基于相對(duì)熵的睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的自動(dòng)診斷

賈子銳 李佳 黃晶晶 陳力奮 楊琳 張?zhí)煊?/p>

睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(sleep apnea hypopnea syndrome, SAHS)是由上呼吸道完全阻塞(睡眠呼吸暫停事件)或部分阻塞(低通氣事件)重復(fù)發(fā)作組成的。其中，呼吸暫停事件是指睡眠時(shí)口、鼻氣流停止達(dá)10 s以上；低通氣事件是指呼吸氣流降低達(dá)正常呼吸氣流的50%以上，且動(dòng)脈血氧飽和度(artery oxygen saturation, SaO2)降低達(dá)4%以上。SAHS通常會(huì)造成白天嗜睡、疲勞、注意力不集中、易發(fā)生交通事故、情緒低落及記憶力下降[1]。如果SAHS不及時(shí)治療，會(huì)導(dǎo)致高血壓、心血管疾病、中風(fēng)、心力衰竭、猝死等[2]。近年來(lái)，SAHS引起了越來(lái)越多的重視，然而還是有80%的中度以上SAHS沒(méi)有被診斷出來(lái)[3]。因此，準(zhǔn)確診斷SAHS很重要。

目前，多導(dǎo)睡眠圖(polysomnography，PSG)仍然是診斷SAHS的“金標(biāo)準(zhǔn)”[4](本文使用的參考標(biāo)準(zhǔn)PSG，型號(hào)為Embla N7000，美國(guó)Natus公司)。它需要同時(shí)記錄和研究許多信號(hào)，例如心電圖、呼吸氣流、SaO2等。PSG臨床診斷SAHS是基于人工干預(yù)手動(dòng)校正PSG分析的結(jié)果[5]，具體操作程序是在PSG生成的腦電圖、SaO2、打鼾等數(shù)據(jù)圖上人工標(biāo)記出各事件所在時(shí)間點(diǎn)，然后返回給機(jī)器。機(jī)器記錄的信號(hào)由在睡眠醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有經(jīng)驗(yàn)的專家分析，生成最終報(bào)告。人工干預(yù)是最耗時(shí)的過(guò)程，最有經(jīng)驗(yàn)的護(hù)士也至少需要90 min(一般需要90～120 min)標(biāo)出1例患者一整晚的所有事件。臨床診斷SAHS的嚴(yán)重性是通過(guò)計(jì)算呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index，AHI)[6]，其反映了睡覺(jué)時(shí)每小時(shí)發(fā)生睡眠呼吸暫停或低通氣(sleep apnea-hypopnea，SAH)事件的次數(shù)。AHI的計(jì)算公式定義為：

nSAH=nA+nH(1)

其中A，nA表示呼吸暫停事件及其次數(shù)，H，nH表示低通氣事件及其次數(shù)；t表示總睡眠時(shí)間。在最終的醫(yī)師報(bào)告中，SAHS根據(jù)AHI值可分為3級(jí)：5≤AHI<15為輕度，15≤AHI<30為中度，AHI≥30為重度。

隨著對(duì)睡眠醫(yī)學(xué)領(lǐng)域興趣的增加，計(jì)算機(jī)分析技術(shù)的發(fā)展，以及為克服PSG軟件分析的缺陷，近年來(lái)很多研究著重于使用較少種類的信號(hào)數(shù)據(jù)來(lái)診斷SAHS，如使用SaO2[7]、呼吸氣流[8-10]、心電圖[11]、腦電圖[12]或者不同數(shù)據(jù)的組合[13]等。這些方法基于不同通道的數(shù)據(jù)研究SAHS的診斷，分別研究識(shí)別SAH事件[14]、呼吸暫停事件的分類[15]。

呼吸氣流的波形直接受呼吸事件發(fā)生的影響[16]。其波形在正常呼吸時(shí)有清晰、明顯的振蕩，當(dāng)發(fā)生呼吸暫停事件時(shí)其幅值接近于0，發(fā)生低通氣事件時(shí)幅值明顯下降。因此，從單通道呼吸氣流信號(hào)中提取的信息通過(guò)強(qiáng)度分析可以用于SAHS的檢測(cè)。基于呼吸氣流單通道信號(hào)研究SAHS病情的方法有頻譜分析[8]、包絡(luò)檢波器[1]、非線性方法[9]、Hilbert-Huang分解[10]等。

相對(duì)熵方法能夠衡量2個(gè)概率分布或者群體之間的差異性。它將2個(gè)信息集合之間的差異描述為一個(gè)正實(shí)數(shù)，可用于發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)中存在的異常行為。隨著研究的深入，相對(duì)熵逐漸被應(yīng)用于各個(gè)領(lǐng)域，如用于測(cè)量非指數(shù)隨機(jī)數(shù)據(jù)[17]，預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)[18]，以及檢測(cè)GPS故障的用戶完整性[19]等。本文基于患者一整晚單通道呼吸氣流數(shù)據(jù)，利用相對(duì)熵方法進(jìn)行處理，以識(shí)別呼吸暫停事件和低通氣事件，從而實(shí)現(xiàn)SAHS的自動(dòng)診斷。

