強化抗血小板與他汀類藥物在缺血性腦卒中復發(fā)高?；颊叨夘A防的對比

史雪霞, 馬 驤, 冶學蘭

(青海大學附屬醫(yī)院, 1. 藥劑科; 2. 神經(jīng)內(nèi)科, 青海 西寧, 810001)

腦卒中是一組以發(fā)病突然、局灶性神經(jīng)功能缺失為主要特征的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。中國每年新增腦卒中患者200萬例，因腦卒中而死亡者約150萬例[1]。在存活的腦卒中患者中約70%為缺血性腦卒中(CAT)，而這些患者中有相當比例伴有多種引發(fā)再次CAT的危險因素，屬復發(fā)性腦卒中高危群體，年復發(fā)率為5%～20%, 嚴重影響患者的身體健康及生命安全[2]。因此，實施CAT患者危險分層，并在此基礎上做好復發(fā)高危群體的二級預防與藥物治療成為改善腦卒中患者預后及提高患者生存質(zhì)量的關鍵?？寡“寰奂谀X卒中二級預防中的效果已得到認可，而阿司匹林在CAT中二級預防工作中具有中流砥柱的作用。研究[3-4]證明，氯吡格雷在CAT中的應用效果優(yōu)于阿司匹林，且氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合使用對預測CAT復發(fā)風險方面是有效且可行的。但實踐[5]發(fā)現(xiàn)，用藥時間延長會增大患者出血風險，尤其是老年患者。臨床研究發(fā)現(xiàn)，患者腦血流中微栓子離子信號出現(xiàn)是CAT復發(fā)的獨立危險因素之一，因此，抑制血小板聚集、預防微栓子形成、減少栓子脫落是預防CAT復發(fā)的關鍵。他汀類藥物是臨床廣泛應用的調(diào)脂類藥物，其中阿托伐他汀是唯一已被證實具有腦卒中二級預防功效的他汀類藥物, 20～80 mg用藥劑量均可滿足腦卒中患者強化調(diào)脂的需求，且其與阿司匹林聯(lián)合應用于CAT預防中效果良好，可有效調(diào)節(jié)機體血脂水平，降低栓子脫落率。本研究選擇艾森卒中風險評分(ESRS)量表篩選出CAT復發(fā)高?；颊?，并對強化抗血小板治療及阿托伐他汀與阿司匹林聯(lián)合應用在非心源性CAT二級預防中的療效與安全性進行對比觀察，旨在降低CAT高?；颊叩膹桶l(fā)風險，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

從2014年6月—2017年12月于本院神經(jīng)內(nèi)科住院的腦梗死患者中抽選出ESRS評分≥3分的患者146例作為研究對象。入選者均符合2010年中華神經(jīng)科學會制定的腦梗死診斷標準[6]: 起病急; 存在局灶或全面性神經(jīng)功能損傷; 癥狀體征持續(xù)數(shù)小時; 顱腦影像學檢查存在梗死病灶。納入標準: 符合診斷標準，且ESRS評分≥3分，屬于CAT高危風險者; 非心源性大動脈粥樣硬化性梗死、小動脈閉塞性梗死與其他不明原因性梗死者; 無明顯藥物過敏史; 最近1個月未使用過該研究所選藥物; 知曉研究內(nèi)容并簽署知情協(xié)議書。排除標準: 出血性腦卒中與活動性出血患者; 近期有活動性消化潰瘍者; 大面積梗死區(qū)伴意識模糊者; 肝腎功能嚴重不全者; 孕婦或哺乳期女性。

ESRS量表評分標準(總分最高9分): 年齡<65歲為0分, 65～75歲為1分, >75歲為2分; 高血壓, 1分; 糖尿病, 1分; 既往有心肌梗死史, 1分; 其他心臟病, 1分; 外周動脈疾病, 1分; 既往短暫性缺血發(fā)作或CAT病史, 1分; 每日吸煙, >1支/d, 時間持續(xù)1年或戒煙不足半年, 1分。

采用隨機抽簽方式將入選者分為對照組與觀察組，各73例。對照組男42例、女31例，年齡36～88歲，平均(69.31±5.14)歲; 觀察組男45例、女28例，年齡35～90歲，平均(69.24±5.17)歲。2組性別、年齡分布較衡性較強(P>0.05), 不影響組間對比研究。

