食管癌術(shù)后不同鎮(zhèn)痛方式的效果和安全性的Meta分析

劉婷婷，曾詩(shī)穎，奚凱雯，沈玲

(1.上海交通大學(xué) 護(hù)理學(xué)院，上海 200025；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院 普外科，上海 200092)

食管癌發(fā)病率及病死率分別位于我國(guó)各類(lèi)惡性腫瘤的第5位和第4位[1]，且發(fā)病率有逐年上升的趨勢(shì)[2]。手術(shù)切除是其主要治療手段[3-4]，然而食管癌開(kāi)放性手術(shù)創(chuàng)傷大，術(shù)后控制疼痛較為困難[5]。良好的鎮(zhèn)痛方式能減少患者術(shù)后應(yīng)激,加速患者早日康復(fù)。目前，臨床上常用的鎮(zhèn)痛方式主要有硬膜外鎮(zhèn)痛和靜脈鎮(zhèn)痛。兩種鎮(zhèn)痛途徑均有良好的鎮(zhèn)痛效果，但也存在一定的風(fēng)險(xiǎn)[6]。為了進(jìn)一步明確食管癌術(shù)后患者應(yīng)用不同鎮(zhèn)痛方式的鎮(zhèn)痛效果及安全性,本研究全面檢索國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)并進(jìn)行Meta分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 2017年12月，全面檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(Chinese national knowledge infrastructure，CNKI)、萬(wàn)方期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)庫(kù)(Chinese biomedical literature database，CBM)等中文數(shù)據(jù)庫(kù)及PubMed、OVID、EM-base(the excerpta medical database)、The Cochrane Library等英文數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)于硬膜外和靜脈兩種鎮(zhèn)痛方式對(duì)食管癌術(shù)后患者的鎮(zhèn)痛效果及安全性研究。檢索時(shí)間為建庫(kù)至2017年11月。由3名研究者根據(jù)以下檢索策略獨(dú)立檢索相關(guān)文獻(xiàn)。英文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索詞為“esophagectomy” OR “esophageal” OR “oesophagectomy” OR “esophagus” AND “extradural analgesia” OR “epidural analgesia” OR “peridural analgesia” AND “intravenous analgesia” OR “vein analgesia”。中文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索詞為“食管癌”或“食管癌術(shù)后”或“食管癌根治術(shù)”或“食管切除”或“食管切除術(shù)”和“硬膜外鎮(zhèn)痛”或“硬膜外自控鎮(zhèn)痛”和“靜脈鎮(zhèn)痛”或“靜脈自控鎮(zhèn)痛”。所有檢索均采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，并根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫(kù)作出相應(yīng)調(diào)整。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)文獻(xiàn)研究設(shè)計(jì)。所有與食管癌或食管切除術(shù)后患者采用硬膜外鎮(zhèn)痛或靜脈鎮(zhèn)痛相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)和隊(duì)列研究。(2)納入對(duì)象類(lèi)型。納入對(duì)象為接受食管癌手術(shù)或食管切除術(shù)(微創(chuàng)手術(shù)除外)的患者,年齡超過(guò)18歲。(3)干預(yù)措施。干預(yù)組術(shù)后給予硬膜外鎮(zhèn)痛,對(duì)照組術(shù)后給予靜脈鎮(zhèn)痛,手術(shù)方式干預(yù)組與對(duì)照組相同。(4)結(jié)局指標(biāo)。①鎮(zhèn)痛效果。術(shù)后4、24、48 h的疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分(visual analogue score,VAS)；②術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，包括術(shù)后肺部感染發(fā)生率、吻合口瘺發(fā)生率和惡心嘔吐發(fā)生率等。滿足以上其中之一即可。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)文獻(xiàn)研究為非隨機(jī)對(duì)照或非隊(duì)列研究；(2)納入對(duì)象<18歲，非食管癌手術(shù)患者；(3)干預(yù)措施為非硬膜外鎮(zhèn)痛及靜脈鎮(zhèn)痛；(4)結(jié)局指標(biāo)不包括鎮(zhèn)痛效果及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 對(duì)納入的文獻(xiàn)由本文第2、3作者獨(dú)立評(píng)價(jià),意見(jiàn)不一致的條目由第1作者參與評(píng)價(jià),最終達(dá)成一致性意見(jiàn)。文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估使用澳大利亞循證衛(wèi)生保健中心(Joanna Briggs Institute，JBI)更新的2017隨機(jī)對(duì)照研究和隊(duì)列研究的真實(shí)性評(píng)價(jià)工具[7],根據(jù)工具條目對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)估,文獻(xiàn)總體質(zhì)量以高、中、低結(jié)果顯示。

