中西醫(yī)結(jié)合治療VCIND的療效評價(jià)*

饒凱華 于曉明 趙麗群

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【中西醫(yī)結(jié)合】

中西醫(yī)結(jié)合治療VCIND的療效評價(jià)*

饒凱華 于曉明 趙麗群

目的評價(jià)中西醫(yī)結(jié)合療法對非癡呆型血管性認(rèn)知障礙患者(VCIND)的臨床療效。方法收集59例VCIND痰瘀阻絡(luò)型患者資料，隨機(jī)分為治療組30例，對照組29例，對照組采用常規(guī)西醫(yī)治療，治療組在此基礎(chǔ)上加用溫膽湯，兩組均以2周為一個(gè)療程。治療前后分別采用日常生活能力評定量表(ADL)、蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)進(jìn)行評分。結(jié)果兩組治療后ADL及MoCA評分均高于治療前，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；治療組評分高于對照組(P<0.05)。治療期間，兩組未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。結(jié)論中西醫(yī)結(jié)合治療非癡呆型血管性認(rèn)知障礙安全、有效，值得臨床推廣。

中西醫(yī)；非癡呆型血管性認(rèn)知障礙；溫膽湯；尼膜同

隨著人們生活水平的提高，腦血管病發(fā)病率逐年攀升，卒中后引起的血管性癡呆(VD)也越來越多的引起人們的關(guān)注。雖然現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對VD的研究比較深入，但是VD已處于認(rèn)知障礙的終末階段，往往臨床治療效果不理想。因此，有些專家提出，應(yīng)當(dāng)重視血管性癡呆前期的篩查和診治，即提出了非癡呆型血管性認(rèn)知障礙(VCIND)的概念。VCIND是指由腦血管受損引起的早期或輕度認(rèn)知功能障礙，其起病及進(jìn)展均較為隱匿，且病變程度尚不符合癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。VCIND具有可逆性，是目前可防治的疾病，早期發(fā)現(xiàn)及治療尤為重要，可以延緩或避免進(jìn)展為癡呆，因此，積極探尋VCIND的治療方案意義重大，中西醫(yī)結(jié)合治療本病具有獨(dú)特的優(yōu)勢。近年來，筆者運(yùn)用溫膽湯聯(lián)合尼膜同針治療非癡呆型血管性認(rèn)知障礙療效較滿意，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2015年1月—12月江西省中醫(yī)院腦病科住院部痰瘀阻絡(luò)型非癡呆型血管性認(rèn)知障礙患者59例，隨機(jī)分為治療組30例，對照組29例。治療組中男16例，女14例；平均年齡(66.83 ±6.29)歲；平均受教育年限(7.06±2.04)年。對照組中男16例，女13例；平均年齡(66.31 ±6.69)歲；平均受教育年限(6.86±1.88)年。2組患者在性別、民族、年齡、受教育程度等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)痰瘀阻絡(luò)證中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照2002年[2]《血管性癡呆診斷、辨證及療效評定標(biāo)準(zhǔn)(研究用)》。

1.2.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)2007年中國血管性認(rèn)知功能障礙專家共識中提出VCIND的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下[3]：①不符合癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)；②有動脈粥樣硬化證據(jù)、局灶缺血體征和影像學(xué)梗死證據(jù)；③有血管性危險(xiǎn)因素如高血壓、糖尿病等；④符合血管性認(rèn)知障礙特點(diǎn)，具有突然起病、階梯樣病程。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)年齡在45～75歲之間，有一定文化程度；符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)辨證為痰瘀阻絡(luò)者；神經(jīng)心理學(xué)測試：簡易智能精神狀態(tài)量表(MMSE)25～27分，Hachinski缺血評分表(HIS)≧7分，臨床癡呆評價(jià)量表(CDR)0.5分，漢密爾頓抑郁量表≤8分；患者同意合作。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)其他原因引起的認(rèn)知障礙(如腦炎、癲癇、腫瘤等)；癡呆(如阿爾茨海默病、額顳葉癡呆等)；存在精神疾病(如抑郁、焦慮、譫妄)；存在干擾藥物評價(jià)的其它疾病(如嚴(yán)重心肝腎功能不全、嚴(yán)重失語等)或藥物使用者；文盲；目前參加其他腦卒中臨床試驗(yàn)者。

