質(zhì)子泵抑制劑對(duì)慢加急性肝衰竭患者降鈣素原、內(nèi)毒素的影響＊

賴玲玲，楊麗霞，饒希

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科，南昌 330006)

肝衰竭是多種因素引起的嚴(yán)重肝臟損害，導(dǎo)致其合成、解毒、排泄和生物轉(zhuǎn)化等功能發(fā)生嚴(yán)重障礙或失代償，出現(xiàn)以凝血功能障礙、黃疸、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群[1]。慢加急性肝衰竭發(fā)生率在我國肝衰竭人群中處于首位，感染是導(dǎo)致其疾病惡化、病患死亡的最常見病因[2]。 質(zhì)子泵抑制劑（(proton pump inhibitor，PPI)）通過阻礙胃壁細(xì)胞H+-K+-ATP酶達(dá)到抑制胃酸分泌的作用，是當(dāng)前最有效的抑制胃酸分泌藥物。長期應(yīng)用PPI可能導(dǎo)致的負(fù)面作用也越來越受到人們關(guān)注。國外研究發(fā)現(xiàn)，PPI抑制胃酸后可改變腸道病原體的易感性。PPI導(dǎo)致胃液PH值升高，促進(jìn)腸道菌群增殖，增加細(xì)菌異位，并且改變多種免疫調(diào)節(jié)及抗炎作用。本研究通過觀察慢性肝衰竭患者使用PPI后其降鈣素原（PCT）、內(nèi)毒素的變化并與同時(shí)段未使用PPI的慢加急性肝衰竭患者比較，明確PPI用于治療慢加急性肝衰竭是否安全。

1 資料及方法

1.1 臨床資料 回顧性選擇2015年1月至2017年6月在我科住院的慢加急性肝衰竭患者40例，根據(jù)其住院前2周使用PPI情況分為2組，實(shí)驗(yàn)組（使用PPI）和對(duì)照組（未使用 PPI），實(shí)驗(yàn)組由住院第2d起使用PPI（奧美拉唑40mg靜脈輸注Qd）2周，對(duì)照組則在住院前2周內(nèi)未使用PPI，按照第1d、第8d、第15d檢測(cè)患者體內(nèi)血清降鈣素原（PCT）和內(nèi)毒素水平。所有患者診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)聯(lián)合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)修訂的《慢性乙型肝炎防治指南2010年版》慢加急性肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除有消化道潰瘍病史者及存在明確感染者，納入觀察期間未使用過抗菌藥物、免疫調(diào)節(jié)藥物，患者均治愈出院。使用PPI組20例患者中男性20例，平均年齡47.8歲，第1d凝血酶原活動(dòng)度 （35.8±4.1）%；未使用PPI組20例患者中男19例，女1例，平均年齡43.6歲，第1d凝血酶原活動(dòng)度 （34.6±4.9）%。 PCT使用羅氏 Elecsys BRAHMSPCT試劑盒檢測(cè)，內(nèi)毒素使用上海鑫樂內(nèi)毒素試劑盒檢測(cè)。因內(nèi)毒素檢測(cè)下限為0.01EU/ml，故內(nèi)毒素以計(jì)數(shù)統(tǒng)計(jì)，＞0.01EU/ml為陽性病例，＜0.01EU/ml為陰性病例。

1.2 統(tǒng)計(jì)方法 本研究中計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，使用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

PPI組與無PPI組第1d血清降鈣素原比較P=0.881，P＞0.05，兩組入組病例無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。比較各組內(nèi)第1d與第8d、第1d與第15d患者血清PCT變化，P值分別以P1，P2表示，見表1。PPI組與無 PPI組第 1d血內(nèi)毒素比較 χ2=0.119，P=0.730，P＞0.05，兩組入組病例無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。比較各組內(nèi)第1d與第8d、第1d與第15d患者血內(nèi)毒素變化，P值分別以Pa，Pb表示，見表2。比較兩組間病例第8d、第15d患者血清PCT和內(nèi)毒素差異性，見表3。PPI組第15d凝血酶原活動(dòng)度47.1±3.2%，15d后1例患者發(fā)生感染；無PPI組第15d凝血酶原活動(dòng)度40.1±6.7%，15d后2例患者發(fā)生感染。

表1 慢加急性肝衰竭患者血清降鈣素原檢測(cè)（±s，ng/ml）

表1 慢加急性肝衰竭患者血清降鈣素原檢測(cè)（±s，ng/ml）

分組PPI組無PPI組第1d 1.306±0.864 0.987±1.124第8d 第15d P1 P2 0.838±0.581 0.554±0.306 0.593±0.289 0.506±0.347 0.013 0.038 0.001 0.026

