磁共振DWI序列評(píng)估小腸克羅恩病活動(dòng)性的Meta分析

張 瀝,李隴超,王 睿,折 霞,張 鑫*,宦 怡

(1陜西省人民醫(yī)院MRI室,西安 710000;2空軍軍醫(yī)大學(xué)附屬西京醫(yī)院放射科;3西電集團(tuán)醫(yī)院放射影像科;*通訊作者,E-mail:zerodoc1129@163.com)

克羅恩病(Crohn’s disease,CD)是一種反復(fù)發(fā)作的慢性特異性炎性腸病。準(zhǔn)確判斷CD的活動(dòng)性以及評(píng)估每個(gè)病變腸段治療變化對(duì)治療原則的選擇、療效判定和預(yù)后尤為重要[1]。腸鏡是目前評(píng)估CD活動(dòng)性的金標(biāo)準(zhǔn),但屬于有創(chuàng)性檢查,而且無法觀察全部小腸及腸外情況[2]。CT雖能顯示腸壁的細(xì)微結(jié)構(gòu),但具有電離輻射,不宜反復(fù)多次檢查[3]。

相比較而言,MR能更好地顯示軟組織對(duì)比度,而且沒有輻射。尤其是彌散加權(quán)(diffusion weighted imaging,DWI)序列,基于炎性腸壁組織細(xì)胞外水?dāng)U散的改變,進(jìn)而可觀察CD患者炎性腸壁損傷情況[4,5]。但DWI序列是否能夠在無造影劑的情況下單獨(dú)評(píng)估CD患者的活動(dòng)性,尚存在爭(zhēng)議[6-9]。因此,本研究通過Meta分析的方法對(duì)現(xiàn)有研究進(jìn)行合并分析,旨在探討DWI序列評(píng)估小腸克羅恩病活動(dòng)性的診斷準(zhǔn)確性。

1．1 對(duì)象 根據(jù)整群、分層、隨機(jī)的抽樣原則，于2010年9月－2011年6月在佛山市內(nèi)3區(qū)（禪城區(qū)、南海區(qū)、順德區(qū)）抽取幼兒園、小學(xué)、中學(xué)各1所共1 800名4～1 6歲兒童作為調(diào)查對(duì)象。

1 資料與方法

根據(jù)PRISMA聲明中的系統(tǒng)評(píng)價(jià)指導(dǎo)方法進(jìn)行Meta分析[10]。

1.1 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Web of Science、Cochrane Library、Embase、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)數(shù)字化期刊數(shù)據(jù)庫(kù)及中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)間均由建庫(kù)至2018年5月。英文檢索詞包括:(Crohn、Crohn’s、CD、Magnetic resonance、small bowel、small intestine、inflammatory bowel、diffusion weighted、DWI、MR、MRI、MRE);中文檢索詞包括:小腸、回腸、空腸、回盲腸、MR、克羅恩病、克隆氏病、磁共振、彌散、DWI。兩名評(píng)價(jià)員以背對(duì)背的形式采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索,同時(shí)手工檢索相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn),結(jié)果不一致時(shí)共同協(xié)商決定。

這次全黨范圍的調(diào)查研究取得了豐碩的成果。先后制定了《農(nóng)村人民公社工作條例》《國(guó)營(yíng)工業(yè)企業(yè)工作條例（草案）》《教育部直屬高等學(xué)校暫行工作條例（草案）》等相關(guān)條例，出臺(tái)了包括許多重要方面的一整套具體政策，統(tǒng)一了全黨對(duì)若干重大問題的認(rèn)識(shí)。各項(xiàng)工作秩序逐步恢復(fù)。這些成就的取得，有賴于黨內(nèi)外民主的充分發(fā)揚(yáng)、群眾路線的切實(shí)實(shí)踐、調(diào)查研究題綱的確定。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

使用STATA 12.0版本中的midas模塊進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。使用Cochran-Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析[12]。當(dāng)I2>50%提示研究之間存在明顯異質(zhì)性,采用雙變量隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并靈敏度、特異度、陽性似然比、陰性似然比、診斷優(yōu)勢(shì)比及95%可信區(qū)間;當(dāng)I2≤50%則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行上述分析[13]。采用Spearman相關(guān)系數(shù)判斷是否存在閾值效應(yīng)。繪制合并受試者工作曲線(summary receiver operating characteristic curves,SROC),計(jì)算曲線下面積(area under the curve,AUC)。使用Deeks線性分析法評(píng)估發(fā)表偏倚[14]。若異質(zhì)性明顯,且不是來源于閾值效應(yīng),我們將進(jìn)行亞組分析來解釋異質(zhì)性的影響。若亞組分析納入研究小于4篇,我們將使用Meta-Disc 1.4軟件進(jìn)行分析[15],P<0.05被認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

最初檢索文獻(xiàn)472篇,排除重復(fù)文獻(xiàn)18篇,通過閱讀標(biāo)題和摘要排除無關(guān)文獻(xiàn)427篇,對(duì)27篇納入研究進(jìn)行了全文檢索。排除17篇文獻(xiàn)(資料不足以提取四格表數(shù)據(jù),或病變累及結(jié)腸),最終納入10篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析[7-9,16-22],包括906處小腸腸段病變。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1,主要包括四格表數(shù)據(jù)及病人基本資料。

