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    血漿IL-10、VEGF表達水平與阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征病情嚴重程度的相關性

    2018-12-05 01:09:44劉遠靈高興林李東風
    實用醫(yī)學雜志 2018年21期
    關鍵詞:鼾癥外周血重度

    劉遠靈 高興林,2 李東風

    1南方醫(yī)科大學第二臨床醫(yī)學院(廣州510515);2廣東省人民醫(yī)院呼吸內科,廣東省醫(yī)學科學院,廣東省老年醫(yī)學研究所(廣州 510080);3廣東省人民醫(yī)院醫(yī)學研究中心(廣州510080)

    阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrom,OSAHS)是臨床上常見的睡眠呼吸疾病,研究表明OSAHS是心血管疾病的一個獨立危險因素[1-2]。我國學者的研究顯示,OSAHS的嚴重程度與心肌梗死患者的心肌缺血程度呈正相關[3]。目前OSAHS患者發(fā)生心血管疾病的根本機制目前仍不明確,內皮功能障礙和炎癥激活機制可能參與其中。VEGF促進血管內皮細胞的分裂增生和增加血管通透性,參與了心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。IL-10是一種抗炎因子,抑制機體炎癥反應,對動脈粥樣硬化起保護作用。本研究通過檢測OSAHS患者外周血血漿VEGF、IL-10的濃度,探討其與OSAHS病情嚴重程度的關系,并采用多元逐步回歸分析方法分析其與缺氧情況的相關性,為OSAHS相關心血管疾病的發(fā)生機制提供理論依據,指導疾病的預防和早期治療。

    1 資料與方法

    1.1一般資料納入標準:選取2017年1月至2018年1月在廣東省人民醫(yī)院呼吸內科睡眠呼吸障礙中心夜間行多導睡眠圖(PSG)監(jiān)測,有“打鼾”癥狀,疑診為OSAHS的成年患者80例為研究對象,所有患者既往未接受過懸雍垂腭咽成形術、口腔矯治器、呼吸機等治療,檢查前均未服用鎮(zhèn)靜安眠藥物,均詳細詢問病史及完成體格檢查。根據病史、體征及PSG檢查結果,將研究對象分為單純鼾癥組、輕度OSA組、中度OSA組和重度OSA組,診斷標準符合中華醫(yī)學會呼吸病學分會睡眠呼吸障礙學組制定的2011年修訂版OSAHS診治指南[4]。排除標準:患有糖尿病、腦卒中、惡性腫瘤、過敏性疾病(過敏性鼻炎、濕疹等)、嚴重高脂血癥、風濕免疫疾病、血液系統(tǒng)疾病、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、急性感染、急性呼吸窘迫綜合征或其他引起夜間低氧的疾病。

    各組一般資料見表1。各組年齡、性別、高血壓病史例數(shù)、冠心病史例數(shù)、BMI差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05);重度OSA組ESS評分顯著高于單純鼾癥組(P<0.05)。

    表1 各組研究對象一般資料Tab.1 General information of patients in each group ±s

    表1 各組研究對象一般資料Tab.1 General information of patients in each group ±s

    注:ESS指Epworth嗜睡量表評分;BMI:體質指數(shù);性別、冠心病史、高血壓病史用R×C資料的卡方檢驗,年齡、BMI、ESS用單因素方差分析;*表示與重度OSA組比較,P<0.05

    分組單純鼾癥組輕度OSA組中度OSA組重度OSA組F/χ2值P值例數(shù)18 17 19 26年齡(歲)47.61±12.04 50.94±12.32 51.11±11.51 49.62±13.28 1.200 0.316性別(男/女,例)9/9 8/9 9/10 12/14 0.171 0.982 ESS 3.94±4.10*4.88±3.99 6.16±3.48 6.68±3.95 1.915 0.134冠心病史(有/無,例)5/13 5/12 6/13 9/17 0.266 0.996高血壓病史(有/無,例)6/12 8/9 9/10 10/16 0.131 0.988 BMI(kg/m2)24.35±3.80 24.58±2.34 25.13±3.48 26.59±2.61 1.028 0.385

    1.2方法

    1.2.1PSG監(jiān)測采用ALICE5型多導睡眠監(jiān)測儀(美國RESIRONICS公司),對研究對象進行PSG監(jiān)測,監(jiān)測時間從夜間9點至次晨6點。

    1.2.2外周血標本采集及測定于PSG監(jiān)測次晨7時,采集入組對象的空腹外周靜脈血4 mL,用乙二胺四乙酸二鉀(EDTA-K2)抗凝管收集血標本,離心(2 000 r/min,15 min),分離上層血漿,-80℃冰箱保存?zhèn)溆?。采用ELISA的方法測定血漿VEGF、IL-10的濃度。VEGF試劑盒購自北京四正柏生物科技有限公司,IL-10試劑盒購自美國eBioscience公司,其濃度檢測嚴格按照試劑盒說明書進行。

