慢性阻塞性肺疾病患者腦白質(zhì)疏松及認(rèn)知功能改變的研究

閆俊 朱葛敏 屈曉一 柴旭兵 劉立平 葉楠 楊瑩 曹團(tuán)平

1西安市第五醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（西安 710082）；2西安市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（西安 710001）；3西安市第四醫(yī)院呼吸內(nèi)科（西安 710032）

慢性阻塞性肺病（COPD）是呼吸科常見疾病，可嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量，并對(duì)家庭及社會(huì)造成沉重的負(fù)擔(dān)［1］，認(rèn)知功能障礙是COPD患者常見的肺外表現(xiàn)之一［2］。腦白質(zhì)疏松（leukoaraiosis，LA）是用于描述腦室周圍及半卵圓中心區(qū)腦白質(zhì)彌漫性斑點(diǎn)狀或斑片狀改變的影像學(xué)診斷術(shù)語［3］，已有多項(xiàng)研究表明白質(zhì)疏松程度加重可導(dǎo)致認(rèn)知功能下降［4］。COPD與認(rèn)知功能的相關(guān)性研究近年來逐漸增加，但目前國(guó)內(nèi)外研究均較少涉及腦白質(zhì)病變。本研究前瞻性的對(duì)100例COPD患者及42例年齡-疾病對(duì)照組進(jìn)行橫斷面研究，探討COPD患者LA及其認(rèn)知功能改變情況，為預(yù)防、診療及預(yù)后提供一定的參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象收集本市三所醫(yī)院呼吸科2015年10月至2017年10月收治的COPD患者作為觀察組，前期入組共115例，其中3例因病情加重導(dǎo)致死亡退出，12例治療過程中出現(xiàn)其他并發(fā)癥退出，經(jīng)治療后病情平穩(wěn)且達(dá)到出院指證100例作為觀察組，出院前3 d內(nèi)復(fù)查肺功能，同時(shí)收集42例內(nèi)科住院患者作為對(duì)照組，上述兩組均完善頭顱MRI檢查并進(jìn)行MMSE及MoCA評(píng)分。兩組患者年齡、性別、教育程度、吸煙、飲酒、基礎(chǔ)疾病等均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其中戒煙（≥5年）歸為無吸煙嗜好。納入標(biāo)準(zhǔn)（1）觀察組診斷均符合2013年COPD疾病診療指南診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)治療后達(dá)到COPD穩(wěn)定期［1］；（2）對(duì)照組選取非COPD且與觀察組的人口學(xué)、教育程度、相關(guān)危險(xiǎn)因素類似患者；（3）兩組頭顱MRI影像學(xué)結(jié)果均符合LA 診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］；（4）年齡：45歲≤年齡≤70歲；（5）可配合認(rèn)知功能量表測(cè)評(píng)；（6）無嚴(yán)重精神疾病；（7）簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）肺部其他疾?。合⒅夤軘U(kuò)張、肺結(jié)核、彌漫性泛細(xì)支氣管炎；（2）腦血管疾?。耗X外傷、感染、腫瘤、出血、梗死、癲癇等；（3）嚴(yán)重內(nèi)科疾?。喝绺文I功能障礙、心肌梗死、心力衰竭、血液系統(tǒng)疾病、營(yíng)養(yǎng)不良等；（4）存在頭顱MRI檢查禁忌證者。上述研究通過西安市第五醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過。

1.2 研究方法收集確診為COPD患者作為觀察組，同時(shí)選取年齡-疾病相匹配患者作為對(duì)照組，記錄一般臨床資料，由兩名神經(jīng)內(nèi)科主治醫(yī)師完成頭顱MRI閱片明確腦白質(zhì)疏松情況，如結(jié)論不一致則與影像科醫(yī)師討論后統(tǒng)一意見。神經(jīng)功能量表測(cè)評(píng)指定一名經(jīng)培訓(xùn)后的神經(jīng)內(nèi)科主治醫(yī)師完成。

1.2.1 COPD診斷及肺功能評(píng)估（1）診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)臨床表現(xiàn)、危險(xiǎn)因素、體征、輔助檢查綜合分析，入組患者均完善肺功能檢查，入院時(shí)及治療后吸入支氣管舒張劑 FEV1/FVC＜70%［1］；（2）肺功能評(píng)估：GOLD1（輕度，F(xiàn)EV1占預(yù)計(jì)百分比≥ 80%），GOLD2（中度，50%≤FEV1占預(yù)計(jì)百分比≤79%），GOLD3（重度，30%≤FEV1占預(yù)計(jì)百分比≤49%），GOLD4（極重度，F(xiàn)EV1占預(yù)計(jì)百分比≤ 30%）［1］。

