阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的腦ReHo和ALFF研究

秦粽園，鮑海華，康東杰，馮祥，何盈

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)是一種全身性的睡眠呼吸紊亂相關疾病，其特征是在睡眠過程中頻繁的上氣道塌陷，睡眠打鼾，同時伴有呼吸淺表、暫停，且此疾病常與機體各大系統(tǒng)臟器疾病共存，若治療不及時，甚至可以危及患者生命[1-4]。OSAHS可以使患者的生活質量下降，工作中事故以及交通事故發(fā)生頻率也可由此增高。rs-fMRI的基礎是BOLD信號，其反映靜息狀態(tài)下自發(fā)的腦活動，rs-fMRI有著無創(chuàng)性及可重復性等優(yōu)點，已經(jīng)越來越多的用于臨床研究。而目前只有少數(shù)研究者運用rs-fMRI對OSAHS患者進行研究，基于此，本研究對OSAHS患者進行rs-fMRI掃描，運用ReHo及ALFF技術探討OSAHS患者的腦活動的改變，可以從影像學角度更好地認識此疾病。

1 材料與方法

1.1 研究對象

1.1.1 病例組

選擇在青海大學附屬醫(yī)院就診的具有OSAHS相關病史的，或擬診OSAHS患者，經(jīng)PSG監(jiān)測符合OSAHS診斷標準[5]的患者，均為男性，共31例，患者組均來自高海拔地區(qū)。

納入標準：(1)符合OSAHS診斷標準[5]，(2)受試者都是新近診斷的病人，且在診斷之前沒有接受過任何治療；(3)受試者均為漢族人；(4)無嚴重的心腦血管疾病(嚴重心肌梗塞、心律失常、腦卒中)；(5)均為右利手。

排除標準：(1)非OSAHS的其他睡眠呼吸障礙等疾??；(2)精神或神經(jīng)系統(tǒng)疾病；(3)酗酒、服用精神類藥物病史；(4)有磁共振檢查禁忌證。

1.1.2 對照組

納入居住地區(qū)、受教育程度、年齡與OSAHS組相匹配的32名正常男性志愿者作為對照組，且都為右利手，海拔也與病例組相匹配。既往無顱內器質性疾病，體檢指標均正常；對照組均由專業(yè)醫(yī)師詢問病史，無OSAHS臨床癥狀，且通過PSG監(jiān)測，報告各項指標正常。所有受檢者均被告知相關事宜并簽訂知情同意書。本研究經(jīng)青海大學附屬醫(yī)院倫理委員會的審核批準。

1.2 MRI掃描方法

采用Philips 3.0 T MR掃描儀、標準頭顱8通道線圈，受檢者均處于清醒狀態(tài)。首先對所有受試者進行常規(guī)頭顱平掃，由1名具有豐富經(jīng)驗的影像診斷醫(yī)師對圖像進行診斷，未發(fā)現(xiàn)明顯腦實質異常者進行靜息態(tài)BOLD-fMRI數(shù)據(jù)采集。掃描參數(shù)為：數(shù)據(jù)采集使用單次激發(fā)平面回波成像(echo planar imaging，EPI)序列，成像參數(shù)：TR 2500 ms，TE 30 ms，反轉角90°，層厚為3.5 mm，層距為0.35 mm，層數(shù)為35層，F(xiàn)OV 224 mm×224 mm，共獲得5250幅圖像，掃描時間6 min 25 s。所有掃描均由同一名影像科醫(yī)師完成。

1.3 PSG

OSAHS組和對照組均進行PSG監(jiān)測。檢查前避開所有影響睡眠監(jiān)測的事項。利用ALice 6機型進行大于7 h的監(jiān)測。檢測完后根據(jù)測得的指標進行分析。參考2011年修訂版診斷標準[5]。以呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index，AHI)作為主要判斷標準。

1.4 數(shù)據(jù)分析

將掃描后采集的圖像進行分離處理，得到靜息態(tài)圖像?；贛ATLAB平臺，應用DPARSF軟件進行數(shù)據(jù)預處理，其中包括時間校準和格式轉換，即將DICOM進行格式轉換為NIFTI格式。由于磁場達到穩(wěn)定和受試者對掃描環(huán)境的適應需要一定的時間，因此，去除掃描的前10個時間點。剔除掉頭動平移＞1.5 mm和角度＞1.5°的數(shù)據(jù)。將收集的數(shù)據(jù)配準到標準模板中，至標準化。重新采樣為3 mm×3 mm×3 mm，空間平滑運用8 mm×8 mm×8 mm的半寬全高的高斯核。

