高強(qiáng)度聚焦超聲聯(lián)合無(wú)水乙醇治療子宮肌瘤的效果及對(duì)患者生殖激素水平的影響

周德興 劉明輝* 黃盱寧 王樂(lè)華 陳妹花

目前手術(shù)治療仍然是現(xiàn)階段臨床上治療子宮肌瘤的主要方式，通過(guò)根治性的切除病灶，能夠抑制肌瘤的持續(xù)性進(jìn)展率，降低遠(yuǎn)期惡性病變的風(fēng)險(xiǎn)。但手術(shù)治療的創(chuàng)傷大，術(shù)后并發(fā)癥多，患者費(fèi)用負(fù)擔(dān)或者精神心理負(fù)擔(dān)較重。

高強(qiáng)度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound，HIFU)聯(lián)合經(jīng)皮無(wú)水乙醇注射(percutaneous ethanol injection，PEI)能夠通過(guò)物理性的治理措施，促進(jìn)平滑肌瘤體部中心部位組織的壞死吸收，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的凋亡[1-2]。HIFU治療子宮肌瘤后，子宮肌瘤組織平滑肌細(xì)胞數(shù)及膠原纖維含量明顯減低，HIFU可以顯著抑制肌瘤體積的增加，促進(jìn)肌瘤的消退[3]。但對(duì)于治療后的血清雌激素2(estrogen 2，E2)、卵泡生成素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)等生殖激素水平的分析研究不足。為此，本研究進(jìn)一步探討HIFU聯(lián)合PEI治療子宮肌瘤的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月至2017年1月在中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院實(shí)施手術(shù)治療的140例絕經(jīng)前子宮肌瘤患者，根據(jù)手術(shù)方法的不同將其分為觀察組和對(duì)照組，每組70例。觀察組中年齡41～52歲，平均年齡(47.0±4.5)歲；手術(shù)前患者平均月經(jīng)量(88.5±20.5)ml，月經(jīng)周期(8.4±2.1)d；病灶體積(30.4±7.9)cm3；采用HIFU聯(lián)合PEI對(duì)其進(jìn)行治療。對(duì)照組中年齡42～53歲，平均年齡(47.2±4.1)歲；手術(shù)前患者平均月經(jīng)量(86.2±17.8)ml，月經(jīng)周期(8.6±1.8)d；病灶體積(31.2±7.3)cm3；采用腹式筋膜內(nèi)子宮切除術(shù)對(duì)其進(jìn)行治療。兩組患者的年齡、月經(jīng)量、月經(jīng)周期、病灶體積比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。本研究獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)且患者知情同意。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①子宮肌瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的標(biāo)準(zhǔn)；②術(shù)前經(jīng)超聲、MRI確診，預(yù)估患者的肌瘤體積；③實(shí)施傳統(tǒng)手術(shù)切除的患者均無(wú)生育要求，兩組患者均未絕經(jīng)；④臨床表現(xiàn)為月經(jīng)量多、痛經(jīng)、頭暈及乏力等。

(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往具有腹部手術(shù)史；②子宮及婦科惡性腫瘤；③肝腎功能疾病；④凝血功能障礙；⑤腹水；⑥精神、認(rèn)知功能疾病。

1.3 儀器與試劑

采用FEP-BY02型高能聚焦超聲腫瘤治療機(jī)(北京源德生物醫(yī)學(xué)工程有限公司)，配套使用LOGIQ 5型彩超機(jī)器為(美國(guó)GE公司)；雅培I2000 HITETIC型化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(美國(guó)Abbott公司)及配套試劑。

1.4 治療與檢測(cè)方法

(1)對(duì)照組。采用腹式筋膜內(nèi)子宮切除術(shù)，常規(guī)消毒進(jìn)腹，游離暴露兩側(cè)附件以及子宮，切除兩側(cè)闊韌帶、宮底韌帶以及宮旁組織，術(shù)中注意采用電凝止血，術(shù)后予以抗生素預(yù)防感染。

(2)觀察組。采用HIFU聯(lián)合PEI治療，超聲引導(dǎo)下，到達(dá)病灶的中心位置后，根據(jù)病灶的形態(tài)及大小，采用集束針消融治療，設(shè)定消融穩(wěn)定為80～100 ℃，消融時(shí)間設(shè)置為25～35 min，消融的范圍超過(guò)病灶周邊1.5 cm。同時(shí)聯(lián)合無(wú)水酒精注射治療，2%的鹽酸利多卡因局部麻醉，選擇瘤體最大切面，避開大血管，經(jīng)陰道或腹部，21號(hào)的PTC管針快速進(jìn)針，刺入子宮肌瘤體部后，緩慢注射無(wú)水乙醇5 ml。

(3)采集兩組患者靜脈血3 ml，加入抗凝劑枸櫞酸鈉，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)E2、FSH和LH水平，檢測(cè)儀器為HITETIC化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及其配套試劑。

