境因素和遺傳因素共同作用引起的內(nèi)分泌代謝疾病，其主要特征是慢性高血糖。由于老齡化人口的增加以及生活方式的改變，其在全球范圍內(nèi)其發(fā)病率日益增高并將持續(xù)增長(zhǎng)[1]。糖尿病已經(jīng)成為嚴(yán)重危害人民健康的重要慢性非傳染性疾病。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球范圍內(nèi)的DM人數(shù)已從2000年的1.51億增加到2010年的2.85億；根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)在2007—2008年間對(duì)在我國(guó)14個(gè)省市進(jìn)行的糖尿病流行病學(xué)調(diào)査結(jié)果，我國(guó)20歲以上成人糖尿病的患病率為9.7%，總數(shù)約9 240萬(wàn)，達(dá)世界之最。

阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD） 是一組原發(fā)性退行性腦變性疾病，其病因未明、發(fā)病機(jī)制尚未清楚，表現(xiàn)為記憶丟失并逐漸進(jìn)展為嚴(yán)重癡呆。截至2050年，全世界將有2 660萬(wàn)阿爾茲海默病患者，我國(guó)每年約約30萬(wàn)阿爾茨海默病患者[2]。2011年美國(guó)國(guó)立老年研究所和AD協(xié)會(huì)推薦了新的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)。AD的疾病過(guò)程被認(rèn)為為連續(xù)的，包括輕度認(rèn)知障礙前期（pre-MCI）、輕度認(rèn)知障礙期（MCI）和癡呆期3個(gè)階段[3]。輕度認(rèn)知障礙（Mild Cognitive Impairment， MCI）的患者其病理學(xué)上存在癡呆的早期病理學(xué)改變，但還沒(méi)有達(dá)到癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)，不過(guò)輕度認(rèn)知障礙轉(zhuǎn)化為癡呆的危險(xiǎn)性很高。研究[4]表明，輕度認(rèn)知障礙患者轉(zhuǎn)化為AD的速率每年為10%～15%，6年后MCI轉(zhuǎn)化為AD的機(jī)率更是高達(dá)80%。既往關(guān)于AD 的研究多集中在癡呆期，但是這個(gè)階段患者神經(jīng)元已經(jīng)大量死亡，因此針對(duì)該階段所開(kāi)發(fā)的藥物效果甚微，很難逆轉(zhuǎn)病程。實(shí)際上當(dāng)MCI患者的認(rèn)知表現(xiàn)達(dá)到了 Petersen標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，他們腦內(nèi)神經(jīng)元組織早已經(jīng)顯著受損。因此，在MCI階段就馬上進(jìn)行干預(yù)，對(duì)于維持患者現(xiàn)有的的病變不再進(jìn)展，或者改善受損的認(rèn)知功能更有意義，繼而減少癡呆的發(fā)生，于是針對(duì)于阿爾茨海默病的早期階段MCI的相關(guān)危險(xiǎn)因素的研究受到越來(lái)越多的關(guān)注。

2型糖尿?。═ype 2 diabetes mellitus，T2）是MCI和AD重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。DM患者發(fā)生認(rèn)知功能改變的風(fēng)險(xiǎn)較非糖尿病患者的1.2～1.5倍，發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)為非糖尿病患者的1.6倍，其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。筆者通過(guò)查閱國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，現(xiàn)將目前有關(guān)2型糖尿病相關(guān)認(rèn)知障礙發(fā)生機(jī)制的研究進(jìn)展綜述如下。