1.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取

異質(zhì)性分析顯示,敏感度的對(duì)數(shù)值與(1-特異度)的對(duì)數(shù)值的Spearman相關(guān)系數(shù)r=-0.418,P=0.229,研究不存在明顯的閾值效應(yīng)。筆者按下列因素進(jìn)行了多個(gè)亞組分析來尋找異質(zhì)性的來源:①研究設(shè)計(jì)(前瞻性與回顧性);②人群(青少年與其他(不限年齡);③MR磁場(chǎng)強(qiáng)度(3.0Tvs1.5 T);④金標(biāo)準(zhǔn)(內(nèi)鏡與MRE或臨床綜合診斷)。亞組分析中合并診斷效能指標(biāo)結(jié)果見表2,3。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

納入標(biāo)準(zhǔn):①使用DWI序列評(píng)估小腸克羅恩病活動(dòng)性的診斷性中英文研究,前瞻性或回顧性研究,能直接或間接獲取四格表數(shù)據(jù);②研究對(duì)象必須包括克羅恩病活動(dòng)期的患者,病變累及范圍限于小腸;③診斷試驗(yàn)方法為MR-DWI序列;④診斷金標(biāo)準(zhǔn)為腸鏡或影像學(xué)及臨床綜合診斷。排除標(biāo)準(zhǔn):①摘要、綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或個(gè)案報(bào)告類文獻(xiàn);②無法提取四格表數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

無線傳感器網(wǎng)絡(luò)在節(jié)點(diǎn)數(shù)據(jù)融合的應(yīng)用中，時(shí)間同步對(duì)整個(gè)網(wǎng)絡(luò)有著重要的影響[10-11]，如何實(shí)現(xiàn)節(jié)點(diǎn)之間的時(shí)間同步和獲取節(jié)點(diǎn)準(zhǔn)確的時(shí)鐘信息是系統(tǒng)必須解決的關(guān)鍵問題。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選及納入文獻(xiàn)基本情況

矩陣?yán)碚撛诰€性代數(shù)中的應(yīng)用，遠(yuǎn)不止于此。但是，矩陣，線性方程組和向量組之間的轉(zhuǎn)化是同濟(jì)大學(xué)第六版教材的精華之處，另辟蹊徑。尤其在后面章節(jié)，向量組的線性相關(guān)性一節(jié)，更是把三者之間的互助轉(zhuǎn)化用到極致。如，向量組線性相關(guān)，等價(jià)于齊次線性方程組有非零解，等價(jià)于向量組的秩小于向量組中向量的個(gè)數(shù)。因此，教師和學(xué)生在學(xué)習(xí)中，充分體會(huì)這一聯(lián)系，達(dá)到理想的教學(xué)和學(xué)習(xí)效果。

表1 納入研究的基本特征Table 1 The characteristic of enrolled studies

2.2 質(zhì)量評(píng)價(jià)

病例流程進(jìn)展方面,60%的納入研究未接受一個(gè)相同的金標(biāo)準(zhǔn);金標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)施和解釋方面,70%的納入研究金標(biāo)準(zhǔn)的判讀未使用盲法;其他方面偏倚均較小。納入10篇文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見圖1。

圖1 QUADAS-2質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果Figure 1 The result of QUADAS-2 methodological quality

2.3 Meta分析結(jié)果

使用Deeks線性回歸分析法評(píng)估發(fā)表偏倚,P值為0.256,提示存在發(fā)表偏倚的風(fēng)險(xiǎn)較小,結(jié)果見圖4。

2.4 異質(zhì)性來源

由2名評(píng)價(jià)員根據(jù)診斷試驗(yàn)評(píng)價(jià)工具(quality assessment of diagnostic accuracy studies,QUADAS-2)[11]對(duì)所選擇的文獻(xiàn)獨(dú)立進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)(共11條),意見不一致時(shí)通過協(xié)商解決。使用RevMan 5.2軟件繪制質(zhì)量評(píng)價(jià)圖。由4個(gè)部分組成:病例的選擇,待評(píng)價(jià)試驗(yàn),金標(biāo)準(zhǔn),病例流程和進(jìn)展情況。每個(gè)問題按“是”、“否”、“不確定”3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷。提取文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)包括第一作者、發(fā)表年限、年齡、掃描設(shè)備場(chǎng)強(qiáng)、研究類型、樣本數(shù)、b值、金標(biāo)準(zhǔn)以及四格表數(shù)據(jù)包括真陽性值、假陽性值、真陰性值、假陰性值。

2.5 發(fā)表偏倚

納入研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.001,I2=84%),采用雙變量隨機(jī)效應(yīng)模式合并分析,結(jié)果顯示:DWI序列評(píng)估小腸克羅恩病活動(dòng)性的合并敏感度為0.91(95%CI 0.77-0.97);合并特異度為0.91(95%CI 0.80-0.96);合并陽性似然比為9.6(95%CI 4.2-22.2)合并陰性似然比為0.10(95%CI 0.04-0.27);合并診斷比值比為97(95%CI 20-484);合并ROC的AUC為0.96。匯總森林圖及ROC曲線見圖2,3。

