介入治療原發(fā)性肝癌合并不同類型動靜脈瘺的影響因素*

林福煌 吳 寧 李斯銳 黃春新 陳 峰 趙 軍 邢 麗

原發(fā)性肝癌是臨床常見惡性腫瘤，而有研究顯示，28.8%～63.2%的患者伴發(fā)動脈瘤的情況，此類情況的存在導(dǎo)致治療難度的增加，而介入治療是近年來在肝癌治療中應(yīng)用較多的一類治療方式[1-2]。動靜脈瘺可引起靜脈高壓進而導(dǎo)致腹水、肝衰竭及其他多類不良情況，最終影響到治療效果，而關(guān)于不同類型動靜脈瘺對原發(fā)性肝癌患者療效的影響差異的研究鮮有報道。鑒于有研究認為，動靜脈瘺較大地影響到介入治療化療藥物的藥代動力學(xué)，則有必要對動靜脈瘺進行細致探究。

腫瘤標(biāo)志物甲胎蛋白(α-fetoprotein，AFP)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、碳水化合物抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9，CA199)及CA125，以及肝纖維化Ⅳ型膠原(collagen Ⅳ，ⅣC)、透明質(zhì)酸(hyaluronic acid，HA)及轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)指標(biāo)作為肝癌與肝損傷等的重要指標(biāo)，對不同動靜脈瘺患者的影響研究空間較大[3-4]。本研究旨在對原發(fā)性肝癌合并不同類型動靜脈瘺介入治療的影響因素進行研究與分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月至2016年6月在海南省人民醫(yī)院進行介入治療的30例原發(fā)性肝癌合并動靜脈瘺患者，并將其納入觀察組，將同時期的30例原發(fā)性肝癌無動靜脈瘺患者納入對照組。觀察組中男性19例，女性11例；年齡39～70歲，平均年齡(51.8±7.0)歲；疾病分期為Ⅲ期18例，Ⅳ期12例；肝功能分級為A級7例，B級23例；動靜脈瘺嚴(yán)重程度為輕度及中度15例，重度15例；動靜脈瘺分型為中央型16例，周圍型14例。對照組中男性18例，女性12例；年齡為38～70歲，平均年齡(51.6±7.3)歲；疾病分期為Ⅲ期19例，Ⅳ期11例；肝功能分級為A級8例，B級22例。兩組患者的性別、年齡、疾病分期與肝功能分級等數(shù)據(jù)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會審批通過，且患者均知情及簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡20～75歲；②均符合上述原發(fā)性肝癌及動靜脈瘺診斷標(biāo)準(zhǔn)者；③肝功能A級及B級者。

(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝昏迷及休克者；②其他部位腫瘤轉(zhuǎn)移至肝臟者；③合并其他系統(tǒng)慢性疾病者；④入組前接受其他相關(guān)治療者。

1.3 儀器與試劑

采用7180型全自動生化儀(日本Hitachi公司)；CP70ME型醫(yī)用離心機(日本Hitachi公司)；酶聯(lián)免疫試劑盒(上海酶聯(lián)生物科技有限公司)。

1.4 治療方法

兩組患者均進行介入治療。

(1)觀察組。首先對15例患者進行供血動脈選擇性插管，洛鉑30 mg+碘化油5 ml乳化灌注，再進行瘺口處理：①微導(dǎo)管超選擇插管避開瘺口)；②對瘺口進行栓塞(明膠海綿，無水乙醇)吡柔比星40 mg+碘化油(用量根據(jù)實際需要在5 ml基礎(chǔ)上補充)乳化灌注；適量明膠海綿顆粒栓塞。對另15例患者先進行瘺口處理：①微導(dǎo)管超選擇插管避開瘺口；②對瘺口進行栓塞(明膠海綿，無水乙醇)，再進行供血動脈選擇性插管，灌注化療及栓塞。

