雙側(cè)乳內(nèi)動脈橋在冠狀動脈旁路移植術(shù)中的應(yīng)用

瞿建宇、饒辰飛綜述，鄭哲審校

缺血性心臟?。ㄒ怨跔顒用}粥樣硬化性心臟病為主）是最常見的心血管疾病之一，并已成為人類最主要死亡原因[1]。冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）是缺血性心臟病的主要治療方式，其原理是使用自體動脈或者靜脈作為橋接移植物，跨過狹窄的冠狀動脈病變部位形成分流，為遠(yuǎn)端缺血心肌提供血氧供應(yīng)從而保證其存活和正常功能。手術(shù)技術(shù)的不斷進(jìn)步使得CABG院內(nèi)死亡率持續(xù)下降[2-3]，而患者遠(yuǎn)期預(yù)后逐漸成為醫(yī)患關(guān)注的首要問題。

CABG中使用的橋血管可分為靜脈橋和動脈橋兩種，大隱靜脈是使用最多的靜脈橋，而動脈橋則包括乳內(nèi)動脈（單側(cè)或者雙側(cè)）、橈動脈、胃網(wǎng)膜右動脈等。據(jù)動脈橋國際聯(lián)盟（ATLANTIC Alliance）的統(tǒng)計，大隱靜脈橋的十年通暢率僅50%～60%，而乳內(nèi)動脈橋的十年通暢率可達(dá)85%～95%[4]，并且動脈橋良好的遠(yuǎn)期通暢率可轉(zhuǎn)化為更低的再發(fā)心絞痛風(fēng)險和更高的遠(yuǎn)期生存率[5]，左乳內(nèi)動脈橋也成為CABG術(shù)中最常使用的第一支動脈橋。由于靜脈橋的遠(yuǎn)期通暢率問題一直未能得到有效解決[4]，應(yīng)用第二支動脈橋代替靜脈橋的策略因勢興起并得到了越來越多的關(guān)注和應(yīng)用。常規(guī)可供使用的第二支動脈橋包括右乳內(nèi)動脈、橈動脈、胃網(wǎng)膜右動脈等，右乳內(nèi)動脈因其獲取時免于額外的手術(shù)切口、不易痙攣等優(yōu)點成為首要選擇，這種聯(lián)合使用左乳內(nèi)動脈和右乳內(nèi)動脈進(jìn)行搭橋的技術(shù)被稱為雙側(cè)乳內(nèi)動脈橋（BITA），并且該種技術(shù)可能進(jìn)一步改善患者預(yù)后[6]。本文綜合最新高質(zhì)量證據(jù)對雙側(cè)乳內(nèi)動脈在CABG中的應(yīng)用進(jìn)行說明和總結(jié)。

1 觀察性研究證據(jù)

目前比較雙側(cè)乳內(nèi)動脈橋與單側(cè)乳內(nèi)動脈橋近遠(yuǎn)期預(yù)后的絕大多數(shù)研究為觀察性研究。牛津心臟中心的Taggart等先后在2001年[7]和2014年[8]對此進(jìn)行了兩組Meta分析。2001年的Meta分析共納入7項觀察性研究共15 962例患者，雙側(cè)乳內(nèi)動脈橋患者4 693例；2014年Meta分析納入了9項觀察性研究共15 583例患者，其中7 313例患者接受了雙側(cè)乳內(nèi)動脈CABG。盡管兩次分析中雙側(cè)乳內(nèi)動脈橋患者人群特征、患者數(shù)量及隨訪時間存在明顯差異，兩項分析結(jié)果均顯示，相對于單側(cè)乳內(nèi)動脈橋，雙側(cè)乳內(nèi)動脈橋可以明顯降低患者遠(yuǎn)期全因死亡率，并且對于心肌梗死、再次手術(shù)、心絞痛及術(shù)后再次血運重建等次要終點，雙側(cè)乳內(nèi)動脈橋仍然優(yōu)于單側(cè)乳內(nèi)動脈橋，尤其對于術(shù)后再次血運重建率，雙側(cè)乳內(nèi)動脈的明顯優(yōu)勢在后續(xù)研究中同樣被證實[9]。盡管以上兩項Meta分析時均無相關(guān)的隨機(jī)對照臨床試驗結(jié)果，證據(jù)強(qiáng)度有限，但雙側(cè)乳內(nèi)動脈橋的遠(yuǎn)期預(yù)后優(yōu)勢在不同研究間均顯示出高度一致性，提示使用雙側(cè)乳內(nèi)動脈橋在改善患者遠(yuǎn)期結(jié)局上存在很大潛力。