1.5 方法兩組均予以腦血管病基礎(chǔ)治療，如口服拜阿司匹靈、阿托伐他汀鈣片等，并控制好血壓、血糖、血脂等中風(fēng)危險(xiǎn)因素。治療組服用自擬加味溫膽湯(基本藥物組成：法半夏10 g，白茯苓15 g，枳實(shí)12 g，陳皮10 g，竹茹10 g，石菖蒲20 g，遠(yuǎn)志10 g，川芎15 g，丹參15 g)，痰濕壅盛者加大半夏量至18 g，竹茹20 g或加青礞石6 g，白豆蔻10 g；痰郁化熱者加黃連6 g，膽南星10 g；瘀血重者加桃仁10 g，紅花10 g，水蛭6 g；兼有陽氣上亢者加夏枯草15 g，生龍骨、生牡蠣各20 g；兼腎陽虛者加杜仲30 g，續(xù)斷10 g，桑寄生15 g，淡附片6 g；兼氣虛者加黨參或太子參15 g，白術(shù)30 g，葛根30 g，黃芪30 g。每日1劑，連服2周。配合靜脈用尼莫地平(尼膜同)針(德國拜耳公司生產(chǎn))：10mg(50ml)靜脈泵入，控制輸液速度10ml/小時(shí)，每日1次，共用2周。對照組單純靜脈泵入尼膜同針2周。用藥前1天及用藥后3周記錄患者癥狀，檢測三大常規(guī)及肝腎功能，心電圖等，并對其臨床用藥安全性進(jìn)行評價(jià)。

1.6 觀察指標(biāo)日常生活能力評定：治療前后分別進(jìn)行日常生活能力評定量表(ADL)評價(jià)。ADL總分為100分，大于60分者為良，日常生活基本自理；60～41分為中，存在功能障礙，日常生活能力下降；小于40分者差，依賴明顯或完全。認(rèn)知功能評定：治療前后分別進(jìn)行蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)評分。MoCA總分為30分。分值越低，認(rèn)知功能損害越明顯。<26分已經(jīng)出現(xiàn)認(rèn)知損害；≥26分尚未出現(xiàn)認(rèn)知損害，屬于高危人群(如早期腦白質(zhì)疏松、腔隙性腦梗死等)。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后ADL評分比較兩組治療后ADL評分均高于治療前，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；治療組治療后評分高于對照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后ADL評分比較 (例，

注：1)P<0.05 vs同組治療前；2)P<0.05 vs 對照組

2.2 兩組治療前后MoCA評分比較兩組治療后MoCA評分均高于治療前，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；治療組治療后評分高于對照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后MoCA評分比較 (例，

注：1)P<0.05 vs同組治療前；2)P<0.05 vs對照組

3 討論

中醫(yī)學(xué)將VCIND歸入“善忘”“呆病”等范疇。早在《靈樞·海論》中就有關(guān)于腦的生理特點(diǎn)描述：“腦為髓之?！保畈赜陬^部，居顱腔之中，其外為頭面，內(nèi)為腦髓，是精髓和神明匯集之處，為清竅之所在，又稱元神之府，其生理特點(diǎn)是“喜清寧，惡濁擾”。痰濁是神志病發(fā)病中最常見的病邪，痰濁根據(jù)形態(tài)分為有形之痰和無形之痰，有形之痰，視之可見，無形之痰，惟見其證。但《石室秘錄》中講到：“呆氣最深，痰氣最盛”，無形之痰，雖無處不到，但更容易上犯于腦，蒙蔽心神，是引起呆病的一個(gè)重要病理因素。正如清代陳士鐸在《辨證錄·呆病門》中講到：“痰積于胸中而盤踞于心外，使神明不清而成呆病矣”。痰濁留滯體內(nèi)日久，阻礙氣血正常運(yùn)行，導(dǎo)致血脈凝滯，瘀血內(nèi)生，阻滯腦絡(luò)，使元神失養(yǎng)，神機(jī)失聰，進(jìn)一步加重呆病。清代王清任在《醫(yī)林改錯(cuò)》中提到：“凡有瘀血也令人善忘”?！秱摗分幸仓赋觯骸捌淙松仆?，必有蓄血，所以然者，必有久瘀血”?！蹲C治準(zhǔn)繩》曰：“瘀血在上，令人健忘”。由此可見，痰濁、瘀血閉阻清竅是本病發(fā)病的主要致病因素。有研究也表明，本病病情的波動、進(jìn)展與痰瘀關(guān)系密切，痰瘀互結(jié)，與他邪相夾，繼而化火生風(fēng)，蘊(yùn)積化毒，損傷腦絡(luò)，敗壞腦髓，使病情加重[4]。因此，痰瘀阻滯在非癡呆型血管性認(rèn)知功能障礙發(fā)生發(fā)展過程中起著關(guān)鍵作用。