(2)對照組。進行腫瘤供血動脈超選擇插管(必要時應(yīng)用微導(dǎo)管)，按常規(guī)給藥方案進行灌注栓塞。

1.5 檢測方法

分別于治療前和治療后4周抽取兩組患者的空腹靜脈血，將血標(biāo)本以離心半徑為15 cm、速度為3000 r/min，離心5 min，取上清檢測血清腫瘤標(biāo)志物及肝纖維化指標(biāo)，腫瘤標(biāo)志物為甲胎蛋白(α-fetoprotein，AFP)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、碳水化合物抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9，CA199)及CA125，肝纖維指標(biāo)為Ⅳ型膠原(collagen Ⅳ，ⅣC)、透明質(zhì)酸(hyaluronic acid，HA)及轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)，上述檢測均以酶聯(lián)免疫試劑盒進行檢測，按試劑盒操作說明進行檢測。

1.6 觀察指標(biāo)與評價標(biāo)準(zhǔn)

(1)對兩組的臨床總有效率、治療前后的血清腫瘤標(biāo)志物及肝纖維化指標(biāo)進行比較，并比較觀察組中不同嚴(yán)重程度和類型動靜脈瘺患者的統(tǒng)計結(jié)果，以logistic回歸分析處理動靜脈瘺嚴(yán)重程度和類型與治療效果的關(guān)系。

(2)臨床總有效率。①完全緩解：治療后病灶完全消失，且持續(xù)時間4周及以上；②部分緩解：治療后病灶縮小幅度在50%以上，且持續(xù)時間在4周及以上；③穩(wěn)定：治療后病灶縮小幅度在50%以下或增大幅度未達到25%；④進展：治療后病灶增加幅度在25%以上[6]。

一對多(OVA)拆分策略：將多分類問題進行拆分，若樣本具有M個類別，則將數(shù)據(jù)集劃分為M部分，每一部分為一個類別，與OVO不同的是，使用訓(xùn)練時的分類器數(shù)目與參與訓(xùn)練的數(shù)據(jù)不同。OVA只需要M個訓(xùn)練器，即只形成M個二分類任務(wù)，因此參與訓(xùn)練的數(shù)據(jù)與OVO不同，它是依次分別以每一類別為正類，其余類別的數(shù)據(jù)集統(tǒng)一帶上負類的標(biāo)簽，也就是將其余數(shù)據(jù)集的標(biāo)簽重新打上。若最終各個分類器的預(yù)測結(jié)果出現(xiàn)一正多負的情形，則將最終的預(yù)測類別附上所在正類的樣本標(biāo)簽；若出現(xiàn)結(jié)果為多正多負的情形，則最終的預(yù)測類別為置信度最高的正類樣本的標(biāo)簽。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 12.0軟件進行分析，計量資料以x-±s表示，采用配對t檢驗，計數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)(%)表示，采用x2檢驗，以p＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床總有效率比較

(1)治療后觀察組臨床總有效率(完全緩解率+部分緩解率+穩(wěn)定率)低于對照組，兩組原發(fā)性肝癌患者介入手術(shù)臨床總有效率比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(x2=5.079，p＜0.05)，見表1。

(2)觀察組中不同嚴(yán)重程度動靜脈瘺患者的臨床總有效率存在顯著性差異，輕中度患者與重度患者臨床總有效率比較，其差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(x2=4.821，p＜0.05)，見表2。

(3)觀察組中不同類型動靜脈瘺患者的臨床總有效率存在顯著性，中央型患者與周圍型患者臨床總有效率比較，其差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(x2=4.693，p＜0.05)，見表3。

2.2 兩組治療后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

(1)治療后兩組不同嚴(yán)重程度和類型動靜脈瘺患者的血清腫瘤標(biāo)志物AFP、CEA、CA199和CA125水平存在顯著性差異，兩組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(t=15.919，t=21.332，t=6.195，t=7.390；p＜0.05)，見表4。

(2)觀察組中不同嚴(yán)重程度動靜脈瘺患者的血清腫瘤標(biāo)志物AFP、CEA、CA199和CA125水平也存在顯著性，輕中度患者與重度患者的血清腫瘤標(biāo)志物水平比較，其差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(t=6.116，t=13.325，t=4.994，t=3.393；p＜0.05)，見表5。