1.2 研究方案

入選者均接受常規(guī)的活血化瘀及神經(jīng)保護等治療，給予合并高血壓患者降壓治療，給予合并糖尿病者降糖治療。同時對照組采用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林進行強化抗血小板治療，氯吡格雷75 mg/次, 1次/d, 阿司匹林100 mg/次, 1次/d。觀察組則采用阿托伐他汀聯(lián)合阿司匹林治療，其中阿司匹林的服用劑量與方式同對照組，阿托伐他汀40 mg/次, 1次/d。出院時, 2組患者均接受規(guī)范化的CAT二級預防指導，嚴格依據(jù)中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作的二級預防指南方針實施規(guī)范化治療: 降壓目標為收縮壓≤140 mmHg、舒張壓≤90 mmHg, 最為理想的狀態(tài)是收縮壓≤130 mmHg、舒張壓≤80 mmHg, 尤其是合并糖尿病者更應將收縮壓、舒張壓分別嚴格低于130、80 mmHg, 糖尿病患者血糖控制的標準為糖化血紅蛋白<6.5%。

1.3 觀察指標

① 測定2組入院治療前、治療1周、治療后3個月及6個月時的血小板聚集率; ② 測量2組治療前、治療后1周、3個月及6個月時的血脂水平，包括總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)和低密度的脂蛋白膽固醇(LDL-C); ③ 記錄2組CAT高危患者隨訪期間復發(fā)率與不良反應情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結 果

2.1 治療前后不同時期血小板聚集率比較

治療前, 2組患者間血小板聚集率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療1周、治療后3個月、6個月時, 2組血小板聚集率均較治療前顯著下降(P<0.05); 對照組在治療1周時的下降幅度大于觀察組(P<0.05), 但隨著治療后時間延長, 2組間治療后3個月、6個月時的血小板聚集率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組治療前后不同時期血小板聚集率比較 %

與治療前比較, *P<0.05; 與對照組比較, #P<0.05。

2.2 治療前后不同時期血脂水平比較

治療前, 2組間血脂指標TC、TG、LDL-C水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。對照組治療1周、治療后3個月、6個月的TC水平均較治療前顯著降低, TG治療后3個月、6個月時顯著低于治療前, LDL-C在治療后6個月顯著低于治療前(P<0.05)。在治療1周與治療后3個月、6個月時，觀察組的3項血脂水平均顯著低于治療前(P<0.05), 且均顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后不同時期血脂水平比較 mmol/L

與治療前比較, *P<0.05; 與對照組比較, #P<0.05。

2.3 出院后CAT高危患者復發(fā)情況比較

2組患者出院后均接受隨訪，隨訪發(fā)現(xiàn)對照組在治療后3個月出現(xiàn)2例復發(fā)(復發(fā)率2.72%), 觀察組出現(xiàn)1例復發(fā)(復發(fā)率為1.37%), 2組間復發(fā)率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05); 治療后12個月時，對照組有復發(fā)者7例(復發(fā)率為9.59%), 觀察組有復發(fā)者1例(復發(fā)率為1.37%), 2組復發(fā)率差異顯著(P<0.05)。

2.4 不良反應發(fā)生情況

對照組患者服藥期間，有3例出現(xiàn)惡心嘔吐、2例腹瀉、2例腹痛、3例便秘、1例消化道出血、1例皮疹，總不良反應發(fā)生率為16.44%(12/73)。觀察組僅2例惡心嘔吐、1例便秘、1例消化不良，總不良反應發(fā)生率為5.48%(4/73), 2組間總不良反應發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。出院隨訪3個月時，對照組胃腸道反應6例，消化道出血1例，觀察組1例胃腸道反應, 2組總不良反應發(fā)生率分別為9.59%(7/73)、1.37%(1/73); 出院隨訪12個月時，觀察組發(fā)生胃腸道反應13例、消化道出血3例，觀察組胃腸道反應3例, 2組總不良反應發(fā)生率分別為21.92%(16/73)、4.11%(3/73)。2組患者在出院后隨訪3個月、12個月時的總不良反應率比較，差異均存在統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

3 討 論

腦卒中作為嚴重威脅人類健康及生命安全的全球高發(fā)病，具有較高復發(fā)率，且相對于初次發(fā)病者，復發(fā)CAT患者的臨床表現(xiàn)更為嚴重，故做好腦卒中的二級預防工作刻不容緩。