1 胰島素抵抗（Insulin Resistance IR）

胰島素對(duì)于維持腦正常功能具有重要作用。胰島素在腦內(nèi)除了普通的代謝功能，同時(shí)也是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，對(duì)于神經(jīng)元生存和生長(zhǎng)具有明顯的作用[6]。郭連雨等[7]的研究說(shuō)明胰島素抵抗可能影響糖尿病患者的認(rèn)知功能。其研究結(jié)果顯示2型糖尿病合并輕度認(rèn)知障礙的患者，其胰島素抵抗程度要高于無(wú)認(rèn)知功能障礙。胰島素抵抗與認(rèn)知功能減退可能與下列機(jī)制有關(guān)：①胰島素可以調(diào)節(jié)β淀粉樣蛋白的釋放以及清除。當(dāng)胰島素抵抗時(shí)，β淀粉樣蛋白（Aβ）生成增多，Aβ具有神經(jīng)毒性，可以促進(jìn)神經(jīng)元的退行性變化。②胰島素抵抗時(shí)可以導(dǎo)致Tau蛋白過(guò)度磷酸化，繼而微管解體，神經(jīng)纖維纏結(jié)，使神經(jīng)細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致認(rèn)知障礙的發(fā)生[8]。也就是說(shuō)胰島素抵抗與β淀粉樣蛋白以及Tau蛋白的累積密切相關(guān)，而β淀粉樣蛋白是老年斑塊的主要成分，Tau蛋白是神經(jīng)元纖維纏結(jié)的主要成分。β淀粉樣蛋白、Tau蛋白這兩種神經(jīng)病理學(xué)特征都是阿爾茲海默氏病的標(biāo)志[9]。③海馬和部分腦皮質(zhì)存在高密度的胰島素受體。當(dāng)胰島素抵抗時(shí)，胰島素轉(zhuǎn)運(yùn)異常受體障礙或胰島素受體后信號(hào)通路發(fā)生異常[10]，導(dǎo)致胰島素功能障礙。繼而影響腦內(nèi)葡萄糖代謝以及神經(jīng)的營(yíng)養(yǎng)作用，使得腦組織出現(xiàn)了神經(jīng)生理功能改變，老化加速，促進(jìn)了認(rèn)知障礙的發(fā)展。④胰島素抵抗時(shí)，糖原合成酶的活性被抑制，體內(nèi)糖原合成減少，血糖增高，糖毒性通過(guò)微血管病變使局部神經(jīng)元受損。亦能通過(guò)氧化應(yīng)激、AGEs 的蓄積等途徑對(duì)腦組織產(chǎn)生直接毒性作用。因此有學(xué)者研究使用胰島素治療確認(rèn)是否可以改善患者認(rèn)知障礙的程度。有研究證明[11]，通過(guò)鼻給胰島素直接提高腦內(nèi)胰島素水平，該方法在不影響血漿胰島素和血糖水平的情況下，證明可以改善早期AD患者的語(yǔ)言記憶。

2 β-淀粉樣蛋白（Aβ）

血清β淀粉樣蛋白（Aβ）生成增多是T2DM發(fā)生認(rèn)知功能減退的生化標(biāo)志物。糖尿病合并輕度認(rèn)知障礙患者的腦白質(zhì)和海馬體出現(xiàn)Aβ沉積，繼而腦細(xì)胞凋亡。Aβ可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合到胰島素受體上，從而影響胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，神經(jīng)元缺乏能量而逐漸凋亡。腦內(nèi)Aβ的積聚可導(dǎo)致神經(jīng)軸突的退行性變和神經(jīng)元的丟失[12]，促進(jìn)認(rèn)知障礙的病情發(fā)展。Alasia等[13]通過(guò)細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，Aβ可直接引起腦細(xì)胞的調(diào)亡。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[14]發(fā)現(xiàn)，糖尿病大鼠處于高血糖狀態(tài)（>16.0 mmol/L）時(shí)，腦內(nèi)Aβ清除能力下降。在蔣曉真等[15]的研究中，糖尿病MCI患者的Aβ升高，且受HbA1c、MoCA評(píng)分影響，提示糖尿病患者的認(rèn)知功能減退可能與Aβ的升高相關(guān)。

3 Tau蛋白過(guò)度磷酸化

Tau 蛋白是神經(jīng)元胞漿內(nèi)的微管相關(guān)蛋白，能與微管蛋白結(jié)合，并對(duì)微管的形成起促進(jìn)和穩(wěn)定作用的，參與維持軸突信息傳遞、細(xì)胞形態(tài)、細(xì)胞分裂等生理活動(dòng)。正常成熟腦內(nèi)Tau 蛋白磷酸化位點(diǎn)較少，平均每分子含 2～3 個(gè)磷酸基團(tuán)。而研究結(jié)果顯示胰島素抵抗和2型糖尿病海馬中磷酸化Tau 蛋白的表達(dá)增加。在AD患者神經(jīng)系統(tǒng)中，Tau蛋白發(fā)生過(guò)度磷酸化，形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)，隨后導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞骨架破壞、神經(jīng)突回縮、突觸連接斷裂、神經(jīng)細(xì)胞功能障礙甚至死亡。糖原合成激酶- 3β是 Tau蛋白的重要磷酸激酶，Tau 蛋白的磷酸化程度取決于蛋白激酶和蛋白酸酯酶的活性。由于胰島素抵抗的原因， 外周胰島素水平下降后，胰島素信號(hào)傳導(dǎo)途徑下調(diào)，導(dǎo)致Tau 蛋白磷酸化的重要激酶活性升高，最終Tau 蛋白在蛋白激酶GSK- 3β 的作用下呈現(xiàn)過(guò)度磷酸化改變[16]，繼而出現(xiàn) Tau 蛋白 AD 樣改變。