1.5 觀察指標(biāo)

對(duì)比兩組術(shù)后不同時(shí)間的E2、FSH和LH生殖激素水平，并記錄和對(duì)比觀察組患者術(shù)前，術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月及6個(gè)月的子宮體積和肌瘤體積的變化，子宮體積及肌瘤體積的縮小率計(jì)算為公式1：

子宮體積及肌瘤體積縮小率=(術(shù)前肌瘤體積-術(shù)后肌瘤體積)÷術(shù)前肌瘤體積×100% (1)

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，數(shù)據(jù)采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差(x-±s)表示，計(jì)量數(shù)據(jù)采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)采用x2檢驗(yàn)，兩組間數(shù)據(jù)比較采用重復(fù)測(cè)量的方差分析法，以p＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察組患者子宮肌瘤體積變化

觀察組患者在術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月及6個(gè)月，子宮肌瘤體積較術(shù)前明顯縮小，子宮肌瘤體積縮小率不斷增大，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=21.904，F(xiàn)=32.098；p＜0.05)，見表1。

表1 觀察組子宮肌瘤患者手術(shù)前后不同時(shí)間子宮肌瘤體積變化

表1 觀察組子宮肌瘤患者手術(shù)前后不同時(shí)間子宮肌瘤體積變化

時(shí)間 例數(shù) 肌瘤體積(cm3) 縮小率(%)術(shù)前 70 30.4±7.9 -術(shù)后1個(gè)月 70 17.3±5.2 43.09±7.88術(shù)后3個(gè)月 68 13.8±4.2 54.61±9.20術(shù)后6個(gè)月 65 11.0±3.9 63.82±11.44 F值 21.904 32.098 P值 0.001 0.001

表3 兩組子宮肌瘤患者手術(shù)前后不同時(shí)間血清生殖激素水平變化分析

表3 兩組子宮肌瘤患者手術(shù)前后不同時(shí)間血清生殖激素水平變化分析

注：表中E2為血清雌激素，F(xiàn)SH為卵泡生成素，LH為黃體生成素。

E2(pg/ml) FSH(mIUml) LH(mIUml)術(shù)前 術(shù)后6個(gè)月 術(shù)前 術(shù)后6個(gè)月 術(shù)前 術(shù)后6個(gè)月觀察組 70 105.7±20.6 103.2±19.5 9.04±1.75 9.20±1.91 6.40±1.33 6.23±1.58對(duì)照組 70 107.0±22.3 67.4±11.8 9.18±1.92 16.42±4.20 6.15±1.41 11.63±3.04 t值 -0.358 13.141 -0.451 -13.056 1.079 -13.187 P值 0.721 0.000 0.653 0.000 0.282 0.000組別 例數(shù)

2.2 觀察組患者子宮體積變化

觀察組患者在術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月，子宮體積較術(shù)前明顯的縮小，子宮體積縮小率不斷增大，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=35.842，F(xiàn)=38.764；p＜0.05)，見表2。

表2 觀察組子宮肌瘤患者手術(shù)前后不同時(shí)間子宮體積變化

表2 觀察組子宮肌瘤患者手術(shù)前后不同時(shí)間子宮體積變化

時(shí)間 例數(shù) 子宮體積(cm3) 縮小率(%)術(shù)前 70 309.8±56.4 -術(shù)后1個(gè)月 70 255.0±51.7 17.69±4.20術(shù)后3個(gè)月 68 210.6±43.6 32.02±8.15術(shù)后6個(gè)月 65 182.6±38.5 41.06±7.55 F值 35.842 38.764 P值 0.001 0.001

2.3 兩組患者血清生殖激素水平變化

術(shù)前兩組患者的血清E2、FSH及LH水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-0.358，t=-0.451，t=1.079；P＞0.05)；術(shù)后6個(gè)月，觀察組患者的血清E2、FSH及LH水平與術(shù)前比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)照組患者的血清E2較術(shù)前顯著降低，F(xiàn)SH和LH水平較術(shù)前顯著的升高；觀察組患者術(shù)后6個(gè)月的血清E2高于對(duì)照組，F(xiàn)SH和LH水平低于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=13.141，t=-13.056，t=-13.187；p＜0.05)，見表3。

3 討論

在具有相關(guān)家族史或者具有性激素受體敏感性改變的人群中，子宮肌瘤的發(fā)生率具有進(jìn)一步增高趨勢(shì)。子宮肌瘤的良性增生性改變，雖然短期內(nèi)無(wú)明顯惡性病變的風(fēng)險(xiǎn)，但其能夠嚴(yán)重影響到患者的月經(jīng)周期及月經(jīng)量的改變，增加患者的下腹部不適癥狀，影響到患者的生活和工作。手術(shù)治療包括腹腔鏡下或者開腹手術(shù)條件下進(jìn)行肌瘤切除，其治療后的病情緩解率較高，治療效果較為明顯，但手術(shù)創(chuàng)傷、術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率明顯增加[4-5]。一項(xiàng)匯集了218例樣本量的子宮肌瘤臨床診療分析研究提示，開腹手術(shù)術(shù)后子宮肌瘤患者的腹部切口愈合不良的發(fā)生率可達(dá)2.5%以上，同時(shí)治療后的肌瘤復(fù)發(fā)率、腸梗阻或者膀胱損傷等的發(fā)生率也明顯上升[6]。因此尋找可靠且安全的治療措施，對(duì)于子宮肌瘤的診療具有極為重要的價(jià)值。