(3)觀察組中不同類型動靜脈瘺患者的血清腫瘤標(biāo)志物AFP、CEA、CA199和CA125水平也存在顯著性，中央型患者與周圍型患者的血清腫瘤標(biāo)志物水平比較，其差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(t=9.136，t=15.539，t=5.739，t=7.705；p＜0.05)，見表6。

表1 兩組原發(fā)性肝癌患者介入手術(shù)臨床總有效率比較[例(%)]

表2 觀察組中不同嚴(yán)重程度患者的臨床總有效率比較[例(%)]

表3 不同類型患者的臨床總有效率比較[例(%)]

表4 兩組原發(fā)性肝癌患者治療后的血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

表4 兩組原發(fā)性肝癌患者治療后的血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

注：表中AFP為甲胎蛋白；CEA為癌胚抗原；CA199為碳水化合物抗原19-9；CA125為碳水化合物抗原125。

組別 例數(shù) AFP(μg/L) CEA(μg/L)CA199(U/ml)CA125(U/ml)觀察組 30 23.64±2.12 3.46±0.38 40.22±3.52 39.62±3.58對照組 30 15.65±1.75 1.73±0.23 35.25±2.63 33.23±3.10 t值 15.919 21.332 6.195 7.390 P值 0.000 0.000 0.000 0.000

表5 觀察組不同嚴(yán)重程度患者治療后的血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

表5 觀察組不同嚴(yán)重程度患者治療后的血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

注：表中AFP為甲胎蛋白；CEA為癌胚抗原；CA199為碳水化合物抗原19-9；CA125為碳水化合物抗原125。

嚴(yán)重程度 例數(shù) AFP(μg/L) CEA(μg/L)CA199(U/ml)CA125(U/ml)輕中度 15 20.45±1.86 2.20±0.33 39.49±2.75 34.23±3.20重度 15 24.74±1.98 4.12±0.45 44.98±3.25 42.52±3.87 t值 6.116 13.325 4.994 6.393 P值 0.000 0.000 0.000 0.000

表6 觀察組不同類型患者治療后的血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

表6 觀察組不同類型患者治療后的血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

注：表中AFP為甲胎蛋白；CEA為癌胚抗原；CA199為碳水化合物抗原19-9；CA125為碳水化合物抗原125。

類型 例數(shù) AFP(μg/L) CEA(μg/L)CA199(U/ml)CA125(U/ml)中央型 16 19.33±1.75 2.10±0.29 38.98±2.64 33.10±3.14周圍型 14 25.65±2.04 4.35±0.49 45.35±3.43 43.08±3.95 t值 9.136 15.539 5.739 7.705 P值 0.000 0.000 0.000 0.000

表10 介入治療療效與動靜脈瘺嚴(yán)重程度及類型的影響因素分析

2.3 兩組治療后血清肝纖維化指標(biāo)水平比較

(1)治療后兩組的血清肝纖維化指標(biāo)ⅣC、HA和TGF-β水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.617，t=0.336，t=0.633；P＞0.05)，見表7。

表7 兩組治療后的血清肝纖維化指標(biāo)水平比較

表7 兩組治療后的血清肝纖維化指標(biāo)水平比較

注：表中ⅣC為Ⅳ型膠原；HA為透明質(zhì)酸；TGF-β為轉(zhuǎn)化生長因子-β。

組別 例數(shù) ⅣC(μg/L) HA(ng/ml) TGF-β(ng/ml)觀察組 30 84.24±7.54 248.32±18.73 217.63±20.84對照組 30 85.45±7.63 250.01±20.12 220.92±19.34 t值 0.617 0.336 0.633 P值 0.269 0.368 0.264

(2)觀察組中不同嚴(yán)重程度動靜脈瘺患者的血清肝纖維化指標(biāo)ⅣC、HA和TGF-β水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.748，t=0.456，t=0.642；P＞0.05)，見表8。

(3)觀察組中不同類型動靜脈瘺患者的血清肝纖維化指標(biāo)ⅣC、HA和TGF-β水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.583，t=0.331，t=0.669，P＞0.05)，見表9。