1.4 資料提取 由兩名研究者獨(dú)立從納入文獻(xiàn)中提取相關(guān)資料,包括出版年份、文獻(xiàn)類(lèi)型、研究對(duì)象數(shù)量、性別、年齡、麻醉方式、鎮(zhèn)痛藥物、結(jié)局指標(biāo)等,Meta分析的數(shù)據(jù)經(jīng)雙人核對(duì)無(wú)誤后錄入。

1.5 數(shù)據(jù)分析 采用Review Manager(RevMan)5.3軟件對(duì)資料進(jìn)行定量Meta分析,選用Q檢驗(yàn)法和I2統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。若I2≤50%,可認(rèn)為異質(zhì)性在可接受范圍內(nèi),選用固定效應(yīng)模型(fixed effect model)；若I2>50%,可認(rèn)為異質(zhì)性較大,檢查原始數(shù)據(jù),充分考慮到納入文獻(xiàn)的臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性之后改為隨機(jī)效應(yīng)模型(random effect model)，Meta分析計(jì)算方法選用D-L(DerSimonian-Laird)法。二分類(lèi)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)和95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)作為效果評(píng)價(jià)的指標(biāo),數(shù)值型資料則采用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)和95%CI,以P<0.05或P<0.01表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索到567篇相關(guān)文獻(xiàn),其中中文211篇,英文356篇。將文獻(xiàn)題錄導(dǎo)入文獻(xiàn)管理軟件NoteExpress 3.2.0后，剔除重復(fù)文獻(xiàn)306篇，通過(guò)閱讀題目和摘要排除文獻(xiàn)173篇。排除無(wú)法獲取全文或主題不符等文獻(xiàn)，最終納入文獻(xiàn)13篇。納入研究的一般情況見(jiàn)表1。

表1 納入研究的一般情況

續(xù)表1

納入研究研究類(lèi)型硬膜外鎮(zhèn)痛樣本量年齡(歲)術(shù)中麻醉鎮(zhèn)痛藥物靜脈鎮(zhèn)痛樣本量年齡(歲)術(shù)中麻醉鎮(zhèn)痛藥物結(jié)局指標(biāo)沈社良等[12] ,2009RCT2757.0±9.0靜脈全身麻布比卡因、2453.0±12.0靜脈全身麻芬太尼VAS評(píng)分;醉聯(lián)合硬膜芬太尼醉聯(lián)合硬膜肺部感染外阻滯外阻滯毛琛璐等[13],2010RCT2052.0±6.8靜脈全身麻羅哌卡因、2054.7±6.0靜脈全身麻芬太尼VAS評(píng)分醉聯(lián)合胸段芬太尼醉聯(lián)合胸段硬硬膜外阻滯膜外阻滯李玲[14],2010RCT3045～70靜脈麻醉嗎啡、羅哌卡3045～70靜脈麻醉舒芬太尼、曲馬惡心嘔吐因、格拉司瓊多、格拉司瓊張菁[15]2013RCT1454.9±5.4靜脈麻醉復(fù)羅哌卡因、1456.2±5.2靜脈麻醉復(fù)合芬太尼、VAS評(píng)分合胸段硬芬太尼胸段硬膜曲馬多 、膜外阻滯外阻滯昂丹司瓊束燕等[16],2013RCT4363.1±8.2NA羅哌卡因、芬4365.7±7.9NA芬太尼、曲馬肺部感染太尼、格拉司瓊多、格拉司瓊吻合口瘺林光永等[17],2016RCT2542～65靜脈復(fù)合羅哌卡因、2542～65靜脈復(fù)合酮咯酸氨肺部感染全身麻醉嗎啡全身麻醉丁三醇、惡心嘔吐舒芬太尼Li等[18],2016隊(duì)列研究178≤60:100硬膜外麻醉羅哌卡因、178≤60:101NA舒芬太尼、肺部感染;>60:78復(fù)合全身麻醉嗎啡>60:77氟比洛芬吻合口瘺寧俊平等[19],2017RCT3048.0±7.0全身麻醉復(fù)嗎啡、3047.0±7.0全身麻醉芬太尼惡心嘔吐 合硬膜外阻滯羅哌卡因Wang等[20],2017隊(duì)列研究33761.6±8.5NA羅哌卡因、33761.3±8.3NA阿片類(lèi)藥物吻合口瘺嗎啡