4 同型半胱氨酸（Hcy）

同型半胱氨酸是一種含硫的非必需氨基酸，是甲硫氨酸循環(huán)的中間代謝產(chǎn)物 [17]。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為同型半胱氨酸血癥增高是癡呆和AD的預(yù)測(cè)或危險(xiǎn)因素。Hebert Le等[18]研究發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的程度和血Hcy水平呈負(fù)相關(guān)。任戰(zhàn)云等[19]研究顯示2型糖尿病患者血清同型半胱氨酸水平明顯增加，且與認(rèn)知功能障礙程度呈負(fù)相關(guān)。有研究認(rèn)為主要病理學(xué)機(jī)制可能包括：Hcy水平升高增強(qiáng)促進(jìn)Tau 蛋白磷酸化，誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡[19]。研究發(fā)現(xiàn)向小鼠側(cè)腦室注射Hcy 可以導(dǎo)致腦內(nèi)Tau 增加，Tau 蛋白高度磷酸化而促使認(rèn)知障礙發(fā)生[20]。Hcy誘導(dǎo)促炎癥因子釋放，損傷血管內(nèi)皮，增加血管平滑肌細(xì)胞的趨化能力，從使血管內(nèi)膜增生，導(dǎo)致腦內(nèi)微血管梗死，從而影響認(rèn)知功能[19-21]。Hcy 具有神經(jīng)興奮毒性作用，且Hcy 巰基氧化后產(chǎn)生過(guò)多的過(guò)氧化氫和超氧化物，導(dǎo)致海馬部神經(jīng)元細(xì)胞氧化損傷，繼而導(dǎo)致認(rèn)知損害[20]。Hcy可加劇葡萄糖的直接毒性作用及氧化修飾后的葡萄糖對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的作用[22-23]，且與糖基化終末產(chǎn)物有協(xié)同作用[24]，進(jìn)一步損傷血管內(nèi)皮。Hcy可以降低核酸、 蛋白質(zhì)等多種活性物質(zhì)的甲基化反應(yīng)，從而影響細(xì)胞的功能[25]。

5 血清晚期糖基化終末產(chǎn)物

血清晚期糖基化終末產(chǎn)物（ advanced glycosylation end products，AGEs） 是非酶糖基化反應(yīng)（Mailland反應(yīng)）的終末產(chǎn)物， 是指蛋白質(zhì)、脂質(zhì)或核酸等大分子在沒(méi)有酶參與的條件下，自發(fā)的與葡萄糖或其他還原單糖反應(yīng)所生成的穩(wěn)定的共價(jià)加成物。糖化終末產(chǎn)物是蛋白質(zhì)非酶促糖化的最終產(chǎn)物，具有不可逆性。正常生理情況下，是人體內(nèi)環(huán)境保持穩(wěn)定狀態(tài)和組織重建必需的物質(zhì)[26]。但AGEs大量積蓄在體內(nèi)則會(huì)誘發(fā)多種病理改變，包括癡呆和認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。研究[27]結(jié)果表明，糖尿病認(rèn)知障礙組的AGEs水平較糖尿病非認(rèn)知障礙組升高，與正常對(duì)照組比較明顯升高；糖尿病非認(rèn)知障礙組的AGEs也較正常對(duì)照組高。AGEs的代謝是通過(guò)與巨噬細(xì)胞的特異性受體結(jié)合，被巨噬細(xì)胞降解為小的可溶性多肽后被釋放，經(jīng)腎臟清除。糖尿病的高血糖狀態(tài)加速了糖基化反應(yīng)的進(jìn)程，使得體內(nèi)AGEs 升高。目前認(rèn)為AGEs 導(dǎo)致糖尿病患者認(rèn)知功能損害的主要機(jī)制有： ①AGEs 增加自由基的產(chǎn)生，促進(jìn)氧化應(yīng)激、促進(jìn)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和炎癥細(xì)胞因子分泌，導(dǎo)致神經(jīng)元損傷；②AGEs修飾Tau蛋白，參與AD特征性病理形成；③AGEs具有直接細(xì)胞毒性，促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞凋亡[28]；④AGEs損傷血管內(nèi)皮，改變血管內(nèi)皮的形態(tài)和細(xì)胞骨架，增加血管的通透性[28]。持續(xù)在血管壁老化蛋白上持續(xù)沉積，造成血管硬化[29]。

隨著研究的深入，人類對(duì)于2型糖尿病合并認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制將會(huì)愈來(lái)愈清楚，這將給糖尿病慢性并發(fā)癥的治療提供更全面、更好的理論指導(dǎo)，亦能改善患者的生存及生活質(zhì)量，減輕家庭及社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

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（收稿日期：2018-05-05）