2.4 療效影響因素分析

以治療效果為因變量，將觀察指標(biāo)作為自變量，經(jīng)Logistic回歸分析，動靜脈瘺嚴(yán)重程度和類型均為治療效果的影響因素(OR=2.192，OR=2.261；p＜0.05)，見表10。

表8 觀察組不同嚴(yán)重程度患者治療后的血清肝纖維化指標(biāo)水平比較

表8 觀察組不同嚴(yán)重程度患者治療后的血清肝纖維化指標(biāo)水平比較

注：表中ⅣC為Ⅳ型膠原；HA為透明質(zhì)酸；TGF-β為轉(zhuǎn)化生長因子-β。

嚴(yán)重程度 例數(shù) ⅣC(μg/L) HA(ng/ml) TGF-β(ng/ml)輕中度 15 82.92±7.67250.12±19.33 215.65±20.42重度 15 85.01±7.63246.97±18.42 220.52±21.08 t值 0.748 0.456 0.642 P值 0.230 0.325 0.262

表9 觀察組不同類型患者治療前后的血清肝纖維化指標(biāo)水平比較

3 討論

在臨床中，中晚期的原發(fā)性肝癌患者，較多采用介入治療的方式進行干預(yù)，而介入治療的效果差異較大，因此實現(xiàn)有效提升此類患者治療效果的前提是對其影響因素的掌握。有研究[8]顯示，動靜脈瘺的存在可導(dǎo)致化療藥物的代謝動力學(xué)的異常，同時還引起門靜脈高壓等嚴(yán)重情況，進而影響到患者的預(yù)后，因此臨床中對于存在動靜脈瘺的患者進行瘺口的處理是治療過程中的要點，但不同類型的動靜脈瘺對于療效的影響差異研究相對欠缺[9-10]。臨床中用于肝癌治療的療效評估指標(biāo)中，腫瘤標(biāo)志物中的AFP、CEA、CA199及CA125對于肝癌的發(fā)展轉(zhuǎn)歸具有較高的敏感度，其中AFP是原發(fā)性肝癌中特異度較高的指標(biāo)[11]。肝纖維化指標(biāo)中的ⅣC、HA及TGF-β對于腫瘤導(dǎo)致的肝臟損傷及化療藥物導(dǎo)致的肝組織損傷均有反應(yīng)作用，對于疾病的控制效果有一定的反應(yīng)價值[12-13]。臨床中對于介入治療的療效肯定程度較高的同時，關(guān)于介入治療對動靜脈瘺肝癌患者的肝臟損傷與腫瘤標(biāo)志物水平表達干預(yù)程度的研究相對匱乏。

本研究結(jié)果顯示，合并動靜脈瘺的情況極大地影響到肝癌介入治療的效果，表現(xiàn)為臨床總有效率相對較低，且腫瘤標(biāo)志物的血清表達水平相對更高等方面，表明對于疾病的治療不利，而重度瘺及周圍型瘺的存在進一步擴大了這種不利，因此有效率相對輕中度瘺及中央型瘺更低，腫瘤標(biāo)志物水平相對更高，因而重度瘺及周圍型瘺的治療干預(yù)需求相對更為突出。不同類型動靜脈瘺對肝纖維化指標(biāo)的表達影響則無明顯差異，其原因可能與介入治療過程中，動靜脈瘺的存在影響到肝組織局部的血藥濃度，因此化療藥物導(dǎo)致的損傷相對輕微，但是因治療效果相對欠缺，惡性腫瘤導(dǎo)致的肝組織纖維化情況相對突出，兩者之間的相互影響，導(dǎo)致其治療后的表達水平無明顯差異，但是各種類型患者治療后的表達水平均低于治療前，表明介入治療的存在仍有相對積極的臨床作用[14-16]。

動靜脈瘺可對原發(fā)性肝癌介入治療的療效具有一定的影響，且不同嚴(yán)重程度和類型動靜脈瘺對患者的療效影響較大，因此應(yīng)重視對不同嚴(yán)重程度和類型動靜脈瘺患者的干預(yù)與監(jiān)測。