NA：not available,原文章中未提及

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的13篇文獻(xiàn)中,4篇文獻(xiàn)[8,15,18,20]質(zhì)量評(píng)價(jià)為高、9篇文獻(xiàn)[9-14,16-19]為中。其中10篇文獻(xiàn)[9-19]為RCT和3篇[8，18，20]為隊(duì)列研究,合計(jì)樣本量946例。所有納入研究的硬膜外鎮(zhèn)痛組和靜脈鎮(zhèn)痛組的患者在年齡、性別、手術(shù)方式、麻醉方式等一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),具有可比性。雖然10篇RCT均采用隨機(jī)分組方法，但只有3篇[15-17]具體說(shuō)明采用計(jì)算機(jī)產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字的方法，幾乎所有的RCT都未能做到分配隱藏。3篇隊(duì)列研究中各組研究對(duì)象均來(lái)源于同一研究總體且均考慮到混雜因素影響,總體質(zhì)量為高。

2.3 不同鎮(zhèn)痛方式對(duì)食管癌患者術(shù)后鎮(zhèn)痛效果的影響

2.3.1 不同鎮(zhèn)痛方式對(duì)食管癌患者術(shù)后4 hVAS評(píng)分的影響 合并4篇RCT[10-13],干預(yù)組88人,對(duì)照組85人。I2=84%,采用隨機(jī)效應(yīng)模型[MD4h=-0.27,95%CI(-0.51,-0.02),P4h=0.03]。結(jié)果表明,硬膜外鎮(zhèn)痛對(duì)食管癌術(shù)后患者4 h的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于靜脈鎮(zhèn)痛,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)圖1。

圖1 不同鎮(zhèn)痛方式對(duì)食管癌患者術(shù)后4 hVAS評(píng)分的影響

2.3.2 不同鎮(zhèn)痛方式對(duì)食管癌患者術(shù)后24 hVAS評(píng)分的影響 合并5篇RCT[10-13，15],干預(yù)組103人,對(duì)照組100人。I2=79%,采用隨機(jī)效應(yīng)模型[MD24h=-0.62,95%CI(-0.95,-0.29),P24h=0.0002]。結(jié)果表明,硬膜外鎮(zhèn)痛對(duì)食管癌患者術(shù)后24 h的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于靜脈鎮(zhèn)痛,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)圖2。

2.3.3 不同鎮(zhèn)痛方式對(duì)食管癌患者術(shù)后48 hVAS評(píng)分的影響 合并了5篇RCT[10-13，15],干預(yù)組103人,對(duì)照組100人。I2=85%,采用隨機(jī)效應(yīng)模型[MD48h=-0.67,95%CI(-1.04,-0.31),P48h=0.0003]。結(jié)果表明,硬膜外鎮(zhèn)痛對(duì)食管癌患者術(shù)后48 h的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于靜脈鎮(zhèn)痛,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)圖3。

圖2 不同鎮(zhèn)痛方式對(duì)食管癌患者術(shù)后24 hVAS評(píng)分的影響

圖3 不同鎮(zhèn)痛方式對(duì)食管癌患者術(shù)后48 hVAS評(píng)分的影響

2.4 不同鎮(zhèn)痛方式對(duì)食管癌患者術(shù)后并發(fā)癥的影響

2.4.1 肺部感染發(fā)生率 合并2篇RCT[16-17]和1篇隊(duì)列研究[18],干預(yù)組246人,對(duì)照組246人。I2=25%,采用固定效應(yīng)模型[RR=0.54,95%CI(0.38,0.77),P=0.0006]。結(jié)果表明,硬膜外鎮(zhèn)痛可減少食管癌術(shù)后患者肺部感染發(fā)生率(P<0.05)。見(jiàn)圖4。