1 資料

本文選擇112例患者的呼吸氣流數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)來(lái)源于復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院睡眠疾病研究室。其中75例患者作為訓(xùn)練樣本，37例患者作為測(cè)試樣本以驗(yàn)證方法的有效性。呼吸障礙的主要風(fēng)險(xiǎn)因素包括肥胖、性別和年齡[20]。因此隨機(jī)選擇數(shù)據(jù)樣本，包括不同性別、不同年齡等，以使研究結(jié)論具有普適性。各樣本的特征分布見(jiàn)表1，原始的氣流數(shù)據(jù)見(jiàn)圖1。

表1 訓(xùn)練樣本及測(cè)試樣本特征

注：“-”示無(wú)此項(xiàng)

圖1. 原始?xì)饬鲾?shù)據(jù)

2 方法與結(jié)果

2.1 呼吸氣流中的相對(duì)熵 在信息論中，KL散度(Kullback-Leibler divergence)又稱相對(duì)熵(relative entropy，RE)，是描述2個(gè)概率分布非對(duì)稱性差異的一種方法。1951年，KL散度最初由Solomon Kullback和Richard Leibler提出，用來(lái)描述2種分布的直接增益。這一方法記錄在Kullback的歷史性著作InformationTheoryandStatistics中[21]。

設(shè)p(x)和q(x)是x取值的2個(gè)概率的概率分布，則p對(duì)q的相對(duì)熵定義為[22]：

其物理意義為，使用基于q的編碼來(lái)編碼真實(shí)分布為p的樣本所需要的額外比特?cái)?shù)(信息量)。從定義上來(lái)看，相對(duì)熵可以度量2個(gè)隨機(jī)變量的距離，但是從表達(dá)式可以看出，它是不具有對(duì)稱性的，并不是嚴(yán)格意義上的“距離”。相對(duì)熵值總是≥0，僅當(dāng)p=q時(shí)，相對(duì)熵值才等于0。而且當(dāng)2個(gè)分布差異增大時(shí)，每條訊息需要更多的信息量，則相對(duì)熵值也會(huì)增大。

基于呼吸氣流信號(hào)的特點(diǎn)，如果將相對(duì)熵公式中的p(x)表示為10 s內(nèi)氣流的概率分布(10 s的選取與定義中的界定一致)，q(x)表示所研究樣本區(qū)間內(nèi)氣流的概率分布，則相對(duì)熵表示每10 s內(nèi)同一氣流值對(duì)應(yīng)的2個(gè)分布之間信息量的差異。如果相對(duì)熵值突然增大，說(shuō)明該10 s內(nèi)氣流出現(xiàn)明顯的變化。以某一患者臨床上得到的2 500 s內(nèi)的數(shù)據(jù)為例，則該樣本中第1個(gè)10 s時(shí)間段內(nèi)以及樣本總體的概率分布分別如圖2A、2B所示。

某患者的臨床報(bào)告及用相對(duì)熵處理呼吸氣流數(shù)據(jù)的結(jié)果如圖3所示。

圖2. 呼吸氣流數(shù)據(jù)的概率分布 A.第1個(gè)10 s的概率分布; B.樣本總體的概率分布

圖3. 臨床報(bào)告及相對(duì)熵處理結(jié)果

從圖3可知，直接應(yīng)用相對(duì)熵并不能識(shí)別出SAH事件。

2.2 調(diào)整后的相對(duì)熵 由相對(duì)熵的定義可知，當(dāng)2個(gè)分布差異很大時(shí)，會(huì)出現(xiàn)極大值。但是不僅發(fā)生SAH時(shí)會(huì)出現(xiàn)相對(duì)熵的極大值，當(dāng)呼吸氣流出現(xiàn)極大值時(shí)也會(huì)出現(xiàn)相對(duì)熵的極大值(如睡眠姿勢(shì)發(fā)生改變時(shí))。為了區(qū)分這2種情況，引進(jìn)局部極差(local range，LR)對(duì)相對(duì)熵結(jié)果進(jìn)行調(diào)整，定義Tn=tn+1-tn：

圖4. 局部極差的時(shí)域圖像

調(diào)整后的相對(duì)熵(adjusted relative entropy，ARE)表示為：

可知，當(dāng)LR→0時(shí)，ARE→∞，可以表示SAH事件；當(dāng)LR增大時(shí)，ARE減小，可以表示正常呼吸運(yùn)動(dòng)或改變睡眠姿勢(shì)等情況。RE與LR的關(guān)系及對(duì)應(yīng)的ARE與LR的分布關(guān)系分別如圖5A、5B所示。

由此可知，可以用ARE區(qū)分出SAH事件(圖6)。

圖5. 引入局部極差調(diào)整相對(duì)熵 A.RE和LR的分布關(guān)系;B. ARE和LR的分布關(guān)系

圖6. 臨床報(bào)告及ARE處理結(jié)果

由圖6可知， 結(jié)果中出現(xiàn)極大值的部分與PSG報(bào)告數(shù)據(jù)中出現(xiàn)SAH事件的時(shí)刻點(diǎn)幾乎一致，可將ARE結(jié)果中出現(xiàn)極大值的部分視為SAH事件。由此說(shuō)明基于ARE研究SAHS問(wèn)題是有效的。