    1.2.3統(tǒng)計學方法用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學分析,計量資料用表示。單純鼾癥組與輕、中、重度OSAHS患者性別、高血壓病史例數(shù)、冠心病史例數(shù)比較用χ2檢驗。四組患者計量資料的比較用單因素方差分析,方差齊者兩兩比較用LSD檢驗,方差不齊者用Dunnett′s T3檢驗。采用多元逐步回歸分析VEGF、IL-10與年齡、BMI、ESS評分及PSG結果的相關性,結果以回歸系數(shù)b表示。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

    2 結果

    2.1四組PSG監(jiān)測結果比較四組AHI、ODI、最低SaO2、SaO2≤90%占比差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.01)。單純鼾癥組AHI、ODI顯著低于中度、重度OSA組,最低SaO2顯著高于OSA各組,SaO2≤90%占比顯著低于重度OSA組(均P<0.01);OSA三個組中,隨著嚴重程度升級,AHI、ODI增高,最低SaO2下降,三組兩兩比較差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.01);重度OSA組SaO2≤90%占比顯著高于其他三組,兩兩比較差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.01)。見表2。

    2.2四組VEGF、IL-10濃度比較單純鼾癥組、輕度OSA組、中度OSA組、重度OSA組外周血血漿中VEGF濃度依次增高,IL-10濃度依次下降,各組兩兩比較差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。見表3及圖1、2。

    2.3VEGF、IL-10濃度與一般資料、PSG監(jiān)測指標的多元逐步回歸分析將VEGF濃度與年齡、BMI、ESS評分、ODI、AHI、最低SaO2、SaO2≤ 90%占比進行多元逐步回歸分析,得逐步回歸方程:Y1=1132.616-8.373X1+9.714X2(Y1:VEGF濃度,X1:最低 SaO2,X2:ESS 評分),R2=0.468(F=27.7,P=0.000);由方程可知,VEGF濃度與最低SaO2呈負相關,與ESS評分呈正相關。將IL-10濃度與上述參數(shù)進行多元逐步回歸分析,得逐步回歸方程:Y2=0.664+0.271X1-0.165X3-0.110X4(Y2:IL-10濃度,X1:最低 SaO2,X3:年齡,X4:AHI),R2=0.694(F=46.8,P=0.000);由方程可知,IL-10濃度與最低SaO2呈正相關,與年齡、AHI呈負相關。

    表2 各組PSG監(jiān)測結果比較Tab.2 Sleep monitoring parameters in each group ±s

    表2 各組PSG監(jiān)測結果比較Tab.2 Sleep monitoring parameters in each group ±s

    注:AHI,呼吸暫停低通氣指數(shù);ODI,氧減飽和指數(shù);SaO2,血氧飽和度;a與單純鼾癥組相比較,P<0.05;b與單純鼾癥組比較,P<0.01;c與輕度OSA組比較,P<0.01;d與中度OSA組比較,P<0.01

    組別單純鼾癥組輕度OSA組中度OSA組重度OSA組F值P值例數(shù)18 17 19 26 AHI(次/h)1.58±1.31 8.91±3.39 21.25±3.73bc 50.77±23.95bcd 54.232<0.001 ODI(次/h)1.41±1.46 8.51±3.52 21.02±6.75bc 51.90±24.32bcd 53.973<0.001最低SaO2(%)92.44±4.81 86.06±2.44a 75.26±6.34bc 65.17±12.6bcd 42.385<0.001 SaO2≤ 90%占比(%)0.12±0.26 0.41±0.47 3.20±1.92 20.14±21.6bcd 11.720<0.001

    表3 各組外周血血漿中VEGF、IL-10濃度的比較Tab.3 Concentration of plasma VEGF,IL-10 in each group ±s

    表3 各組外周血血漿中VEGF、IL-10濃度的比較Tab.3 Concentration of plasma VEGF,IL-10 in each group ±s

    注:a與單純鼾癥組相比較,P<0.05;b與單純鼾癥組比較,P<0.01;c與輕度OSA組比較,P<0.01;d與中度OSA組比較,P<0.01;e與中度OSA組比較,P<0.05

    例數(shù)18 17 19 26組別單純鼾癥組輕度OSA組中度OSA組重度OSA組F值P值VEGF(pg/mL)357.41±88.30 451.87±109.43a 583.38±69.65bc 727.22±206.43bcd 28.629<0.001 IL-10(pg/mL)20.48±3.88 14.06±4.89b 7.41±3.77bc 5.11±1.64bce 76.815<0.001

    圖1 各組血漿VEGF濃度比較Fig1 Concentration of plasma VEGF in each group

    3 討論

    圖2 各組血漿IL-10濃度比較Fig.2 Concentration of plasma IL-10 in each group

    慢性間斷低氧(chronic intermittent hypoxia,CIH)是OSAHS特征性的病理生理特征,研究表明CIH患者心血管疾病的風險顯著增加[5-7],頻繁發(fā)生的缺氧-復氧,能使機體做出代償性反應,增加缺氧應激反應,激活炎癥通路,促進下游炎癥因子表達,最突出的就是血管內皮損傷和功能紊亂,增加動脈硬化的風險[13]。本研究創(chuàng)新性地同時檢測缺氧相關的致炎因子VEGF與抗炎因子IL-10的濃度,從內皮損傷和炎癥激活的角度進一步探討OSAHS患者發(fā)生心血管疾病可能的機制[14]。