圖4 不同鎮(zhèn)痛方式對(duì)食管癌術(shù)后患者肺部感染發(fā)生率的影響

2.4.2 吻合口瘺發(fā)生率 合并1篇RCT[16]和2篇隊(duì)列研究[18,20],干預(yù)組558人,對(duì)照組558人。I2=13%,采用固定效應(yīng)模型[RR=0.71,95%CI(0.51,0.97),P=0.03]。結(jié)果表明,與靜脈鎮(zhèn)痛相比，硬膜外鎮(zhèn)痛能夠減少食管癌術(shù)后患者吻合口瘺發(fā)生率,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)圖5。

圖5 不同鎮(zhèn)痛方式對(duì)食管癌術(shù)后患者吻合口瘺發(fā)生率的影響

2.4.3 惡心嘔吐發(fā)生率 合并4篇RCT[9,14,17,19]和1篇隊(duì)列研究[8],干預(yù)組286人,對(duì)照組155人。I2=17%,采用固定效應(yīng)模型[RR=0.90,95%CI(0.47,1.74),P=0.76]。結(jié)果表明,兩組食管癌術(shù)后患者惡心嘔吐發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖6。

圖6 不同鎮(zhèn)痛方式對(duì)食管癌術(shù)后患者惡心嘔吐發(fā)生率的影響

3 討論

3.1 食管癌術(shù)后不同鎮(zhèn)痛方式的鎮(zhèn)痛效果比較

3.1.1 不同鎮(zhèn)痛方式對(duì)食管癌患者術(shù)后4 h鎮(zhèn)痛效果的影響 硬膜外鎮(zhèn)痛方式是麻醉藥直接作用于手術(shù)區(qū)域附近,所以鎮(zhèn)痛效果明確、快速；而靜脈鎮(zhèn)痛是通過(guò)血液循環(huán)，麻醉藥作用于全身而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果,其起效緩慢，但陣痛作用較為持久[21]，這在一定程度上解釋了硬膜外鎮(zhèn)痛在患者術(shù)后4 h的鎮(zhèn)痛效果要優(yōu)于靜脈鎮(zhèn)痛。

3.1.2 硬膜外鎮(zhèn)痛和靜脈鎮(zhèn)痛對(duì)食管癌患者術(shù)后24 h及48 h鎮(zhèn)痛效果的影響 硬膜外麻醉是通過(guò)局麻藥阻斷傷害性刺激傳入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，同時(shí)復(fù)合使用小劑量阿片類(lèi)藥物以減少“中樞敏感化”，從而達(dá)到超前鎮(zhèn)痛的作用[22]。硬膜外超前鎮(zhèn)痛在術(shù)后最初24～48 h能明顯減輕疼痛強(qiáng)度，并減少總鎮(zhèn)痛藥物需求量，能延長(zhǎng)首次給予補(bǔ)救鎮(zhèn)痛藥物的時(shí)間[23]。這為硬膜外鎮(zhèn)痛在術(shù)后24 h和48 h鎮(zhèn)痛效果要優(yōu)于靜脈鎮(zhèn)痛做了很好的解釋。

本研究結(jié)果顯示,硬膜外鎮(zhèn)痛的食管癌患者在術(shù)后4h、24h、48h的VAS評(píng)分均優(yōu)于靜脈鎮(zhèn)痛,但是異質(zhì)性較大。分析其原因可能與VAS評(píng)分的主觀性較強(qiáng)、納入的文獻(xiàn)總體質(zhì)量不高、納入研究的術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物及劑量不盡相同有關(guān)。然而，Visser等[24]在食管癌術(shù)后患者全身性鎮(zhèn)痛與硬膜外鎮(zhèn)痛中的Meta分析結(jié)果顯示，食管癌患者術(shù)后24、48 h VAS評(píng)分的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。分析其原因可能是該研究在研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)上既包括開(kāi)放性也包括微創(chuàng)食管癌手術(shù)，加之疼痛評(píng)估工具未做明確闡釋和本研究有一定差別有關(guān)。