2.3 基于ARE自動(dòng)診斷SAHS 為定量識(shí)別呼吸暫停與低通氣事件，定義以下3個(gè)閾值：Ta,Tb,Tc。Ta用于判斷出現(xiàn)多個(gè)連續(xù)峰值時(shí)的計(jì)數(shù)問(wèn)題，若2個(gè)相鄰峰之間的值均>Ta，則視為1次事件；若出現(xiàn)低于Ta的值，則視為2次事件。Tb是區(qū)分正常呼吸與呼吸障礙的臨界值，Tc是區(qū)分呼吸暫停與低通氣的臨界值。圖7具體解釋了各閾值的含義。

圖7. 識(shí)別低通氣和呼吸暫停事件的閾值定義

對(duì)訓(xùn)練樣本中75例患者分別進(jìn)行處理并與臨床報(bào)告中的數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比，利用誤差分析和軟件SPSS相關(guān)性分析，可得到不同閾值下整體的相關(guān)系數(shù)以及平均誤差。其中Ta分別取值30，40，50。

1)識(shí)別SAH事件。分別取Tb= 5,10,15,20,…,100，將計(jì)數(shù)結(jié)果與臨床報(bào)告中SAH事件的次數(shù)進(jìn)行對(duì)比，其相關(guān)性和誤差結(jié)果如圖8所示。

2)識(shí)別低通氣事件。分別取Tc= 5,10,15,20,…,100，將計(jì)數(shù)結(jié)果與臨床報(bào)告中低通氣事件的次數(shù)進(jìn)行對(duì)比，其相關(guān)性和誤差結(jié)果如圖9所示。

圖8. 識(shí)別SAH事件的分析結(jié)果

圖9. 識(shí)別低通氣事件的分析結(jié)果

由結(jié)果可知，在本測(cè)試樣本集中，最優(yōu)的閾值選取為：Ta= 30,Tb= 35,Tc= 55。

臨床上，醫(yī)師判斷SAHS病情時(shí)大多數(shù)依據(jù)AHI的值。閾值分析可獲得SAH的次數(shù)。若實(shí)現(xiàn)自動(dòng)診斷SAHS病情，根據(jù)公式(2)，還需計(jì)算總睡眠時(shí)間，可利用腦電圖的數(shù)據(jù)分析得到。美國(guó)睡眠醫(yī)學(xué)會(huì)(American Academy of Sleep Medicine，AASM)睡眠分期(成年人)為：W期(清醒狀態(tài))、N1(non-rapid eye movement，NREM)期睡眠、N2期睡眠、N3期睡眠、R期睡眠。則總睡眠時(shí)間可通過(guò)公式(6)計(jì)算，

Total sleep time=N1+N2+N3+R (6)

如以某例患者數(shù)據(jù)為例，可得其睡眠結(jié)構(gòu)如圖10所示。

圖10. 患者的睡眠結(jié)構(gòu)圖

計(jì)算可得其總睡眠時(shí)間為588.5 min(約9.8 h)，臨床報(bào)告中數(shù)據(jù)為577.1 min(約9.6 h)。并利用該方法計(jì)算所有測(cè)試樣本中患者的睡眠數(shù)據(jù)，可得其平均誤差為1.04%。因此利用這種方法計(jì)算總睡眠時(shí)間是合理的。

用37例患者的測(cè)試樣本驗(yàn)證SAHS自動(dòng)診斷的可行性，并根據(jù)臨床標(biāo)準(zhǔn)對(duì)病情嚴(yán)重性進(jìn)行分類，其結(jié)果如表2所示。

表2 ARE自動(dòng)診斷結(jié)果與臨床報(bào)告比較

可知基于ARE的自動(dòng)診斷分類結(jié)果與臨床報(bào)告基本一致。

3 討論

基于ARE自動(dòng)診斷SAHS病情是可行的。本研究基于ARE方法實(shí)現(xiàn)SAHS自動(dòng)診斷需要約20 min/人，而傳統(tǒng)PSG分析需要90～120 min/人，明顯縮短了計(jì)算時(shí)間，提高了效率，對(duì)于睡眠疾病的臨床診斷有一定的意義。

研究過(guò)程中參照的標(biāo)準(zhǔn)是PSG的臨床分析結(jié)果，還需進(jìn)一步討論臨床分析的人工誤差對(duì)結(jié)果正確性的影響程度。此外，呼吸暫停事件可進(jìn)一步分類為中樞型、混合型、阻塞型，可以進(jìn)一步討論本文的研究思路是否適用于這一分類。為正確評(píng)估本文方法的實(shí)際功能，驗(yàn)證時(shí)要增加更多的患者樣本，引入更多樣化的情況，并使用標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫(kù)；對(duì)驗(yàn)證流程的標(biāo)準(zhǔn)化也應(yīng)該進(jìn)行評(píng)估，使研究結(jié)果更具有臨床意義。