2 隨機(jī)對照臨床試驗研究

動脈血運重建試驗（arterial revascularization trial，ART）研究是目前唯一一項比較雙側(cè)乳內(nèi)動脈橋與單側(cè)乳內(nèi)動脈橋遠(yuǎn)期預(yù)后的大型隨機(jī)對照臨床試驗。這項國際多中心研究共納入3 102例因冠狀動脈多支病變行單純CABG的患者，患者隨機(jī)分配至單側(cè)乳內(nèi)動脈橋組和雙側(cè)乳內(nèi)動脈橋組，主要研究終點為10年全因死亡率。5年隨訪結(jié)果顯示[10]，雙側(cè)乳內(nèi)動脈橋組與單側(cè)乳內(nèi)動脈橋組的全因死亡率無差異（8.7% vs 8.4%，HR=1.04，95%CI：0.79～1.17，P=0.77）， 術(shù) 后 心 肌 梗 死 的發(fā) 生 率相似（3.4% vs 3.5%，HR=0.97，95% CI：0.66～1.41，P=0.86），腦卒中發(fā)生率相似（2.5% vs 3.2%，HR=0.78，95%CI：0.51～1.19，P=0.24)， 再次血運重建率相似（6.5% vs 6.6%，HR=0.98，95%CI：0.76～1.28，P=0.91)；同時雙側(cè)乳內(nèi)動脈橋組的胸骨切口并發(fā)癥發(fā)生率高于單側(cè)組（3.5% vs 1.9%，P=0.005）。研究者在2018年歐洲心臟病學(xué)會年會上報道的10年隨訪結(jié)果也顯示[11]，兩組間遠(yuǎn)期死亡率無明顯差異（HR=0.96，95%CI：0.82～1.12，P=0.62）。雙側(cè)乳內(nèi)動脈橋的臨床獲益可能有限。

對于該研究結(jié)果的解讀仍有一定爭議。首先，既往研究顯示，雙側(cè)乳內(nèi)動脈橋的臨床獲益在術(shù)后5年以上才最為明顯[9]，5年中期分析結(jié)果的臨床事件數(shù)量仍然相對不足；其次，研究中16.4%的隨機(jī)至雙側(cè)乳內(nèi)動脈組的患者實際并未接受相應(yīng)治療，這部分患者會對最終結(jié)果分析產(chǎn)生明顯影響；同時，單側(cè)乳內(nèi)動脈組中超過20%的患者同時接受了額外的橈動脈橋，亞組分析顯示這部分患者死亡率有低于雙側(cè)乳內(nèi)動脈組的趨勢（6.5% vs 7.7%，HR=1.18，95%CI：0.66～2.12）。此外，研究者還發(fā)現(xiàn)，手術(shù)醫(yī)生的經(jīng)驗將顯著影響患者結(jié)局。這些原因均可導(dǎo)致無法明確雙側(cè)乳內(nèi)動脈橋的臨床效益。但該研究也使雙側(cè)乳內(nèi)動脈橋可能導(dǎo)致更多的胸骨感染等胸骨并發(fā)癥這一問題得以凸顯，在以后的研究中應(yīng)該對此有更多的重視。

3 雙側(cè)乳內(nèi)動脈橋在特殊患者人群中的應(yīng)用效果評價

大量研究對雙側(cè)乳內(nèi)動脈橋應(yīng)用于合并糖尿病患者的有效性與安全性進(jìn)行了探索。臨床經(jīng)驗提示，糖尿病患者使用雙側(cè)乳內(nèi)動脈橋可能增加術(shù)后胸骨深部感染風(fēng)險[12]；但研究顯示，糖尿病患者中兩種動脈橋血管策略間胸骨深部感染發(fā)生率、手術(shù)死亡率并無差別[13]，30年隨訪結(jié)果顯示雙側(cè)乳內(nèi)動脈橋的患者遠(yuǎn)期生存率明顯更高[14]，同時，對于術(shù)后胸骨并發(fā)癥，使用骨骼化的雙側(cè)乳內(nèi)動脈獲取技術(shù)可降低合并糖尿病患者術(shù)后胸骨感染發(fā)生率[15]。美國心臟協(xié)會/美國心臟病學(xué)會2011年發(fā)布的《冠狀動脈旁路移植術(shù)指南》[16]與2014年歐洲心臟病學(xué)會/歐洲胸心外科協(xié)會發(fā)布的《心肌再血管化指南》[17]認(rèn)為，盡管在糖尿病人群中使用雙側(cè)乳內(nèi)動脈橋可能會增加胸骨深部感染的風(fēng)險，但如果總體臨床獲益相對更大，使用雙側(cè)乳內(nèi)動脈橋依然是合理的，并且建議在合并糖尿病患者中選擇使用雙側(cè)乳內(nèi)動脈。