    VEGF是一種糖基化多肽性分泌因子,屬于生長因子的一大類成員,VEGF與定位于血管內皮細胞表面的特異性受體結合后,可促進內皮細胞增殖、游走、血管管腔形成及血管通透性增加。缺氧誘導因子-1(Hypoxia inducibIe factor-1,HIF-1)是一種轉錄因子,在機體缺氧條件下,HIF-1α與缺氧適應有關基因VEGF的啟動子或增強子上的HIF-1α結合位點結合,促進VEGF基因的轉錄[6]。筆者的前期研究已證明OSAHS患者HIF-1α表達上調,且與OSAHS病情嚴重程度呈正相關[7]。本研究結果顯示,隨著OSAHS病情嚴重程度升級,AHI、ODI增高,最低SaO2下降,外周血血漿VEGF濃度升高,VEGF濃度與最低SaO2呈負相關,這與國外研究結果一致[8-9]。OSAHS病情越重,IH的發(fā)生越密集,時間越長,患者夜間缺氧程度越重(本研究中重度OSA患者最低SaO2只有45%),缺氧激活HIF-1通路,使VEGFmRNA轉錄水平提高;凋亡相關蛋白bcl-2在缺氧的腫瘤微環(huán)境中高表達,一方面增強HIF-1轉錄活性,另一方面增加VEGFmRNA穩(wěn)定性[10],導致VEGF表達增高,促進血管生成,機體通過這樣使血流代償性增多以緩解缺氧。但這種方式卻是雙刃劍,VEGF的過度增高將導致異常血管生成增加,血管通透性增加和血管內皮功能紊亂。OSAHS長期慢性間歇低氧的存在有助于動脈粥樣硬化的進展,促進心血管疾病的發(fā)生與進展。本研究還發(fā)現(xiàn),VEGF濃度與ESS評分呈正相關,重度OSA患者ESS評分顯著增高,而ESS評分高反映了重度OSA患者夜間缺氧程度嚴重,因此影響OSAHS患者外周血VEGF濃度的主要是夜間缺氧程度。

    IL-10是由活化的T細胞(主要是Treg細胞、Th2細胞)、淋巴細胞、單核/巨噬細胞、肥大細胞等分泌,是一種抗炎因子,抑制促炎因子IL-6、IL-8、TNF-α等的生成、抑制巨噬細胞的提呈抗原作用、抑制中性粒細胞聚集等,有抗動脈粥樣硬化的作用。國外研究顯示OSAHS病情嚴重程度與抗炎因子濃度有關,IL-10濃度隨AHI增高而下降。這與本研究結果一致,OSAHS患者病情越重,外周血血漿IL-10濃度越低,IL-10濃度與AHI呈負相關。國內學者對患有OSAHS的肥胖兒童進行外周血IL-10的研究,亦發(fā)現(xiàn)IL-10濃度與AHI呈負相關[11]。以上結果表明,OSAHS患者抗炎因子減少,炎癥反應增強。本研究還發(fā)現(xiàn)IL-10濃度與最低SaO2呈正相關。夜間缺氧程度越重,IL-10表達越受抑制。研究表明低氧對IL-10的調控可能通過JAK/STAT3通路信號傳導[12]。本研究結果顯示IL-10濃度與年齡呈負相關,說明年齡越大,機體對致炎因子與抗炎因子的調節(jié)能力越差,越容易導致調節(jié)失衡。

    綜上所述,VEGF、IL-10都是反映OSAHS病情嚴重程度的重要指標。OSAHS患者夜間缺氧程度是影響VEGF、IL-10表達最重要的因素,夜間缺氧程度越重,VEGF表達越高,IL-10表達越受抑制,越加重血管內皮功能損傷,對炎癥反應的抑制作用減弱,這可能是OSA相關心血管疾病的發(fā)病機制之一。國內研究表明,CPAP治療后,OSAHS合并冠心病患者體內血清hs-CRP水平下降,炎癥水平降低[13]。但CPAP治療存在機器攜帶不方便、患者依從性不高等缺點。本研究結果補充了OSA的炎癥機制理論,檢測VEGF及IL-10濃度有助于預測OSAHS嚴重程度及發(fā)生心血管病的風險,有助于評價OSAHS治療效果,VEGF及IL-10有望成為治療OSA相關心血管疾病的靶點。本研究尚存在不足:(1)未納入健康者作為對照;(2)年齡跨度大,未集中某一年齡層進行分析;(3)本研究為橫斷面的研究,后續(xù)將對以上研究對象進行長期隨訪,統(tǒng)計心血管事件的發(fā)生率,對治療干預后VEGF、IL-10的濃度再進行分析。

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