近年來，關(guān)于改善認(rèn)知功能障礙方面的中藥藥理研究成為熱點(diǎn)，并取得一定的進(jìn)展。研究表明，茯苓、遠(yuǎn)志、人參、石菖蒲等中藥可清除認(rèn)知障礙患者體內(nèi)過量的自由基，抑制細(xì)胞氧化，延緩衰老，使患者的各項(xiàng)生理功能得以改善[5]。遠(yuǎn)志可祛痰增智安神，延緩衰老，石菖蒲開竅通心，通絡(luò)祛痰，可明顯改善認(rèn)知障礙[6]。丹參作為活血化瘀的良藥，其有效成分中的丹酚酸可增強(qiáng)大腦中海馬的活性，從而改善患者的記憶功能[7]。丹酚酸B通過抑制淀粉樣β蛋白(1～40)纖維形成，減輕淀粉樣β蛋白對PC1細(xì)胞毒性作用，從而起到抗癡呆的作用[8]。中藥川芎中提取的川芎嗪具有抗血小板聚集、改善血黏度，擴(kuò)張小動脈、改善腦血流的作用，有研究顯示川芎嗪能夠阻滯海馬神經(jīng)元的鈣離子通道，具有保護(hù)海馬神經(jīng)元的作用[9]。

清代陳士鐸在《辨證錄》中講到呆病病機(jī)為肝郁乘脾，胃衰痰生，積于胸中，盤踞心竅，使神明不清，并提出本病治療以開郁逐痰、健胃通氣為法，溫膽湯為主方。溫膽湯主治痰濕化熱之初，膽胃不和證，主要作用為清膽和胃，重在降氣化痰，可治療因“痰濁”引起的各種病證。在溫膽湯基礎(chǔ)上加黃連成為黃連溫膽湯，兼有清熱燥濕之效，用于損傷脾胃，釀濕生痰，內(nèi)蘊(yùn)化熱，痰蒙清竅之證；加石菖蒲、遠(yuǎn)志以醒腦益智，祛痰開竅；再加丹參、川芎專祛腦內(nèi)瘀滯，全方共奏化痰開竅，活血祛瘀之功，適用于痰瘀互結(jié)，腦絡(luò)閉阻之呆病。正如龐來祥所認(rèn)為[10]腦竅以氣血流通為貴，痰不化則竅不開，瘀不除則神明不能自主，強(qiáng)調(diào)了化痰與祛瘀并重，以期邪盡正復(fù)，神明復(fù)主。臨床藥理研究表明，溫膽湯具有調(diào)節(jié)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)含量，改善腦血液循環(huán)，清除自由基，修復(fù)損傷神經(jīng)元，穩(wěn)定神經(jīng)元細(xì)胞膜系統(tǒng)，抗衰老等作用[11]。

而目前對于VCIND的西醫(yī)治療首先是控制好血壓、血糖、血脂等中風(fēng)的危險(xiǎn)因素，口服拜阿司匹靈、他汀類等藥物，預(yù)防腦卒中的復(fù)發(fā)。其次是改善認(rèn)知的藥物治療，常用藥物主要有膽堿酯酶抑制劑鹽酸多奈哌齊，腦代謝賦活劑吡拉西坦，腦血管擴(kuò)張劑尼莫地平等。而基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)推薦的藥物中，尼莫地平是目前唯一一種能用于早期認(rèn)知功能損害的防治，特別是從血管角度對認(rèn)知損害進(jìn)行干預(yù)的鈣離子拮抗劑[12]。

尼莫地平為選擇性雙氫吡啶類鈣拮抗劑，相對于其他的擴(kuò)血管藥物，其優(yōu)點(diǎn)在于能選擇性擴(kuò)張腦血管，使血管痙攣狀態(tài)得以逆轉(zhuǎn)，特別是針對直徑<70～100μm的微小動脈的作用更加明顯，可以增加腦血流量，降低腦循環(huán)阻力，且對灌注不足的部位血流量多于正常部位，不會造成腦內(nèi)“盜血”現(xiàn)象，這主要基于其脂溶性強(qiáng)，可有效通過血腦屏障，對顱內(nèi)血管有很好的親和力的特點(diǎn)[13]。VCIND患者常存在腦動脈粥樣硬化，腦血流低灌注狀態(tài)。腦動脈粥樣硬化導(dǎo)致的腦白質(zhì)缺血性脫髓鞘改變是認(rèn)知功能障礙的機(jī)制之一[14]。腦內(nèi)認(rèn)知功能相關(guān)區(qū)域如顳葉、海馬等，對缺血、缺氧較敏感，慢性腦血流低灌注狀態(tài)必然會引起認(rèn)知功能減退[15]。因此，通過改善大腦微循環(huán)，增加腦血流量，為尼莫地平預(yù)防及治療血管性認(rèn)知功能障礙的主要機(jī)制[16]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，尼莫地平除了作用于腦血管，還可以通過作用于海馬區(qū)和皮質(zhì)區(qū)與學(xué)習(xí)記憶有關(guān)的功能神經(jīng)細(xì)胞，調(diào)控這些細(xì)胞分泌神經(jīng)介質(zhì)的平衡，穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞[17，18]，從而提高學(xué)習(xí)和記憶功能，改善認(rèn)知功能。尼莫地平也可抑制組織神經(jīng)元細(xì)胞壞死和凋亡，有效調(diào)控Bc1-2和Bax的表達(dá)，達(dá)到腦保護(hù)的作用[13]。綜上所述，尼莫地平通過以上三種機(jī)制有效地干預(yù)治療，以達(dá)到逆轉(zhuǎn)血管性認(rèn)知功能障礙發(fā)生發(fā)展的目的。