1.2.2 LA診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)（1）診斷標(biāo)準(zhǔn)：頭顱MRI檢查可見兩側(cè)大腦皮質(zhì)下斑點(diǎn)或斑片狀高信號(hào)影，邊緣模糊不清；（2）分型標(biāo)準(zhǔn)：按病理解剖特點(diǎn)將LA分為側(cè)腦室旁白質(zhì)損害（periventricular white matter lesions，PWMLs）和 深 部 白 質(zhì) 損 害（deep white matter lesions，DWMLs）［5］。

1.2.3 認(rèn)知功能測(cè)評(píng)方法（1）簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（MMSE）；選用Folstein版本中文修訂版，包括定向力、注意力、計(jì)算力、記憶力、命名、復(fù)述、三項(xiàng)理解指令、反應(yīng)、結(jié)構(gòu)書寫和復(fù)述等11項(xiàng)內(nèi)容，總分共30分，5 ～ 10 min完成測(cè)評(píng)，≥ 27分正常［6］；（2）蒙特利爾認(rèn)知功能評(píng)估量表（MOCA）：包括空間執(zhí)行功能、命名、注意力、記憶力、計(jì)算力、言語流暢性、抽象能力、定向力等內(nèi)容，10～15 min完成測(cè)評(píng)，＜26分認(rèn)為存在認(rèn)知功能障礙，受教育年限不足12年加1分［6］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)均采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料以率表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)取α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較情況觀察組與對(duì)照組的一般情況進(jìn)行對(duì)比，兩組的人口學(xué)、受教育年限、相關(guān)危險(xiǎn)因素相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組一般臨床資料Tab.1 Comparison of clinical data between two groups例（%）

2.2 兩組間患者白質(zhì)疏松及認(rèn)知功能比較評(píng)估兩組LA情況，觀察組比例明顯升高（72.0%），與對(duì)照組相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.046）。觀察組MoCA評(píng)分及MMSE評(píng)分均較對(duì)照組低（P=0.008，0.039）；以MoCA＜26及MMSE＜27分作為認(rèn)知功能是否存在障礙作為標(biāo)準(zhǔn)，觀察組出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙率達(dá)79.0%及76.0%，明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。對(duì)MoCA量表的具體認(rèn)知項(xiàng)目進(jìn)行分析，觀察組空間執(zhí)行功能、言語流暢性、記憶力評(píng)分低于對(duì)照組（P＜0.01），計(jì)算力、命名、注意力、定向力、抽象能力無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見表2。

2.3 觀察組不同嚴(yán)重程度患者白質(zhì)疏松及認(rèn)知功能情況根據(jù)肺功能檢測(cè)結(jié)果對(duì)觀察組的嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)，評(píng)估不同嚴(yán)重程度的白質(zhì)疏松比例及認(rèn)知功能評(píng)分，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果提示隨著肺功能下降，各組出現(xiàn)白質(zhì)疏松比例進(jìn)行性升高，但統(tǒng)計(jì)學(xué)分析差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。對(duì)認(rèn)知功能評(píng)分進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)隨著肺功能的嚴(yán)重程度加重，MoCA評(píng)分及MMSE評(píng)分均進(jìn)行性下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見表3。

表2 兩組患者腦白質(zhì)疏松及認(rèn)知功能改變情況Tab.2 Leukoaraiosis and cognitive function between two groups±s

表2 兩組患者腦白質(zhì)疏松及認(rèn)知功能改變情況Tab.2 Leukoaraiosis and cognitive function between two groups±s

分組腦白質(zhì)疏松［例（%）］MoCA量表量表評(píng)分認(rèn)知功能下降［例（%）］MMSE量表評(píng)分認(rèn)知功能下降［例（%）］認(rèn)知功能評(píng)分空間執(zhí)行功能言語流暢性記憶力計(jì)算力命名注意力定向力抽象能力觀察組（n=100）72（72.0）對(duì)照組（n=42）23（54.8）t值或χ2值3.969 P值0.046 21.60±3.63 79（79.0%）23.50±4.26 26（61.9%）2.703 4.486 0.008 0.034 23.28±3.66 76（76.0）24.69±3.75 25（59.5）2.081 3.390 0.039 0.048 3.06±1.19 2.25±0.76 2.80±1.00 2.38±0.66 2.48±0.67 2.57±0.69 4.15±1.15 1.61±0.66 3.52±1.26 2.52±0.67 3.21±1.00 2.60±0.86 2.55±0.77 2.79±0.68 4.36±1.58 1.64±0.53 2.089 2.031 2.261 1.614 0.522 1.714 0.874 0.112 0.039 0.044 0.025 0.109 0.602 0.089 0.383 0.911

