359例甲狀腺癌患者臨床特點及頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素

陸志峰, 馮尚勇, 顧學(xué)文, 張真穩(wěn), 朱 妍

(揚州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院, 1. 內(nèi)分泌科; 2. 病理科, 江蘇 揚州, 225001;3. 如皋博愛醫(yī)院 內(nèi)分泌科, 江蘇 如皋, 226500)

近年來，甲狀腺癌(TC)的發(fā)病率呈上升趨勢，其中甲狀腺乳頭狀癌(PTC)是最常見的病理類型[1]。20%～90%患者臨床診斷為TC時已有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，頸部中央組淋巴結(jié)是最常見的轉(zhuǎn)移部位(N1a), 而頸側(cè)部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有一個更高危的分級(N1b)[2]。研究[3]表明，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是TC患者無病生存的重要預(yù)測因素。本研究回顧性分析359例經(jīng)手術(shù)病理確診為TC患者的臨床資料，探討不同檢查方法對TC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷價值，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取揚州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院2012年8月—2015年12月經(jīng)手術(shù)病理確診的TC患者359例，其中男69例，女290例，平均年齡(46.25±12.84)歲。腫瘤的分級和分期依據(jù)2002年美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)標準。淋巴結(jié)腫大定義為頸部CT或超聲提示淋巴結(jié)直徑≥1 cm。

1.2 研究方法

采用羅氏公司的化學(xué)發(fā)光檢測試劑盒檢測血清游離三碘甲腺原氨酸(FT3)、血清游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)、甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)和甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)。采用免疫組化S-P法檢測細胞角蛋白-19(CK-19)及半乳凝集素-3(Gal-3)。應(yīng)用高分辨率彩色多普勒超聲檢查甲狀腺及頸部淋巴結(jié)，應(yīng)用GE 64排螺旋CT機進行頸部掃描。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計量資料采用t檢驗分析, TSH因呈偏態(tài)分布，以中位數(shù)(四分位間距)表示其集中趨勢，經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后進行統(tǒng)計分析; 計數(shù)資料的比較采用卡方檢驗; 等級變量的比較應(yīng)用秩和檢驗; 多因素分析采用Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

359例TC患者中，乳頭狀癌343例，濾泡狀癌13例，髓樣癌2例，未分化癌1例; 男69例，平均年齡(40.24±10.26)歲，女290例，平均年齡(48.09±9.13)歲; 直徑<1 cm的微小癌124例, TC合并橋本氏甲狀腺炎102例, TC合并結(jié)節(jié)性甲狀腺腫186例。根據(jù)手術(shù)記錄及術(shù)后的病理結(jié)果，將所有患者分為頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性組278例(陰性組)和頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性組81例(陽性組)。陽性組的男性、結(jié)節(jié)直徑、結(jié)節(jié)點狀鈣化率、邊緣不規(guī)則率、結(jié)節(jié)內(nèi)血供豐富及癌結(jié)節(jié)數(shù)目均顯著高于A組(P<0.05), 而2組年齡、FT3、FT4、TSH、TPOAb、TGAb和縱橫比>1的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

陽性組的Gal-3陽性表達水平顯著高于A組(Z=-5.023,P<0.01), CK-19陽性表達水平也顯著高于A組(Z=-4.828,P<0.01)。見表2。頸部超聲對TC伴頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度80.20%, 特異度88.10%, 誤診率11.90%, 漏診率19.80%, 陽性預(yù)測值66.30%, 陰性預(yù)測值93.90%, 總符合率為86.40%; 頸部CT平掃對頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度93.80%, 特異度79.50%, 誤診率20.50%, 漏診率6.20%, 陽性預(yù)測值57.10%, 陰性預(yù)測值97.80%, 總符合率為82.70%。

表1 TC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析

與陰性組比較, *P<0.05, **P<0.01。

表2 Gal-3和CK19在TC的表達

以淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為因變量，以單因素分析中有顯著差異的變量作為自變量，采用逐步回歸的方法，分析TC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素。8個獨立危險因素進入回歸方程，經(jīng)多因素Logistic回歸分析后，結(jié)果顯示有6個因素與TC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生相關(guān)，其危險度由大到小依次為癌結(jié)節(jié)數(shù)目、結(jié)節(jié)直徑、Gal-3陽性、CK-19陽性、結(jié)節(jié)內(nèi)血供豐富、男性。結(jié)節(jié)的邊緣形態(tài)及結(jié)節(jié)內(nèi)的點狀鈣化與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生無相關(guān)性。見表3。