3.2 食管癌術(shù)后不同鎮(zhèn)痛方式的并發(fā)癥發(fā)生率比較

3.2.1 硬膜外鎮(zhèn)痛和靜脈鎮(zhèn)痛對(duì)食管癌術(shù)后患者肺部感染發(fā)生率的影響 有研究[12]報(bào)道，食管癌術(shù)后患者肺部感染的發(fā)生主要是由于患者因手術(shù)切口的疼痛而不能有效咳嗽和主動(dòng)排痰，這也為本研究的結(jié)果中“硬膜外鎮(zhèn)痛效果相對(duì)較好、肺部感染發(fā)生率相對(duì)較低”作了很好的解釋。食管癌術(shù)后選擇硬膜外鎮(zhèn)痛較之靜脈鎮(zhèn)痛方式更有利于降低肺部感染發(fā)生率，其主要原因有兩個(gè)：一方面因?yàn)橛材ね怄?zhèn)痛效果優(yōu)于靜脈鎮(zhèn)痛，患者能夠早期咳嗽和排痰，早期翻身和下床活動(dòng)，從而更早促進(jìn)呼吸功能恢復(fù)而防止肺部感染[25]；另一方面，硬膜外鎮(zhèn)痛通過(guò)降低食管癌手術(shù)患者機(jī)體促炎細(xì)胞因子IL-6的釋放，使炎性因子的表達(dá)降低，減輕了患者圍術(shù)期的應(yīng)激反應(yīng)，從而更有利于減少術(shù)后感染的發(fā)生[26]。

3.2.2 硬膜外鎮(zhèn)痛和靜脈鎮(zhèn)痛對(duì)食管癌術(shù)后患者吻合口瘺發(fā)生率的影響 食管癌術(shù)后患者吻合口瘺的發(fā)生與術(shù)前營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、手術(shù)技術(shù)、疾病本身和免疫抑制治療等因素相關(guān)。此外，由于食管癌根治術(shù)造成了患者消化道的重建，胸胃的運(yùn)動(dòng)能力及排空能力下降，食管下端括約肌結(jié)構(gòu)的消失導(dǎo)致胃液容易反流誤吸，因而手術(shù)本身就有吻合口瘺的風(fēng)險(xiǎn)[27]。術(shù)后硬膜外鎮(zhèn)痛可阻斷來(lái)自靶器官的神經(jīng)沖動(dòng)，減弱垂體-腎上腺皮質(zhì)-交感神經(jīng)鏈對(duì)手術(shù)應(yīng)激的反應(yīng)，增加胃腸道供血量，因而較靜脈鎮(zhèn)痛方式更有利于降低吻合口瘺的發(fā)生率[28]。

3.2.3 硬膜外鎮(zhèn)痛和靜脈鎮(zhèn)痛對(duì)食管癌術(shù)后患者惡心嘔吐發(fā)生率的影響 硬膜外鎮(zhèn)痛方式鎮(zhèn)痛作用確切，且所消耗的鎮(zhèn)痛藥物(阿片類(lèi)藥物)的總量少于靜脈鎮(zhèn)痛[29]。而食管癌術(shù)后患者惡心嘔吐的發(fā)生多與鎮(zhèn)痛藥物的用量增加有關(guān)。在臨床實(shí)踐中，術(shù)后患者發(fā)生惡心、嘔吐等不良反應(yīng)可以通過(guò)追加止吐藥解決，這在一定程度上解釋了硬膜外鎮(zhèn)痛和靜脈鎮(zhèn)痛對(duì)食管癌術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率的影響的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3.3 研究的局限性及對(duì)未來(lái)研究的啟示 本研究排除了4篇其他語(yǔ)種的文獻(xiàn),對(duì)Meta分析結(jié)果的影響尚不清楚,導(dǎo)致我們對(duì)Meta分析結(jié)果的解讀更為保守。幾乎所有納入的RCT研究都未能做到分配隱藏和盲法，這于硬膜外鎮(zhèn)痛與靜脈鎮(zhèn)痛的置管方式存在明顯差別有一定關(guān)系，故對(duì)研究對(duì)象和研究者實(shí)施盲法并不適用。因此，建議今后開(kāi)展的相關(guān)臨床研究提高方法學(xué)質(zhì)量，正確使用隨機(jī)對(duì)照和分配隱藏，雖然不同鎮(zhèn)痛方式很難做到對(duì)研究者和受試者設(shè)盲，但要盡可能對(duì)結(jié)果測(cè)評(píng)者實(shí)施盲法。