ALFF分析：首先把數(shù)據(jù)進行平滑處理，然后進行數(shù)據(jù)預處理；將上述的預處理數(shù)據(jù)運用REST軟件中的ALFF工具進行去線性漂移及濾波，ALFF值即為對0.01～0.08 Hz下信號的功率譜進行開方后得到的值。經(jīng)運算后得到標準化后的ALFF值。

ReHo分析：數(shù)據(jù)分析在平滑之前進行，平滑后進行去線性漂移及濾波。用REST軟件的ReHo工具對預處理的數(shù)據(jù)進行計算，得到肯德爾系數(shù)(Kendall's coefficient concordance，KCC)，利用KCC反映腦內的同步活動性，評估每個體素的KCC值與全腦所有體素的KCC均值，得到標準化的ReHo值。在本研究中，時間點數(shù)n為150。

表1 受試者一般統(tǒng)計學資料()Tab. 1 General statistical data ()

表1 受試者一般統(tǒng)計學資料()Tab. 1 General statistical data ()

注：BMI：身體質量指數(shù)；AHI：呼吸暫停低通氣指數(shù)

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表2 OSAHS組與正常組腦區(qū)相比ReHo值增高的腦區(qū)分析結果Tab. 2 The brain areas with increased ReHo value in OSAHS group compared with the normal group

表3 OSAHS組與正常組腦區(qū)相比ReHo值減低的腦區(qū)分析結果Tab. 3 The brain areas with decreased ReHo value in OSAHS group compared with the normal group

1.5 統(tǒng)計學分析

ReHo值與ALFF值采用rest軟件包里的statistical analysis工具，用兩獨立樣本t檢驗進行分析，體素大于389的組塊為有差異腦區(qū)。ReHo的檢驗參數(shù)P＜0.05 (Cluster size>389，Alphasim校正)為有統(tǒng)計學差異；ALFF的檢驗參數(shù)P＜0.05 (Cluster size＞389，Alphasim校正)為有統(tǒng)計學差異。臨床資料應用SPSS 19.0軟件，應用兩獨立樣本t檢驗進行分析，統(tǒng)計結果以P＜0.05為有統(tǒng)計學差異。

2 結果

2.1 臨床資料

OSAHS組和正常組的一般資料見表1。海拔高度，年齡，教育年限均無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)。OSAHS組BMI (28.37±3.04)，對照組BMI (24.06±2.87)，OSAHS組顯著性較對照組高(t=5.776，P＜0.05)。OSAHS組AHI (63.23±25.75)，對照組AHI(2.77±1.21)，OSAHS組顯著性較對照組高(t=12.628，P＜0.05)。

表4 OSAHS組與正常組腦區(qū)相比ALFF值增高的腦區(qū)分析結果Tab. 4 The brain areas with increased ALFF value in OSAHS group compared with the normal group

表5 OSAHS組與正常組腦區(qū)相比ALFF值減低的腦區(qū)分析結果Tab. 5 The brain areas with decreased ALFF value in OSAHS group compared with the normal group

圖1 紅色表示ReHo值增加的腦區(qū)；藍色表示ReHo值減低的腦區(qū) 圖2 紅色表示ALFF值增加腦區(qū)；藍色表示ALFF值減低腦區(qū)Fig. 1 Red indicates that the increased ReHo value in the brain, the blue indicates that the decreased ReHo value in the brain. Fig. 2 Red indicates that the increased ALFF value in the brain, the blue indicates that the decreased ALFF value in the brain.

2.2 ReHo結果

ReHo值增高的腦區(qū)有：右側內側和旁扣帶腦回、右側背外側額上回、左側背外側額上回、右側額中回、右側內側額上回、左側內側額上回、右側海馬；ReHo值減低的腦區(qū)有右側舌回、左側顳中回、左側中央后回、右側顳下回、左側楔前葉、右側顳中回、右側楔前葉、右側枕上回(表2，3；圖1)。

2.3 ALFF結果

ALFF值增高的腦區(qū)有：右側背外側額上回、右側海馬、右側腦島、右側海馬旁回、左側海馬、右側內側和旁扣帶腦回、右側額中回；ALFF值減低腦區(qū)有：右側枕中回、右側枕下回、左側枕中回、右側舌回、左側舌回、左側枕下回、左側顳中回、右側枕上回(表4，5；圖2)。