表3 兩組組間降鈣素原、血清內(nèi)毒素水平比較

3 討論

在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)體系中慢加急性肝衰竭的治療理念為系統(tǒng)性的綜合治療。當(dāng)患者消化道癥狀明顯時(shí)常會(huì)選擇給予PPI制劑，這是基于PPI的高效抑制胃酸、低肝毒性特點(diǎn)而選用[3]，但是隨著全球PPI的廣泛使用，人們開始關(guān)注PPI的安全性，PPI可引起胃腸粘膜屏障功能下降，誘發(fā)腸道細(xì)菌移位，增加感染機(jī)會(huì)。PCT為無激素活性的降鈣素前體，可由細(xì)菌毒素和炎性細(xì)胞因子誘導(dǎo)產(chǎn)生，當(dāng)細(xì)菌感染和發(fā)生全身炎癥反應(yīng)時(shí)，血清PCT會(huì)異常升高[4]。研究表明PCT可用于明確是否發(fā)生了細(xì)菌感染，并且可以用于區(qū)分細(xì)菌和非細(xì)菌感染所致的全身炎癥反應(yīng)綜合征，此外，還能作為治療效果評(píng)價(jià)指標(biāo)指導(dǎo)抗菌藥物的使用[5，6]。用PCT判斷肝衰竭患者是否發(fā)生細(xì)菌感染有極高的敏感性和特異性[7，8]。生理情況下，腸道內(nèi)革蘭陰性菌釋放的內(nèi)毒素少量、間斷性地進(jìn)入門靜脈，被肝臟內(nèi)的枯否細(xì)胞吞噬清除，不能進(jìn)入人體循環(huán)。當(dāng)肝功能衰竭時(shí)，腸粘膜屏障受損，大量的腸內(nèi)內(nèi)毒素被吸收，肝內(nèi)枯否細(xì)胞功能嚴(yán)重障礙，內(nèi)毒素得不到處理和清除形成腸源性內(nèi)毒素血癥（IETM），IETM引起肝臟的二次損傷，造成肝細(xì)胞持續(xù)壞死，最終導(dǎo)致肝衰竭[9]。細(xì)菌感染和內(nèi)毒素血癥是導(dǎo)致肝衰竭患者死亡的最常見原因。我們注意到肝硬化腹水患者使用PPI是否安全這一問題長期被學(xué)者們關(guān)注和討論，但爭論從未停止。一方面Mandorfer M[10]等認(rèn)為PPI治療肝硬化腹水患者不會(huì)增加自發(fā)性腹膜炎的發(fā)病率，Terg R[11]等進(jìn)行的一項(xiàng)大型多中心前瞻性研究結(jié)果也支持該結(jié)論，Kim，J.H[12]進(jìn)一步證實(shí)PPI治療肝硬化腹水患者不會(huì)增加自發(fā)性腹膜炎復(fù)發(fā)率。另一方面多項(xiàng)研究[13-16]結(jié)果證實(shí)：PPI用于治療肝硬化腹水患者可顯著增加自發(fā)性腹膜炎的發(fā)生率，肝硬化腹水患者使用PPI需要更加謹(jǐn)慎。然而，目前為止尚未有關(guān)于慢加急性肝衰竭患者使用PPI是否安全的研究報(bào)道。我們的研究結(jié)果表明慢加急性肝衰竭患者給予PPI治療2周，在未使用抗菌藥物和免疫調(diào)節(jié)藥物前提下患者第8日、第15d PCT水平較第1d有顯著差異（P＜0.05），PCT隨PPI使用時(shí)間的延長而逐步降低，兩者呈負(fù)相關(guān)，第8d、第15d內(nèi)毒素水平較第1d無顯著差異（P＞0.05），內(nèi)毒素血癥發(fā)生率不隨PPI使用時(shí)間的延長而增加，說明短療程PPI用于治療慢加急性肝衰竭患者是安全的，并不增加患者感染的機(jī)會(huì)，不導(dǎo)致肝衰竭進(jìn)展。需要指出的是盡管我們的研究結(jié)果證實(shí)PPI用于慢加急性肝衰竭的安全性，但研究樣本量較少，研究周期較短，僅有2周，PPI用于治療慢加急性肝衰竭是否安全還需多中心、大樣本的臨床前瞻性隊(duì)列研究，以確定PPI的安全使用劑量和療程。

綜上所述，我們得以下結(jié)論：⑴無論是否使用PPI治療慢加急性肝衰竭，患者第8d、第15d降鈣素原水平較第1d有顯著差異（P＜0.05），降鈣素原水平隨住院時(shí)間的延長而逐步降低，呈負(fù)相關(guān)。⑵無論是否使用PPI治療慢加急性肝衰竭，患者第8d、第15d內(nèi)毒素水平較第1d無顯著差異 （P＞0.05），且內(nèi)毒素檢測(cè)多數(shù)低于檢測(cè)下限。⑶使用PPI治療慢加急性肝衰竭組第8d、第15d降鈣素原、內(nèi)毒素與未使用PPI組比較無顯著差異（P＞0.05），感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)兩組間無差異。