雙側(cè)乳內(nèi)動脈橋在肥胖患者中的應(yīng)用效果也有較多證據(jù)。Benedetto等[18]通過傾向性評分匹配比較了229對分別接受單側(cè)和雙側(cè)乳內(nèi)動脈行CABG的肥胖患者的臨床預(yù)后，發(fā)現(xiàn)術(shù)后30天死亡率、深部胸骨感染率無顯著差異，5年后雙側(cè)乳內(nèi)動脈橋組的遠(yuǎn)期生存率明顯高于單側(cè)組（HR=0.35，95%CI：0.13～0.97，P=0.03）且擁有更低的再次血運重建風(fēng)險（HR=0.45，95%CI：0.23～0.85，P=0.01）[18]。但值得注意的是，也有部分研究顯示，在肥胖患者中使用雙側(cè)乳內(nèi)動脈橋可顯著升高胸骨并發(fā)癥的發(fā)生率[19]，可能與患者的肥胖程度、合并其他疾病及手術(shù)醫(yī)生的技術(shù)水平有關(guān)。

對于老年或高齡患者，哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Kurlansky等[20]發(fā)現(xiàn)在65歲以上的患者中雙側(cè)乳內(nèi)動脈橋與單側(cè)乳內(nèi)動脈橋的圍術(shù)期死亡率與并發(fā)癥發(fā)生率接近，但雙側(cè)乳內(nèi)動脈橋組遠(yuǎn)期生存率更高。比利時魯汶大學(xué)醫(yī)院的Pettinari等[21]也發(fā)現(xiàn)，在70歲以上的患者中兩組間術(shù)后腦卒中、心肌梗死與胸骨并發(fā)癥發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異，接受雙側(cè)乳內(nèi)動脈橋的患者10年生存率明顯高于單側(cè)（57.5% vs 38.9 %，P=0.02）。值得注意的是，前述《心肌再血管化指南》[17]建議年齡低于70歲的患者選擇使用雙側(cè)乳內(nèi)動脈橋（Ⅱa，B），但并未對年齡高于70歲的患者人群進(jìn)行相應(yīng)的具體推薦。

4 雙側(cè)乳內(nèi)動脈橋臨床應(yīng)用面臨的問題

盡管大量的研究已經(jīng)證明使用雙側(cè)乳內(nèi)動脈可以改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，但其臨床應(yīng)用比例依然不高。據(jù)統(tǒng)計，美國1999～2009年雙側(cè)乳內(nèi)動脈應(yīng)用比例穩(wěn)定在4%左右，幾乎無明顯變化[22]，歐洲雙側(cè)乳內(nèi)動脈的應(yīng)用比例也低于10%[23]。限制雙側(cè)乳內(nèi)動脈橋臨床普及的主要原因包括手術(shù)技術(shù)復(fù)雜、手術(shù)時間長，術(shù)后胸骨并發(fā)癥發(fā)生率更高（如胸骨深部感染、胸骨不愈合），高質(zhì)量臨床證據(jù)不足，最佳使用方式尚存在爭議等[24]，其中高胸骨并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險和高質(zhì)量臨床研究證據(jù)的缺乏是最主要的原因。

術(shù)后高胸骨并發(fā)癥風(fēng)險是限制雙側(cè)乳內(nèi)動脈橋臨床應(yīng)用的首要原因。Benedetto等[25]對ART研究進(jìn)行的亞組分析發(fā)現(xiàn)，骨骼化獲取雙側(cè)乳內(nèi)動脈的胸骨并發(fā)癥風(fēng)險低于帶蒂雙側(cè)乳內(nèi)動脈，并與帶蒂單側(cè)乳內(nèi)動脈獲取者相似[25]。但骨骼化乳內(nèi)動脈獲取技術(shù)對手術(shù)醫(yī)師技術(shù)要求更高，需要經(jīng)過長時間的系統(tǒng)培訓(xùn)和學(xué)習(xí)，其臨床應(yīng)用受到限制。未來骨骼化獲取技術(shù)的改進(jìn)有望推動雙側(cè)乳內(nèi)動脈的應(yīng)用。

