低劑量CT灌注成像早期評估抗血管生成治療對非小細(xì)胞肺癌的療效

云游 陳學(xué)軍 王立峰 魏曉艷 夏威利 張孝先 趙妍吳越 劉文濤 黎海亮

鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院/河南省腫瘤醫(yī)院放射介入科（鄭州450008）

肺癌是我國發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤［1］。近年來，抗血管生成治療非小細(xì)胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）成為研究熱點(diǎn)，其主要作用是控制腫瘤生長，使其穩(wěn)定或衰退［2］，這使得實(shí)體腫瘤療效評估標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）難以早期評估抗血管生成治療療效［3］。CT灌注成像（computed tomography perfusion imaging，CTPI）是目前活體狀態(tài)下準(zhǔn)確反映目標(biāo)腫瘤微循環(huán)情況的無創(chuàng)檢查［4］。近年來，各個CT掃描儀廠商推出一系列后處理技術(shù)，使低劑量CTPI成為可能。目前采用低劑量CTPI早期評估抗血管生成治療的研究尚不多見，鹽酸安羅替尼作為剛剛上市的三線后用藥，療效觀察研究更少。本研究采用低劑量CTPI技術(shù)，結(jié)合RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)，對比NSCLC患者服用鹽酸安羅替尼前后，各個CT灌注參數(shù)（computed tomography perfusion paramenter，CTPP）間的差異，探討低劑量CTPI早期評估抗血管生成治療NSCLC療效的價值，并觀察鹽酸安羅替尼作為NSCLC患者三線以后用藥的短期療效。

1 資料與方法

1.1一般資料

1.1.1患者資料收集2015年4月至2017年4月于本院參加“鹽酸安羅替尼雙盲試驗(yàn)”的NSCLC患者，入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～75歲，美國東部腫瘤協(xié)作組評分：0～1分；（2）入組前穿刺肺內(nèi)最大徑病灶，經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為NSCLC；經(jīng)臨床檢查評估為Ⅳ期（TNM8版分期）患者，具有可測量病灶；（3）接受過兩種三線及以上化療方案系統(tǒng)性治療失敗或無法耐受治療的患者；（4）EGFR、ALK基因檢測結(jié)果為陰性，或檢測結(jié)果陽性但經(jīng)靶向治療后耐藥或不能耐受的患者；（5）主要器官功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）無法配合完成CTPI檢查或無完整隨訪資料；（2）5年內(nèi)出現(xiàn)過或當(dāng)前患有其他惡性腫瘤；（3）入組前4周內(nèi)或在服藥期間進(jìn)行全身抗腫瘤治療或擴(kuò)野放療。共38例患者符合標(biāo)準(zhǔn)，男26例，女12例；年齡45～74歲，平均（60.92±8.02）歲。38個目標(biāo)病灶直徑17.71～81.36 mm，中位數(shù)40.63 mm，3 cm及以上腫塊32例（占84.21%）。

1.1.2藥物資料鹽酸安羅替尼試驗(yàn)為隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，患者按2：1隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對照組。實(shí)驗(yàn)組患者服用鹽酸安羅替尼膠囊（12 mg），對照組給予安慰劑。連用2周停1周，21 d為1個治療周期，當(dāng)患者疾病進(jìn)展或不可耐受時退出試驗(yàn)，尋求其他方法治療。所有參與本實(shí)驗(yàn)患者均簽署知情同意書，本實(shí)驗(yàn)已經(jīng)本院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1CT及CTPI掃描方法患者仰臥，雙手上舉，從胸廓入口掃描至肺底部，灌注范圍包括整個靶腫瘤。經(jīng)肘靜脈團(tuán)注對比劑（碘帕醇370；上海博萊科信誼藥業(yè)產(chǎn)品；370 mgI/mL批準(zhǔn)文號：H20053388），灌注對比劑用量50 mL，注射流率5.0 mL/s，注射5 s后行灌注掃描。儀器為荷蘭Philips Brilliance 256排iCT。低劑量灌注掃描參數(shù)：管電壓80 kV，自動管電流，連續(xù)掃描50 s，準(zhǔn)直128 mm×0.625 mm，機(jī)架旋轉(zhuǎn)時間0.27 s，重建層厚0.625 mm。