表3 TC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險因素的Logistic回歸分析

3 討 論

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響TC患者生存的重要因素[4]。本研究表明22.60%的患者在手術(shù)時頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性。賀青卿等[5]發(fā)現(xiàn)PTC具有較高的淋巴轉(zhuǎn)移率(36%～58%), 因腫瘤生長部位、解剖變異等導(dǎo)致PTC淋巴轉(zhuǎn)移的部位具有不確定性。Moo 等[6]研究發(fā)現(xiàn), 28%～33%的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在術(shù)前影像學(xué)和術(shù)中檢查時未被發(fā)現(xiàn)，而是在預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃后診斷。

本研究表明，男性TC患病率低于女性，但淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險明顯高于女性，與國內(nèi)的其他研究結(jié)論[7]一致。有研究[8]發(fā)現(xiàn)TC患者的甲狀腺癌組織中孕激素受體(ER)和雌激素受體(PR)表達水平高于良性甲狀腺疾病，且在甲狀腺癌的不同病理類型中ER和PR陽性表達率也不相同, PTC組織中的陽性表達率明顯高于其他類型的癌組織。2016年美國甲狀腺協(xié)會分化型甲狀腺癌(DTC)診治指南也指出，男性為TC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素[9]。腫瘤直徑是評估TC轉(zhuǎn)移風(fēng)險的重要指標之一。近年來，隨著超聲檢查水平和細針穿刺技術(shù)的提高，越來越多的甲狀腺微小癌被發(fā)現(xiàn)[10]。本研究表明腫瘤直徑與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。有研究[11]表明TC尤其是PTC常常具有多灶傾向，而多灶癌常常具有更強的侵襲性，容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。本研究也提示多灶癌是TC發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素。

TC易發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，早期診斷有利于制定合理手術(shù)方式，頸部超聲及CT掃描是有效的檢查方法[12-13]。本研究還發(fā)現(xiàn)，頸部超聲在診斷TC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時的靈敏度低于頸部CT，但特異度高于CT。超聲可以通過改變探頭的方向、力度來辨別淋巴結(jié)的大小、硬度、活動度及其與周圍組織的粘連程度，實現(xiàn)對淋巴結(jié)的動態(tài)觀察。CT平掃只是淋巴結(jié)靜止狀態(tài)的顯影，但頸部CT檢查對淋巴結(jié)腫大的檢出率明顯提高，但特異度較低。

CK-19是一種低分子量角化蛋白，它由KRT19 基因編碼，在上皮細胞及腫瘤細胞中有表達，大多文獻支持CK-19在PTC中呈高表達，而在其他類型的TC中不表達或者只是局灶性表達。有研究[14]表明CK-19高表達可以預(yù)測PTC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，提示PTC患者預(yù)后不良。本研究結(jié)果顯示，伴有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的TC患者CK-19陽性率顯著高于對照組。CK-19通常存在于簡單和分層的上皮中，是最常用的研究甲狀腺組織的免疫化學(xué)標記物。甲狀腺健康組織不產(chǎn)生這種蛋白質(zhì)，而在PTC腫瘤細胞中呈高表達，通過上調(diào)與腫瘤相關(guān)的細胞轉(zhuǎn)型分化，同時對腫瘤的侵襲性起促進作用，因此認為CK-19可以作為預(yù)測TC淋巴轉(zhuǎn)移的標志物之一。

Gal-3是β-半乳糖結(jié)合蛋白家族中的一員，分子量約為30 kD, 主要存在于細胞質(zhì)中，參與了細胞生長、黏附、炎癥反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)及細胞凋亡等過程。有研究[15]認為Gal-3可能負責(zé)輔助TC癌細胞黏附在細胞外基質(zhì)、毛細血管床以及其他器官上，最終導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移。有文獻報道Gal-3在PTC中高表達，在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例中陽性率更高。本研究結(jié)果顯示, Gal-3在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性患者中的表達水平明顯高于對照組，提示Gal-3蛋白過表達可促進TC腫瘤細胞和細胞外的黏附性基質(zhì)產(chǎn)生，同時Gal-3通過mRNA間接調(diào)節(jié)整鏈蛋白的表面表達，提高細胞的黏附性，使腫瘤細胞更易黏附到淋巴細胞上，導(dǎo)致淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率升高。因此，可以將Gal-3作為TC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的潛在標志物，指導(dǎo)術(shù)前評估。

綜上所述，男性、癌結(jié)節(jié)數(shù)目、結(jié)節(jié)內(nèi)血供豐富、CK-19或Gal-3陽性與TC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有明顯相關(guān)性，可作為TC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素，用于TC的術(shù)前評估。