表3 觀察組白質(zhì)疏松及認(rèn)知功能情況Tab.3 Leukoaraiosis and cognitive function in observation group±s

白質(zhì)疏松［例（%）］MoCA評(píng)分MMSE評(píng)分GOLD1（n=30）19（63.3）22.97±3.52 24.97±3.08 GOLD2（n=35）24（68.6）22.83±2.93 23.37±2.50 GOLD3（n=28）22（78.6）21.82±3.23 22.86±3.97 GOLD4（n=7）7（100）17.00±2.65 17.29±3.68 χ2值或F值4.644 7.36 11.02 P值0.200 0.000 0.000

2.4 兩組患者白質(zhì)疏松部位比較對(duì)兩組白質(zhì)疏松患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，兩組側(cè)腦室旁白質(zhì)損害（PWMHs）出現(xiàn)比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.853），而深部白質(zhì)損害（DWMHs）則差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.034），觀察組DWMHs出現(xiàn)比例明顯增高。見表4。

表4 兩組白質(zhì)疏松出現(xiàn)部位情況Tab.4 Difference regions of leukoaraiosis between two groups例（%）

3 討論

COPD是一種嚴(yán)重危害人類生存健康的常見病、多發(fā)病，流行病學(xué)調(diào)查指出我國(guó)40歲以上人群中患病率高達(dá)8.2%，目前對(duì)其發(fā)病機(jī)制尚未明確，可能原因如下：吸入有害顆?；驓怏w導(dǎo)致肺內(nèi)氧化應(yīng)激、蛋白酶和抗蛋白酶失衡、肺部炎癥反應(yīng)等［1］。COPD患者常伴有認(rèn)知功能障礙，國(guó)內(nèi)近期一項(xiàng)涉及16 629名60歲以上受試者的研究提出中國(guó)城市老年人群COPD與認(rèn)知功能損害有密切關(guān)系［7］，分析原因可能與吸煙、低氧血癥、二氧化碳潴導(dǎo)致腦實(shí)質(zhì)受損［8］。同時(shí)COPD患者可出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)，其中部分炎癥介質(zhì)，如IL-1、IL-6、IL-8、CRP和TNF水平升高可能導(dǎo)致腦內(nèi)血管內(nèi)皮功能障礙和動(dòng)脈硬化，進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知障礙出現(xiàn)［9］。一項(xiàng)針對(duì)中度氣流阻塞且病情穩(wěn)定的COPD進(jìn)行研究未發(fā)現(xiàn)大腦明顯萎縮，然而有跡象表明此時(shí)腦組織灰質(zhì)和白質(zhì)均有一定程度改變，這些變化可能與疾病嚴(yán)重程度和認(rèn)知功能下降有相關(guān)性［10］。大腦皮層一直被認(rèn)為是認(rèn)知功能的主要控制區(qū)域，而越來越的研究表明，腦白質(zhì)形成的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)也是認(rèn)知活動(dòng)不可或缺的重要部分［11］。而關(guān)于LA部位與認(rèn)知損害及其特征的關(guān)聯(lián)性迄今研究較少，研究結(jié)論的可靠性尚待進(jìn)一步證實(shí)［12］。LA和認(rèn)知障礙有關(guān)，但其病理生理通路尚不清楚，部分研究表明腦灌注狀態(tài)下降可能是導(dǎo)致患者腦白質(zhì)完整性受到影響主要原因之一［13］。本研究收集整理本市三所醫(yī)院COPD住院患者，經(jīng)積極治療后達(dá)到臨床緩解期，出院前完善頭顱MRI明確LA情況及疏松部位，采用MoCA、MMSE對(duì)認(rèn)知功能進(jìn)行測(cè)定，同時(shí)應(yīng)用MoCA評(píng)分子項(xiàng)目進(jìn)一步分析具體認(rèn)知功能的變化，與年齡-疾病匹配對(duì)照組進(jìn)行對(duì)照研究。