高質(zhì)量臨床研究證據(jù)不足是制約雙側(cè)乳內(nèi)動脈應(yīng)用的另一個重要原因。手術(shù)醫(yī)生在評估患者是否可以進(jìn)行雙側(cè)乳內(nèi)動脈手術(shù)時，通常會選擇更年輕、整體狀況更好的患者，這種選擇偏移將明顯影響研究結(jié)果可靠性。盡管大多數(shù)研究使用傾向性評分匹配的方法對多個因素進(jìn)行校正和平衡，但無法做到對偏倚的全面控制，如靶血管的部位與病變程度，患者的經(jīng)濟(jì)條件，術(shù)后是否采取了有效的二級預(yù)防藥物治療及其治療依從性等。高質(zhì)量研究證據(jù)的不足使臨床醫(yī)生對雙側(cè)乳內(nèi)動脈橋缺乏足夠的信心，造成其應(yīng)用動力不足。

目前關(guān)于雙側(cè)乳內(nèi)動脈的最佳應(yīng)用方式也存在一定的爭議，不同的雙側(cè)乳內(nèi)動脈橋應(yīng)用方式可能影響患者的臨床結(jié)局。Yanagawa等[26]報道的一篇納入8項研究的Meta分析結(jié)果顯示，雙側(cè)乳內(nèi)動脈原位搭橋和復(fù)合Y形橋兩種策略的近遠(yuǎn)期結(jié)局相似，但不同研究間結(jié)果差異較大，更可靠的結(jié)論還有待進(jìn)一步研究。使用策略的證據(jù)缺口也使臨床醫(yī)生在選擇雙側(cè)乳內(nèi)動脈橋時面臨更多的不確定和風(fēng)險，同樣限制了其臨床應(yīng)用。

綜合當(dāng)前證據(jù)，美國胸外科醫(yī)師協(xié)會在2016年發(fā)布的《冠狀動脈旁路移植術(shù)動脈橋使用臨床實踐指南》[27]對雙側(cè)乳內(nèi)動脈橋的應(yīng)用作出了詳細(xì)的推薦。指南明確建議，在胸骨并發(fā)癥風(fēng)險可以接受的患者中使用雙側(cè)乳內(nèi)動脈橋（Ⅱa，B），并且提出了降低雙側(cè)乳內(nèi)動脈橋術(shù)后胸骨感染發(fā)生率的具體措施：使用骨骼化的橋血管獲取技術(shù)（Ⅱa，B），戒煙（I，C），血糖控制（Ⅱa，B），強(qiáng)化胸骨固定（Ⅱa，C）。該指南是目前關(guān)于動脈橋使用的最新指南，但也應(yīng)該注意到，目前的指南中推薦雙側(cè)乳內(nèi)動脈橋的證據(jù)等級均有限，以觀察性研究為主，目前唯一一項隨機(jī)對照臨床試驗也存在重要的設(shè)計問題，影響了其臨床推廣和實踐。目前正在進(jìn)行的單支與多支動脈橋隨機(jī)對照臨床試驗（randomization of single vs multiple arterial grafts，ROMA Trial）將對單側(cè)乳內(nèi)動脈橋和雙側(cè)乳內(nèi)動脈橋的臨床結(jié)局（全因死亡、腦卒中、心肌梗死、再次血運重建）進(jìn)行亞組分析[28]，研究結(jié)果將有可能提供更多的臨床證據(jù)。

5 結(jié)論

目前關(guān)于雙側(cè)乳內(nèi)動脈橋的臨床應(yīng)用的研究仍以觀察性研究為主，其結(jié)果高度提示使用雙側(cè)乳內(nèi)動脈橋可以改善患者的遠(yuǎn)期臨床預(yù)后，有必要深入研究和推廣。高胸骨并發(fā)癥發(fā)生率、相對復(fù)雜的手術(shù)技術(shù)和高質(zhì)量臨床證據(jù)的缺乏是限制其臨床應(yīng)用的主要原因，改良和推廣雙側(cè)乳內(nèi)動脈獲取技術(shù)是目前的主要方向，相應(yīng)的大規(guī)模隨機(jī)對照臨床試驗結(jié)果也將為此增加更有力的證據(jù)。雙側(cè)乳內(nèi)動脈橋有望在未來得到進(jìn)一步的應(yīng)用和發(fā)展。