局部晚期肺癌同步放化療后表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑維持治療的臨床研究

鄭禮平 全文 謝云 彭東旭 梁翠微 龔五星

珠海市人民醫(yī)院/暨南大學(xué)附屬珠海醫(yī)院（廣東珠海 519000）

肺癌是嚴(yán)重威脅人類健康的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率逐年升高。原發(fā)性肺癌中有將近85%為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），這其中30%～40%的患者確診時(shí)為局部晚期［1］。局部晚期肺癌患者絕大部分無法行根治性手術(shù)切除，目前標(biāo)準(zhǔn)的治療是同步放化療，但局部和遠(yuǎn)處失敗率仍很高，5年生存率僅為15%～20%左右［2-3］。NCCN、ESMO指南建議這部分患者同步放化療后隨診，但患者很快出現(xiàn)復(fù)發(fā)或進(jìn)展。這提示這部分患者同步放化療后可能仍需要進(jìn)一步的抗腫瘤治療，但由于之前治療的毒副反應(yīng)，繼續(xù)化療很難耐受，口服低毒的靶向藥可能是一個(gè)較好地選擇。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）在晚期肺癌的治療中取得了突破性進(jìn)展，在肺癌術(shù)后輔助治療中也顯示了不錯(cuò)的療效，但用于局部晚期肺癌放化療后維持治療的報(bào)道很少。因此，本研究通過對(duì)比分析EGFG敏感突變的局部晚期肺癌同步放化療后EGFR-TKI維持治療與單純安慰劑治療的療效及毒副作用，為臨床局部晚期NSCLC的個(gè)性化治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料病例入選條件：（1）病理確診為非小細(xì)胞肺癌，不能手術(shù)切除的ⅢA或ⅢB期患者；（2）EGFR 敏感突變；（3）PS評(píng)分 0或 1分；（4）年齡在18～70歲，未合并第二腫瘤；（5）之前未接受過放療、化療或靶向治療；（6）血常規(guī)、生化無明顯異常，無放化療禁忌；（7）在同步放化療后病情獲得完全緩解（CR）、部分緩解（PR）或穩(wěn)定（SD）。

2010年1月至2014年6月，共收治局部晚期NSCLC患者149例，同步放化療后病情無進(jìn)展的患者總計(jì)88例。用隨機(jī)數(shù)字表法將88例患者分為TKI藥物組和安慰劑組。所有患者的基線臨床特征見表1。每組患者44例，兩組患者的臨床情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2治療方法符合入選條件的患者同步放化療結(jié)束后2到6周內(nèi)，接受TKI藥（吉非替尼、厄洛替尼）或安慰劑治療治療共1年。如出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不能耐受的不良反應(yīng)則及時(shí)中止治療。吉非替尼250 mg，每日1次；厄洛替尼150 mg，每日1次。如果出現(xiàn)3級(jí)或4級(jí)皮疹、腹瀉或其他毒性，TKI藥物可以中斷用藥2周。患者有新的急性發(fā)作或進(jìn)行性的肺部癥狀，包括呼吸困難、嚴(yán)重咳嗽或高熱，則暫停TKI治療并進(jìn)行診斷評(píng)估。

1.3療效評(píng)估及隨訪放化療結(jié)束后，開始TKI治療前2周進(jìn)行一次胸腹部CT檢查，以后每2個(gè)月進(jìn)行一次，直到研究結(jié)束。在整個(gè)研究過程中使用了相同的腫瘤評(píng)估技術(shù)。療效評(píng)價(jià)參考實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）。疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）為開始TKI治療至疾病進(jìn)展的時(shí)間?？偵嫫冢∣S）為開始TKI治療至死亡或末次隨訪的時(shí)間。不良反應(yīng)按WHO標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，分為0～Ⅳ級(jí)。隨訪截止時(shí)間為2017月12月。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析和處理。用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，計(jì)量資料組間比較用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較用χ2檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組患者的基線特征Tab.1 Baseline characteristics of the two groups