3 討論

3.1 fMRI成像原理及ALFF和ReHo代表意義

fMRI的成像基礎是基于BOLD效應。近些年來，此技術已經(jīng)廣泛地用于帕金森、抑郁癥等疾病的研究中。BOLD效應依賴去氧血紅蛋白的磁敏感性。ReHo和ALFF均是以BOLD信號為基礎。ReHo技術可以測量腦自發(fā)低頻振蕩信號的局部一致性，它是指當一個功能腦區(qū)激活時，這個腦區(qū)的體素更具有時間序列變化一致性，ReHo增高提示局部腦區(qū)一致性增加，ReHo減低提示局部腦區(qū)一致性減低，由此可知ReHo值的異?？赡芴崾玖松窠?jīng)元活動的一致性、同步性的異常，進一步表明神經(jīng)元代謝活動紊亂，這種方法可以更好地反映全腦的活動狀態(tài)。ALFF反映神經(jīng)元的自發(fā)活動，神經(jīng)元自發(fā)活動增強時，ALFF增大；神經(jīng)元自發(fā)活動減弱時，ALFF減低。ReHo和ALFF為fMRI后處理的兩種不同方法，通過這兩種技術，可以發(fā)現(xiàn)更多的腦區(qū)功能的變化，從而更好地解釋患者的臨床改變。此次研究中，ReHo值變化的腦區(qū)部分與ALFF值變化的腦區(qū)重合，有學者認為ReHo值的增加可能促進了局部神經(jīng)元活動的增強，部分腦區(qū)ReHo、ALFF值同時增加[6-7]，可能提示了這些腦區(qū)的神經(jīng)元電活動具有局部一致性。

3.2 ReHo及ALFF變化結果的討論

本研究中，筆者發(fā)現(xiàn)ReHo和ALFF發(fā)生變化的腦區(qū)中，激活的腦區(qū)右側大腦半球多于左側，可能說明右側大腦半球的腦功能較左側更易受周圍環(huán)境影響而發(fā)生改變。本結果中，較多部分變化位于右側大腦半球，與Santarnecchi等[8]的結果類似，且在其研究中，中央前回和中央后回的內在連接增強，作者認為這種增強可能與睡眠時期相關肌肉組織的活動增強有關。本結果中，左側中央后回的ReHo值減低，說明了此腦區(qū)的功能發(fā)生了變化，可能由此會影響相關肌肉組織的活動，造成相關睡眠紊亂。

近些年，默認網(wǎng)絡受關注較多。默認網(wǎng)絡在大腦靜息狀態(tài)下活動增強，而在任務狀態(tài)時活動則會減弱，是大腦靜息狀態(tài)下活動較高的腦網(wǎng)絡系統(tǒng)，它包含了部分腦區(qū)，包括雙側海馬、內側前額葉、后扣帶回/楔前葉、雙側角回[9-10]。默認網(wǎng)絡與自我內省、記憶、情緒及維持意識的覺醒等高級功能密切相關。本研究中，部分功能變化腦區(qū)是構成默認網(wǎng)絡的腦區(qū)，由此可猜想這些腦區(qū)的功能異常造成了相關的高級功能的異常，如OSAHS患者的記憶功能、情緒等異?？赡芘c此相關。此外，額中回也參與了認知執(zhí)行網(wǎng)絡的構成，本研究中，右側額中回的ReHo、ALFF值增高，處于激活狀態(tài)，可能會增強OSAHS患者認知執(zhí)行網(wǎng)絡的功能來彌補其它腦區(qū)活性下降導致的功能不足。

額葉功能復雜。在認知功能、自發(fā)反應等高級功能中，前額葉皮層起著非常重要的作用，在人體發(fā)育中，它是成熟比較晚的新皮層。Thomas等[11]應用2-back工作記憶任務對OSAHS患者進行研究，6例患者在經(jīng)過治療后，背外側前額葉始終處于負激活狀態(tài)，且患者任務的正確率、反應時間治療后均無顯著提高，可以說明工作記憶與背外側前額葉功能減低有關；本研究中，患者的額葉部分區(qū)域ReHo、ALFF值增高，說明了功能的代償，可以由此解釋OSAHS患者的認知、記憶等功能的改變。