1.2.2圖像處理及分析應(yīng)用iDose 3級算法進(jìn)行重建，測量目標(biāo)腫塊最大徑并記錄。由2名具有5年以上工作經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師共同進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，應(yīng)用工作站軟件包Functional CT，以降主動脈為輸入動脈，感興趣區(qū)（region of interest，ROI）選取腫瘤最大層面，避開明顯壞死、出血、鈣化、偽影及血管。同一病灶測量3次，計(jì)算3次灌注值（perfusion）、血容量（blood volume，BV）、強(qiáng)化峰值（peak enhancement image，PEI）、強(qiáng)化峰值時間（time to peak，TTP）的平均值并記錄。由高年資醫(yī)師采用5分制法對所獲得圖像質(zhì)量進(jìn)行評分。記錄每位患者行CT灌注檢查的劑量長度乘積（dose length product，DLP），并計(jì)算有效劑量（effective dose，ED），ED（mSv）=DLP（mGy·cm）×k，肺部轉(zhuǎn)換系數(shù) k＝0.014 mSv/（mGy·cm）。

1.3療效評價及分組采用RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)對療效進(jìn)行評估，主要觀測指標(biāo)為疾病控制率（disease control rate，DCR）、完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）的患者人數(shù)。其中DCR=CR+PR+SD，疾病控制者均認(rèn)定治療有效。

分別對比實(shí)驗(yàn)組與對照組治療前（TIME0）和治療1個周期后（TIME1）各個CTPP的差異；并根據(jù)實(shí)驗(yàn)組患者治療2個周期后（TIME2）的療效，分為控制組和進(jìn)展組，分別對比兩組TIME0和TIME1時的CTPP。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)性分布資料，采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)性分布資料采用非參數(shù)檢驗(yàn)。二分類變量資料采用卡方檢驗(yàn)。數(shù)據(jù)資料符合正態(tài)性分布者，以表示；不符合正態(tài)分布者，以中位數(shù)（范圍）表示；計(jì)量資料以例數(shù)表示。檢驗(yàn)值a=0.05。

2 結(jié)果

2.1一般資料38例NSCLC患者，9例鱗癌，29例腺癌。實(shí)驗(yàn)組25例，對照組13例，兩組年齡、性別、病理類型、腫塊最大徑、腫塊位置分布具有較好的均衡性和可比性（P＞0.05，表1）。

2.2瘤體大小評估兩組在TIME1時，均為SD，TIME2時，兩組均無CR患者，實(shí)驗(yàn)組DCR為88.00%，對照組DCR為8.33%，兩組DCR比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表2）。

2.3治療前后實(shí)驗(yàn)組與對照組CTPP比較TIME0時，兩組各項(xiàng)CTPP差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；TIME1時，兩組灌注值、PEI差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），TTP和 BV差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表3）。

2.4治療前后進(jìn)展組與控制組CTPP比較實(shí)驗(yàn)組中控制組TIME1較TIME0時，灌注值、PEI、BV縮小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；進(jìn)展組TIME1較TIME0時，各項(xiàng)CTPP差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05，表4）。

表1 實(shí)驗(yàn)組與對照組基線資料比較Tab.1 Baseline data were compared between experimental group and control group 例

表2 兩組患者腫瘤療效對比（TIME2）Tab.2 Therapeutic effects of the two groups were compared at TIME2 例

2.5典型病例分析實(shí)驗(yàn)組男性患者，肺腺癌Ⅳ期，TIME0時，RECIST之和為259.99 mm；CTPI示：腫瘤內(nèi)血供豐富，血流量大（圖1A～D）；TIME1時，RECIST之和為198.25 mm，評估為SD，灌注值、PEI、BV明顯變小，TTP無明顯變化（圖1E～H），TIME2時，RECIST之和為159.86 mm，評估為PR，但TIME1時，CTPI已可以顯示療效。