2 結(jié)果

2.1維持治療療效TKI藥物組44例患者中，口服吉非替尼治療28例，厄洛替尼16例。維持治療時(shí)間最短的2個(gè)月，1例患者因經(jīng)濟(jì)原因中途退出治療，33例患者完成了1年的維持治療。8例患者因不良反應(yīng)進(jìn)行了劑量，未出現(xiàn)因嚴(yán)重不良反應(yīng)而終止治療的情況，沒有發(fā)生治療相關(guān)死亡。TKI藥物組CR 6例，PR 18例，SD 12例，PD 8例；安慰劑組CR 3例，PR 11例，SD 13例，PD 17例。兩組客觀緩解率（CR+PR）分別為54.5%、31.8%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝4.63，P＝0.031）。兩組疾病控制率（CR+PR+SD）分別是81.8%、61.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝4.43，P＝0.033）。TKI藥物組的客觀緩解率及疾病控制率均高于安慰劑組。見表2。

表2 兩組患者的療效比較Tab.2 Comparison of treatment effects between the two groups

2.2疾病進(jìn)展時(shí)間和總生存情況88例患者至隨訪結(jié)束時(shí)，有2例失訪（TKI藥物組1例，安慰劑組1例），5例患者仍存活（TKI藥物組3例，安慰劑組2例）。TKI藥物組的中位疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）為13.6個(gè)月（95%CI：12.88～14.32個(gè)月），安慰劑組的中位TTP為10.8個(gè)月（95%CI：9.87～11.73個(gè)月），兩組中位TTP比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝10.49，P＝0.001）（圖 1）。TKI藥物組的中位生存時(shí)間（OS）為34.5個(gè)月（95%CI：32.12～36.88個(gè)月），安慰劑組的中位OS為30.3月（95%CI：28.64～31.96個(gè)月），兩組中位OS比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝4.75，P＝0.029）（圖2）。見表2。

2.3治療相關(guān)的不良反應(yīng)患者口服TKI藥物常見的不良反應(yīng)主要有皮疹、腹瀉、疲勞、肝功能損害等。其中大多數(shù)是Ⅰ～Ⅱ度不良反應(yīng)，Ⅲ度反應(yīng)較少，予對(duì)癥治療后能緩解，沒有發(fā)生治療相關(guān)死亡事件。見表3。

圖1 兩組疾病進(jìn)展時(shí)間比較Fig.1 Comparison of disease progression time between the two groups

圖2 兩組生存時(shí)間比較Fig.2 Comparison of survival time between the two groups

表3 44例患者口服TKI藥物后不良反應(yīng)情況Tab.3 Adverse effects in 44 patients after TKI treatment例（%）

3 討論

局部晚期NSCLC是指已經(jīng)發(fā)生縱隔淋巴結(jié)或鎖骨上淋巴結(jié)（N2～N3）轉(zhuǎn)移、侵犯肺尖部或是縱隔重要結(jié)構(gòu)（T4），目前的檢查未發(fā)現(xiàn)存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的肺癌［4］。局部晚期NSCLC有以下情況之一時(shí)無法行根治性手術(shù)切除：同側(cè)縱隔淋巴結(jié)多枚轉(zhuǎn)移并融合為巨大腫塊或多站轉(zhuǎn)移；對(duì)側(cè)肺門、縱隔或同對(duì)側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；病灶侵犯心臟、主動(dòng)脈或食管［5］。局部晚期不可切除NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療是同步放化療，但患者的PFS僅在8個(gè)月左右，5年生存率不到20%［2-3，6］。NCCN、ESMO、CSCO指南對(duì)這部分局部晚期NSCLC建議同步放化療后隨訪，不再進(jìn)行抗腫瘤處理，但臨床實(shí)踐中這些患者很快會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或進(jìn)展。占艷飛［7］對(duì)95例局部晚期NSCLC患者分析，結(jié)果顯示患者3年總生存率為18.9%，中位生存期僅為17.1個(gè)月。如何進(jìn)一步提高這些患者的療效是腫瘤科醫(yī)生急需解決的問題。