通過與年齡、性別、文化程度、吸煙、飲酒、腦血管危險(xiǎn)因素匹配的對(duì)照組進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)觀察組腦白質(zhì)損害嚴(yán)重，白質(zhì)疏松出現(xiàn)比例明顯升高，并且隨著COPD病情發(fā)展LA出現(xiàn)幾率也明顯增加。COPD可能導(dǎo)致腦白質(zhì)脫髓鞘病變的病理機(jī)理可能與二氧化碳潴留導(dǎo)致腦血管擴(kuò)張進(jìn)而出現(xiàn)腦間質(zhì)細(xì)胞水腫及長(zhǎng)期慢性缺氧導(dǎo)致腦部血管痙攣，上述原因均可影響少突膠質(zhì)祖細(xì)胞（OPC）的分化而導(dǎo)致髓鞘形成的失敗［14］。從解剖學(xué)角度來看，在腦白質(zhì)供血中深部腦白質(zhì)的U纖維同時(shí)由長(zhǎng)穿支動(dòng)脈和相鄰皮質(zhì)的短穿支動(dòng)脈供血，腦室周圍白質(zhì)血供多來源于腦表面血管的吻合支供血，故腦室周圍白質(zhì)缺血導(dǎo)致的損傷更常見，PWMHs出現(xiàn)幾率高于DWMHs，本研究結(jié)果也證實(shí)兩組LA部位均以腦室周圍白質(zhì)疏松為主。對(duì)于兩組LA部位而言，觀察組出現(xiàn)DWMHs比率明顯高于對(duì)照組，可能與皮質(zhì)下白質(zhì)對(duì)于缺氧及二氧化碳潴留更為敏感，同時(shí)皮質(zhì)下供血較為豐富，則其所受的炎癥因子作用更明晰，加重白質(zhì)脫髓鞘改變，上述原因可導(dǎo)致腦深部白質(zhì)的損傷脫髓鞘。近期一項(xiàng)橫斷面觀察研究發(fā)現(xiàn)COPD患者在某些認(rèn)知功能上發(fā)病率較高，其中包括精神運(yùn)動(dòng)速度、計(jì)劃、認(rèn)知靈活性等［15］。不同的臨床階段COPD患者認(rèn)識(shí)損害可能也是不同的，其中命名力、注意力、語言、抽象、延遲回憶等均可能下降［16］。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組認(rèn)知功能明顯下降，其中以執(zhí)行功能、言語能力、記憶力損害為主，且隨著病情加重，認(rèn)知功能進(jìn)行性下降，分析原因可能與炎癥反應(yīng)、低氧血癥、二氧化碳潴留損傷神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)相關(guān)［17］。COPD會(huì)加重LA出現(xiàn)比例，特別是增加皮層下白質(zhì)的損傷，而皮層下?lián)p傷在視空間與執(zhí)行能力、延遲回憶、語言功能上的影響尤為突出［18］。額葉、頂葉和內(nèi)側(cè)顳葉白質(zhì)疏松與認(rèn)知損害有關(guān)害［19］，上述部位的損害可導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，主要集中于執(zhí)行功能、記憶力、注意力和語言流暢方面的損害［20］。執(zhí)行功能代表了一系列認(rèn)知能力，它們是驅(qū)動(dòng)目標(biāo)導(dǎo)向的重要能力，對(duì)適應(yīng)不斷變化的世界的能力至關(guān)重要，主要的病變?cè)陬~葉，而完整的執(zhí)行功能依賴于分布式神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)不僅包括前額葉皮質(zhì)，而且白質(zhì)連接的損害會(huì)導(dǎo)致額葉功能明顯下降［21］。枕葉區(qū)深部白質(zhì)損害會(huì)導(dǎo)致視覺空間認(rèn)知功能和記憶減退有關(guān)［22］，而本研究中空間認(rèn)知功能和記憶功能均明顯減退。

本研究局限性在于入組病例數(shù)及對(duì)照組人數(shù)偏少，且未進(jìn)一步對(duì)LA嚴(yán)重程度進(jìn)行劃分，后續(xù)的研究工作中將繼續(xù)補(bǔ)足上述研究中的不足之處。

綜上所述，COPD可導(dǎo)致認(rèn)知功能下降，其中以空間執(zhí)行功能、言語能力及記憶力損害為主，可能的機(jī)理是引起腦白質(zhì)疏松加重，特別是對(duì)腦深部白質(zhì)損害影響更大。在今后的臨床工作中需定期評(píng)估COPD患者的認(rèn)知功能變化，并且需要加強(qiáng)預(yù)防大腦深部白質(zhì)損害增加。