表3 實(shí)驗(yàn)組與對照組治療前后各項(xiàng)CTPP對比Tab.3 Comparison of CTPP between the experimental group and the control group before and after treatment ±s

表3 實(shí)驗(yàn)組與對照組治療前后各項(xiàng)CTPP對比Tab.3 Comparison of CTPP between the experimental group and the control group before and after treatment ±s

組別實(shí)驗(yàn)組灌注值［mL/（min·100 mL）］TIME0 33.29±20.60 TIME1 26.08±13.61 TTP（s）TIME0 21.88±8.65 TIME1 21.46±7.31對照組P值31.80±8.41 0.756 TIME1 20.22 2.79～58.06 37.61 21.97～50.94 0.006 PEI（HU）TIME0 27.68 3.81～72.68 32.99 23.68～69.56 0.191 35.55±7.75 0.027 17.86±6.31 0.148 19.25±7.20 0.381 BV（mL/100 g）TIME0 7.51 1.10～55.69 8.01 3.68～16.77 0.794 TIME1 5.02 0.53～19.54 9.35 2.61～12.74 0.113

表4 控制組與進(jìn)展組治療前后各項(xiàng)CTPP對比Tab.4 Comparison of CTPP before and after treatment between the control group and the progress group ±s

表4 控制組與進(jìn)展組治療前后各項(xiàng)CTPP對比Tab.4 Comparison of CTPP before and after treatment between the control group and the progress group ±s

治療前后TIME0灌注值［mL/（min·100 mL）］控制組32.94±21.99進(jìn)展組35.85±2.55進(jìn)展組46.86±15.02 TTP（s）控制組21.20±8.77進(jìn)展組26.92±6.87進(jìn)展組14.25±5.34 TIME1 P值21.03±15.30 0.001 46.17±11.14 0.177 PEI（HU）控制組25.62 3.81～72.68 25.63 3.64～44.96 0.026 41.59±15.94 0.683 20.72±7.39 0.799 26.92±4.15 0.999 BV（mL/100 g）控制組7.08 1.10～55.69 4.24 0.53～13.49 0.004 16.96±3.55 0.250

圖1 實(shí)驗(yàn)組患者治療前與治療1個周期后CTPI影像學(xué)表現(xiàn)Fig.1 CTPI imaging findings of patient in the experimental group before and after 1 cycle of treatment

2.6低劑量CT灌注輻射劑量38例患者所有圖像質(zhì)量均為4分及以上，滿足診斷要求，低劑量灌注掃描方案的DLP值730～1 150 mGy·cm，中位DLP為950 mGy·cm，最終受檢者有效輻射劑量為10.22～16.10 mSv，中位有效輻射劑量為13.30 mSv。