目前，尼莫地平片劑因其使用方便且吸收迅速而在臨床上廣泛應(yīng)用，但片劑在肝臟中有較顯著的首過效應(yīng)，生物利用度僅為5%～10%，肝臟和脂肪組織分布濃度最高，而腦脊液的藥物濃度僅為血漿平均濃度的1/10[19]，因而其擴(kuò)血管的作用難以得到很好發(fā)揮。動物實(shí)驗(yàn)證明，尼膜同針劑對腦動脈的作用遠(yuǎn)較全身其他部位動脈的作用強(qiáng)許多，并且由于它具有很高的脂溶性特點(diǎn)，易透過血腦屏障，所以可以選擇性地作用于腦血管平滑肌，擴(kuò)張腦血管，增加腦血流量，顯著減少血管痙攣引起的缺血性腦損傷，具有保護(hù)和促進(jìn)記憶、促進(jìn)智力恢復(fù)作用。事實(shí)上，我們經(jīng)過多年臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，尼膜同針劑效果確實(shí)明顯優(yōu)于片劑。在使用過程中有可能會出現(xiàn)血壓降低、臉紅、頭暈、頭痛、心慌等不良反應(yīng)，只要掌握了臨床適應(yīng)癥，減慢滴速，注意觀察患者的生命體征，往往癥狀能自行緩解。

本研究以中西醫(yī)結(jié)合理論為基礎(chǔ)，采用中藥溫膽湯聯(lián)合西藥尼膜同針治療VCIND。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，靜脈用尼膜同針以及在此基礎(chǔ)上配合口服中藥溫膽湯均可以提高患者ADL及MoCA評分，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明兩種治療方法均可以改善VCIND患者認(rèn)知功能，提高患者日常生活能力。但中西醫(yī)結(jié)合治療組ADL及MoCA評分高于單純西藥組(P<0.05)，體現(xiàn)了中西醫(yī)結(jié)合治療的優(yōu)勢。兩組患者在實(shí)驗(yàn)過程中，僅有個(gè)別患者存在輕微頭痛、頭暈癥狀，經(jīng)調(diào)慢滴速，平臥休息后均能自行緩解，未發(fā)現(xiàn)有血、尿、便常規(guī)及肝腎功能等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的異常變化，由此可見，溫膽湯聯(lián)合尼膜同針的中西醫(yī)結(jié)合治療方法在一定程度上可以改善患者認(rèn)知功能和日常生活能力，延緩病情，并且具有較好的安全性，臨床上可以進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

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The Evaluation on the Therapeutic Effect of Therapy of Integrated Medicine in the Treatment of Vascular Cognitive Impairment No Dementia

RAO Kaihua YU Xiaoming ZHAO Liqun

(Department of Encephalopathy, the Affiliated Hospital of Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine, Jiangxi, Nanchang 330006, China)

Objective To evaluate the clinical effect of therapy of integrated medicine in the treatment of vascular cognitive impairment no dementia (VCIND). Methods Clinical data on 59 cases of patients with VCIND of blood stasis and phlegm stagnancy were collected. They were randomly assigned into two groups. The control group (29 cases) was given conventional Western medicine. On this basis, the treatment group (30 cases) was treated with Wendan decoction. Both groups were treated for 2 weeks. Both groups were assessed by ADL and MoCA score before and after treatment. Results ADL and MoCA score were all increased in both groups, and the difference was significant (P<0.05). The ADL and MoCA score of the treatment group were superior to those of the control group (P<0.05). No significant adverse events were found in two groups during treatment. Conclusion The therapy of integrated medicine in the treatment of VCIND is safe and effective, and is worthy of clinical application.

Integrated traditional and Western medicine; Vascular cognitive impairment no dementia; Wendantang; Nimodipine

江西省衛(wèi)生廳中醫(yī)藥科研計(jì)劃普通課題(No.2014A061)

江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腦病科(南昌 330006)

10.3969/j.issn.1003-8914.2016.22.048

1003-8914(2016)-22-3331-04

?旺福

2016-05-09)