包括 IPASS、NEJ002、WJTOG3405、OPTIMAL、EURTAC等在內(nèi)的多個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)已表明，EGFR-TKI能使EGFR敏感突變的晚期NSCLC獲益，PFS也從使用標(biāo)準(zhǔn)含鉑雙藥化療時(shí)的4～6個(gè)月延長至9～13個(gè)月，疾病客觀緩解率從30%～40%提高至70%～80%［8-12］。EGFR-TKI不但提高了晚期肺癌患者的療效，而且顯著地降低了治療的毒副作用，改善了患者的生活質(zhì)量。但TKI藥物用于局部晚期肺癌放化療后維持治療的報(bào)道不多。2014年報(bào)道了一項(xiàng)臨床研究，顯示厄洛替尼用于局部晚期NSCLC同步放化療后維持治療有一定療效［13］。66例不可切除ⅢA和ⅢB期NSCLC患者同步放化療后口服厄洛替尼維持治療6個(gè)月，結(jié)果顯示中位TTP和OS分別為9.9個(gè)月和24個(gè)月。但該研究為Ⅱ期試驗(yàn)，沒有設(shè)置對(duì)照組，而且未對(duì)患者行EGFR基因檢測。在入組66例患者中，病理類型為鱗癌的患者有42例，高達(dá)63.6%。既往的研究已經(jīng)證明TKI藥物對(duì)肺鱗癌療效不佳，這可能也是該研究中患者中位OS僅有24個(gè)月的主要原因。SWOG S0023是目前報(bào)道的唯一關(guān)于局部晚期NSCLC同步放化療后TKI維持治療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。結(jié)果顯示吉非替尼組（118例）患者的中位OS僅為23個(gè)月，明顯短于安慰劑組（125例）患者的35個(gè)月（P＝0.013）［14］?？赡艿脑蚴侨虢M的243例患者都沒有進(jìn)行EGFR突變情況檢測，而TKI藥物僅對(duì)EGFR敏感突變有效。所以該研究沒法回答對(duì)于EGFR敏感突變患者同步放化療后是否應(yīng)該TKI藥物維持治療的問題。

本研究入選同步放化療后病情緩解或穩(wěn)定的局部晚期NSCLC患者88例，隨機(jī)分為兩組，一組予TKI藥物維持1年，一組口服安慰劑。入組的88例患者均為EGFR敏感突變型。TKI藥物組的客觀緩解率及疾病控制率均高于安慰劑組。兩組的中位TTP分別為13.6、10.8個(gè)月，中位OS分別為34.5、30.3個(gè)月，表明TKI維持治療的療效顯著。由于本研究進(jìn)行時(shí)奧希替尼未在國內(nèi)上市，以及患者經(jīng)濟(jì)情況等原因，患者病情進(jìn)展后主要是行姑息化療，基本沒有患者使用第三代的TKI藥物，這可能也是本研究患者總OS不長的原因之一。藥物不良反應(yīng)方面，主要是皮疹、腹瀉、疲勞、肝功能損害，與既往文獻(xiàn)報(bào)道相符［8-12］。本研究也存在局限性。首先，總的病例數(shù)偏少，這可能會(huì)使研究產(chǎn)生較大的偏倚性。其次，由于總的研究人數(shù)過少，導(dǎo)致不能針對(duì)患者同步放化療時(shí)化療藥物、維持治療時(shí)TKI藥物進(jìn)行分組分析。

綜上所述，TKI藥物用于局部晚期NSCLC同步放化療后的維持治療，可以提高疾病控制率，延長患者生存期，而且毒副作用較小。因本研究病例數(shù)較少，尚待大樣本的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。