3 討論

抗血管生成治療具有靶向性、非細(xì)胞毒性特點(diǎn)，療效首先反映在微血管的變化上，RECIST只關(guān)注腫瘤大小變化，無法準(zhǔn)確區(qū)分治療后的壞死、瘢痕及殘留腫瘤組織［5］。近年通過CTPI評估抗血管生成治療的研究越來越多，但結(jié)合低劑量CTPI早期評估抗血管生成治療療效的研究尚不多見。TACELLI等［6］對比非小細(xì)胞肺癌常規(guī)治療和加入抗血管生成藥物化療的CT灌注值，發(fā)現(xiàn)抗血管生成組，在治療后腫瘤BV和血管外血流減少。KAMBADAKONE等［7］對比貝伐單抗新輔助化療聯(lián)合放療前后，發(fā)現(xiàn)腫瘤的血流量、BV及細(xì)胞通透性較治療前基線減低，而腫瘤大小未發(fā)生明顯變化。本研究中，在腫瘤大小尚未發(fā)生改變時，實(shí)驗(yàn)組PEI及perfusion已減低，而這種趨勢在控制組更加明顯，perfusion、PEI和BV均早期出現(xiàn)減低。這是因?yàn)榭寡苌芍委熓够颊叱霈F(xiàn)了“血管正?；爆F(xiàn)象，即新生腫瘤血管退化，腫瘤BV減少，流入對比劑減少，所以出現(xiàn)PEI和perfusion的減低；實(shí)驗(yàn)組BV較對照組減小，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這可能與觀察時間節(jié)點(diǎn)的選擇有關(guān)；控制組在TIME1出現(xiàn)perfusion、PEI和BV減低，證明CTPP的變化由腫瘤微循環(huán)改變引起，而與藥物無關(guān)。進(jìn)展組在治療前后各個CTPP無明顯差異，可能因耐藥等原因未發(fā)生“血管正?；爆F(xiàn)象。

CTPI的輻射劑量一直是限制其在臨床應(yīng)用的主要原因。NAKAURA等［8］研究表明，80 kV組噪聲增加，但不影響圖像信噪比和整體質(zhì)量，且輻射劑量降低37%～42%。NG等［9］研究表明，使用80 kV代替120 kV管電壓，不僅不會影響圖像質(zhì)量，還可以提高灌注參數(shù)的可重復(fù)性。PAN等［10］研究顯示80 kV、100 mA組與100 kV、100 mA組的圖像質(zhì)量和灌注參數(shù)沒有顯著差異。但前者有效輻射劑量降低38.79%。本研究采用80 kV管電壓、自動管電流，圖像滿足診斷要求，明顯降低了患者所受的輻射劑量。

市場上抗血管生成藥物主要作用靶點(diǎn)為“VEGF-VEGFR”軸，但研究表明惡性腫瘤同時存在多條血管生成相關(guān)信號通路失調(diào)，僅阻斷某一信號時，可能會使其他信號通路活性增強(qiáng)；多個靶點(diǎn)的阻斷，可顯著降低腫瘤的復(fù)發(fā)并提高療效［11］。鹽酸安羅替尼是一個多靶點(diǎn)藥物，可同時阻斷VEGFR1/2/3、FGFR1/2/3、Met及其他與腫瘤細(xì)胞增殖相關(guān)的激酶。本研究中，鹽酸安羅替尼實(shí)驗(yàn)組療效明顯優(yōu)于對照組；而相關(guān)研究表明，一線靶向藥物耐藥后，化療、姑息和繼續(xù)原靶向三者進(jìn)展時間無差異［12］。鹽酸安羅替尼作為三線化療及靶向治療失敗后用藥，DCR達(dá)到88.00%，療效值得肯定。

本研究創(chuàng)新之處在于使用低劑量CTPI，在TIME0、TIME1、TIME2觀察CTPP變化和RECIST療效評估，為更早期確定抗血管生成治療的療效提供理論依據(jù)。本研究存在的不足：（1）受鹽酸安羅替尼雙盲試驗(yàn)限制，樣本量較少；（2）未獲取治療前及治療后微血管密度，無法通過病理證實(shí)CTPP與微血管密度的關(guān)系；（3）僅設(shè)置了80 kV管電壓，未通過實(shí)驗(yàn)與其他管電壓進(jìn)行對比；（4）最早在TIME1觀察CTPP變化，未測出最早確定療效的時間點(diǎn)。下一步研究將縮短觀察時間，研究CTPI最早可比RECIST提前多久觀察到療效，并嘗試進(jìn)一步降低輻射劑量。

綜上所述，鹽酸安羅替尼作為三線后用藥療效肯定，80 kV低劑量CTPI可以滿足臨床應(yīng)用，它比傳統(tǒng)RECIST標(biāo)準(zhǔn)更早觀測到抗血管生成藥物的療效和腫瘤微循環(huán)的變化。