楔前葉與情景記憶以及意識等高級認知功能有關，在靜息狀態(tài)下，楔前葉活動度極大。且有研究表明，楔前葉參與了有意識的短時記憶回想[12]。本結果中，楔前葉的ReHo值減低，即處于失代償階段，可能影響了OSAHS患者的記憶功能。有學者對帕金森(Parkinson's disease，PD)患者進行了研究，發(fā)現(xiàn)了動脈自旋標記技術在雙側楔前葉低灌注，且灌注程度和PD評分量表有相關性[13]，說明了楔前葉的代謝紊亂造成了患者認知功能的變化。

Li等[14]認為扣帶回的激活和控制呼吸的腦網(wǎng)絡以及自主神經(jīng)功能有關，由此可解釋OSAHS患者呼吸困難、暫停等臨床表現(xiàn)和扣帶回ReHo的變化。另有研究認為包括扣帶回、左外側前額葉皮層在內的一些腦區(qū)等是參與工作記憶的注意轉移的重要腦區(qū)[15]。島葉位于外側裂深部，在腦結構中屬于高度發(fā)達的腦區(qū)，Caeyenberghs等[16]發(fā)現(xiàn)，島葉具有“核心”腦區(qū)的功能，如果去除島葉，整個神經(jīng)網(wǎng)絡系統(tǒng)功能可能會出現(xiàn)“癱瘓”。Etkin[17]發(fā)現(xiàn)島葉和情緒處理有關。此外，島葉皮層還是中樞自律網(wǎng)絡(central autonomic network，CAN)的構成腦區(qū)，而CAN控制著交感、副交感神經(jīng)以及呼吸運動神經(jīng)元。顳葉和記憶、情感以及聽覺功能有關，顳葉的腦功能的變化可能和患者的記憶力減退有關。

小腦和海馬在呼吸暫停后吸氣恢復過程中起著重要作用[18-19]，有研究表明，其在二氧化碳的調節(jié)中也起著一定的作用[20]。有學者發(fā)現(xiàn)海馬可以根據(jù)呼吸周期進行放電活動[21]。以上研究表明小腦和海馬的功能的變化可能對OSAHS患者睡眠中呼吸調節(jié)的改變有影響。Torelli等[22]認為海馬和患者執(zhí)行功能的減退有關，也有學者發(fā)現(xiàn)海馬的受損影響患者的非語言記憶功能[23]。枕葉是視覺皮質中樞，枕葉異常可出現(xiàn)視覺障礙為主的多種功能障礙。有學者認為OSAHS患者的視空間受限、患有OSAHS的駕駛員的有效視野受限[24-25]。Li等[26]用程度中心性(degree centrality，DC)測量方法，發(fā)現(xiàn)OSAHS患者左側枕中回和患者的AHI呈一定的相關性。

本研究中，筆者發(fā)現(xiàn)額葉的ReHo、ALFF值增高，處于代償階段，而在以往一些研究中，額葉的ReHo、ALFF值是減低的[8，27-28]，與本結果相反。筆者認為可能由于此次病例組均來自2000～3000 m的高海拔地區(qū)的原因。長期的高海拔低氧的生活環(huán)境會影響人體的生理病理，有研究表明腦血流量可由于長期缺氧從而不足以代償而下降，進一步造成腦血流動力學損害[29]。李超偉等[30]對高原地區(qū)正常成人腦結構進行了研究，發(fā)現(xiàn)了與平原組相比，高原組的部分腦區(qū)腦結構發(fā)生了改變，可以由此推測高原低氧會對大腦產(chǎn)生一定的影響。何盈等[31]對低海拔正常成人移居高海拔地區(qū)2年后腦的適應性變化進行了研究，發(fā)現(xiàn)左側額葉部分腦區(qū)ALFF增加。通過以上學者們的研究，筆者猜想，長期的高原低氧可能會影響OSAHS患者的腦功能，且部分腦區(qū)如額葉，可能會產(chǎn)生適應性改變，呈現(xiàn)出暫時的神經(jīng)代償性功能增強的狀態(tài)。具體是否是這種機制造成的結果差異有待于進一步深入研究。

總之，筆者運用了ReHo和ALFF方法發(fā)現(xiàn)了OSAHS患者部分腦區(qū)的腦功能有著一定程度的改變，以往一些學者的研究中也發(fā)現(xiàn)了這些腦區(qū)對認知等功能有一定程度的影響，由此可以使患者更好地了解此疾病的危害性，從而盡早積極進行治療。下一步計劃，繼續(xù)擴大樣本量，納入女性患者，以及評估患者的認知功能，更好地完善本研究。