1998年，美國心臟病協(xié)會已建議CAT患者規(guī)律性使用抗血小板聚集類藥物進行治療及復發(fā)預防。血小板是血栓形成的關鍵，抗血小板聚集類藥物可通過作用于花生四烯酸的代謝，抑制血小板環(huán)氧化酶活性，減少TXA2形成[7]。同時還可抑制血管壁前列環(huán)素合成，減少血小板的黏附、聚集，從而抑制血栓形成，預防腦卒中發(fā)生[8]。阿司匹林及氯吡格雷均是臨床常用的抗血小板聚集類藥物，但實踐發(fā)現(xiàn)長期服用氯吡格雷的患者會出現(xiàn)皮疹、腹瀉、腹痛、消化不良等不良反應，且該藥物相對昂貴，對于家庭條件較差的CAT高危患者來說，長期使用氯吡格雷進行CAT二級預防較難接受。他汀類藥物屬于臨床廣泛使用的調(diào)脂降脂藥物，在臨床應用已近20年，具有良好安全性，且從2010年開始該藥物已被推薦作為CAT二級預防藥物，可降低卒中復發(fā)風險。但目前關于他汀類藥物在腦梗死二級預防中的臨床實踐效果并未得到廣大醫(yī)務人員及患者的認可。一項國際多中心大規(guī)模臨床試驗對中國10個城市中的39家三級醫(yī)院的卒中病程3個月～2年的5 585例CAT患者服藥情況進行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，有80.0%調(diào)查者未服用過他汀類藥物，而75.0%調(diào)查者均使用過抗血小板聚集類藥物[9]; 近幾年有研究[10-11]同樣顯示，卒中二級預防中抗血小板聚集類藥物用藥率高于80.0%, 他汀類用藥率30.0%～42.3%。此外，在服用過他汀類藥物的患者中，有許多患者因藥物不良反應、治療依從性差、對他汀類藥物認識不足等原因而停止用藥，從而對預后及復發(fā)均造成極大不良影響[12-13]。停用他汀類藥物時間越早, CAT患者的死亡風險越高[14]。分析原因，他汀類藥物不僅具有良好的降脂調(diào)脂功效，同時也具有抗栓、抗炎及血管活性的功效，可通過增加卒中患者腦血流再灌注、促進神經(jīng)細胞與新生血管再生、減少機體氧自由基等途徑，減小患者梗死區(qū)面積，預防卒中復發(fā)，改善患者預后。阿托伐他汀作為常用的他汀類藥物，單片藥品價格顯著低于氯吡格雷，且可被患者較好耐受，不良反應少(即使存在反應也屬于輕度或一過性，無需用藥，可自行消除)。此外，研究[15-16]表明，早期將他汀類藥物與抗血小板聚集類藥物聯(lián)合應用，可顯著降低CAT患者復發(fā)率，且并未增加患者不良反應的發(fā)生。

本研究結果顯示，對照組在治療1周時的血小板聚集率下降幅度顯著大于觀察組，但隨著治療后時間延長, 2組在治療后3個月、6個月時的血小板聚集率差異無統(tǒng)計學意義。由此表明，強化抗血小板治療確實可在治療初期快速降低患者血小板聚集率，改善患者血流再灌注水平，但2組長期堅持CAT復發(fā)高危二級預防的規(guī)范化治療后，阿托伐他汀與阿司匹林同樣可顯著降低患者血小板聚集率，起到與強化抗血小板聚集藥物相似的效果，發(fā)揮預防CAT復發(fā)高?；颊呒膊桶l(fā)的作用。同時，觀察組在治療1周與治療后3個月、6個月時的血脂指標TC、TG、LDL-C水平均顯著低于對照組，且觀察組患者出院后3個月、12個月時的復發(fā)率均顯著低于對照組，表明阿托伐他汀與抗血小板聚集類藥物聯(lián)合使用，不僅抗血小板聚集效果明顯，同時還可很好地調(diào)節(jié)患者血脂水平，通過預防血栓形成、穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性等方式，更好地預防復發(fā)高?；颊呒膊桶l(fā)。此外，觀察組患者治療1周及治療后3個月、6個月時的不良反應發(fā)生率均顯著低于對照組，表明他汀類藥物用于CAT復發(fā)高危患者復發(fā)預防中具有良好的安全性及可行性，該結論與李炳東等[17]的研究結論相一致。