HIFU能夠在無(wú)創(chuàng)、無(wú)損傷的同時(shí)，通過(guò)高頻能量促進(jìn)子宮肌瘤實(shí)體組織的損傷，通過(guò)影響到子宮平滑肌細(xì)胞的蛋白成分的變性，進(jìn)而促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的凋亡和壞死，促進(jìn)肌瘤的萎縮?；A(chǔ)方面的研究還提示，HIFU能夠通過(guò)促進(jìn)肌瘤局部周邊血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，促進(jìn)新生血管的萎縮，并降低肌瘤部位組織的血流灌注，抑制平滑肌細(xì)胞的過(guò)度增殖[7-8]；無(wú)水酒精能夠通過(guò)脫水凝固，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞蛋白的變性降解，增加局部微血栓的形成，阻斷局部肌瘤組織的血流灌注[9-10]。部分研究單獨(dú)揭示了HIFU或者PEI治療的臨床效果，認(rèn)為二者單獨(dú)治療后的病情緩解率或者肌瘤體積等情況均明顯改善，但對(duì)于治療后的性激素水平的波動(dòng)分析不足[11]。

本研究中觀察組采用HIFU聯(lián)合PEI治療，治療后的子宮肌瘤體積明顯縮小，同時(shí)子宮肌瘤體積的縮小率也明顯增加，提示了HIFU聯(lián)合PEI治療的臨床價(jià)值，HIFU聯(lián)合PEI能夠通過(guò)下列機(jī)制提高子宮肌瘤的臨床效果，促進(jìn)肌瘤體積的縮?。孩貶IFU能夠在無(wú)腹部切口損傷的同時(shí)，通過(guò)高頻物理性能量，定點(diǎn)靶向促進(jìn)肌瘤實(shí)體組織的消融，促進(jìn)局部血管的閉合，促進(jìn)肌瘤體積的縮??；②PEI能夠通過(guò)促進(jìn)無(wú)水酒精的脫水和變性作用，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞DNA雙鏈結(jié)構(gòu)的損傷，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的凋亡。

楊艷華等[12]報(bào)道，HIFU治療后的肌瘤體積可平均縮小25%以上，同時(shí)治療的周期或者次數(shù)越多，HIFU治療后的肌瘤體積縮小改變?cè)綖槊黠@。值得重視的是，有研究表明HIFU治療措施能夠在術(shù)后1年左右還能夠促進(jìn)肌瘤體積的縮小，但到了5年后少部分肌瘤的體積達(dá)到或者超過(guò)原先肌瘤的體積，因此HIFU的近期療效顯著，但遠(yuǎn)期療效尚需進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證[13]。本研究結(jié)果表明，部分患者在遠(yuǎn)期療效上的不確定性是由于患者不同的遠(yuǎn)期療效差異所致，并可能與HIFU治療過(guò)程中病灶的定位準(zhǔn)確度、HIFU能量設(shè)置及患者個(gè)體的差異等因素相關(guān)。

E2、FSH和LH生殖激素水平是評(píng)估患者卵巢儲(chǔ)備功能的指標(biāo)，E2的下降或者FSH的反饋性上升均可以提示卵巢功能的不足。本研究中對(duì)照組采用手術(shù)治療后的E2明顯下降，而FSH或者LH均明顯上升，差異較為明顯，提示了手術(shù)應(yīng)激對(duì)于患者卵巢功能的影響。觀察組采用HIFU及PEI治療后的E2、FSH和LH等水平并無(wú)明顯的改變，提示HIFU等對(duì)于卵巢功能無(wú)明顯的影響，同時(shí)觀察組患者的血清E2高于對(duì)照組，F(xiàn)SH和LH水平低于對(duì)照組，差異較為明顯，這些均提示了觀察組患者的卵巢功能的穩(wěn)定性，這主要由于HIFU等治療過(guò)程中對(duì)于卵巢局部血流灌注或者機(jī)械性刺激程度較輕，臨床安全性較高。

本研究的創(chuàng)新性在于探討了HIFU及PEI治療后的E2、FSH和LH生殖激素水平的改變。HIFU聯(lián)合PEI治療子宮肌瘤效果可靠，能有效減小肌瘤體積，同時(shí)對(duì)未絕經(jīng)婦女的生殖激素水平影響小。