敏感度和特異度的森林圖,每條橫線為該研究的95%可信區(qū)間上下限的連線,線條的長(zhǎng)短表示可信區(qū)間范圍的大小,線條中的小方塊為敏感度和特異度值的位置,其方塊大小為該研究權(quán)重的大小

ROC曲線越靠近左上角,試驗(yàn)的準(zhǔn)確性越高;AUC越接近1,說明診斷效果越好

表2 亞組分析:研究設(shè)計(jì)不同的納入研究合并診斷效能指標(biāo)及95%可信區(qū)間Table 2 The pooled diagnostic efficacy indicators and 95% confidence intervals of the studies of different types

表3 其他亞組分析:人群、場(chǎng)強(qiáng)、診斷標(biāo)準(zhǔn)不同的納入研究合并診斷效能指標(biāo)及95%可信區(qū)間Table 3 The pooled diagnostic efficacy indicators and 95% confidence intervals of the studies of different ages,magnetic field strength,diagnostic criteria

圖4 Deeks線性回歸分析評(píng)估發(fā)表偏倚的結(jié)果Figure 4 Funnel plot of Deeks test results for assessment of publication bias

3 討論

本研究結(jié)果表明,在無造影劑的情況下,單獨(dú)使用DWI序列評(píng)估小腸克羅恩病的活動(dòng)性的敏感度和特異度均較高,AUC為0.96,說明具有較高的診斷效能,可作為首選方法之一。亞組分析結(jié)果提示3.0T設(shè)備敏感度和特異度低于1.5T,原因可能是3.0T的研究多是以內(nèi)鏡為金標(biāo)準(zhǔn),而1.5T設(shè)備以增強(qiáng)MRE為金標(biāo)準(zhǔn),同樣的亞組分析結(jié)果示以內(nèi)鏡為標(biāo)準(zhǔn)時(shí),診斷效能有所減低,說明以增強(qiáng)MRE為標(biāo)準(zhǔn)時(shí),可能高估了DWI的診斷效能。

國(guó)外學(xué)者對(duì)多模態(tài)MRI評(píng)估兒童全消化道的克羅恩病進(jìn)行了Meta分析,合并敏感度和特異度分別為0.83,0.93[23]。由于小腸和結(jié)腸的解剖差異,小腸和大腸ADC值不一致,診斷效能方面回結(jié)腸結(jié)果差異大[7],因此本研究只納入了累及小腸腸段的病變,且以每個(gè)病變?yōu)榛A(chǔ)分析,評(píng)估在無造影劑的情況下DWI序列的診斷效能。

DWI序列作為MR功能成像技術(shù),通過結(jié)合形態(tài)異常和彌散高信號(hào)評(píng)估CD活動(dòng)性?？稍谧杂珊粑Ｊ较逻M(jìn)行采集,適用于體弱患者和患兒的檢查[23]。而且DWI不需要注射對(duì)比劑,在臨床實(shí)踐中采用DWI替代增強(qiáng)掃描序列,可避免患者出現(xiàn)靜脈穿刺和對(duì)比劑過敏的風(fēng)險(xiǎn)?；顒?dòng)性CD病變腸管壁是擴(kuò)散受限的,然而這種擴(kuò)散受限的組織病理學(xué)特征仍不清楚,可能與急性炎癥(中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和黏膜水腫)細(xì)胞密度增加,肉芽組織形成,淋巴管擴(kuò)張等相關(guān),導(dǎo)致ADC值較低[19]。部分納入研究中報(bào)道了,DWI-MR小腸造影可能對(duì)定量評(píng)估CD中的腸炎癥嚴(yán)重程度起作用,在腸壁中獲得的擴(kuò)散相關(guān)參數(shù)與炎癥嚴(yán)重性之間存在相關(guān)性[7,9]。但ADC值與腸壁急性炎癥的相關(guān)程度如何,仍需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。

本研究不可避免地存在一定的局限性。首先,納入研究的異質(zhì)性較大。為了克服這種異質(zhì)性,我們?cè)u(píng)估了閾值效應(yīng)而且進(jìn)行了多個(gè)亞組分析減少異質(zhì)性。其次,10項(xiàng)研究中有5項(xiàng)回顧性研究,導(dǎo)致患者選擇偏倚風(fēng)險(xiǎn)較高。最后,納入研究的文獻(xiàn)相對(duì)較少,還需大樣本更全面的進(jìn)一步證實(shí)。

庭審中，劉某辯稱事發(fā)當(dāng)時(shí)他家狗只是撲了趙某一下，并沒有咬她，且當(dāng)時(shí)趙某說沒事，故請(qǐng)求法院依法駁回其訴請(qǐng)。

綜上所述,磁共振DWI序列評(píng)估小腸克羅恩病的活動(dòng)性的敏感度和特異度均較高。為對(duì)比劑禁忌證的患者、年輕患者以及需要長(zhǎng)期隨訪觀察的患者提供了另一種檢查方式。