大承氣湯合大柴胡湯加芒硝外敷聯(lián)合烏司他丁對(duì)重癥急性胰腺炎患者腹內(nèi)壓及血清炎性因子的影響

黃 梅 鄭惠之 趙 榮

（四川省南充市中心醫(yī)院，四川 南充 637000）

急性胰腺炎（AP）是臨床上較為多發(fā)的急腹癥之一，按病情嚴(yán)重程度可分為輕癥急性胰腺炎（MAP）、中癥急性胰腺炎 （MSAP）和重癥急性胰腺炎 （SAP）［1］。MAP和MSAP給予及時(shí)治療后，大多預(yù)后良好，而SAP病程進(jìn)展十分迅速，早期即可出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征 （SIRS），進(jìn)而發(fā)展為多器官功能障礙綜合征（MODS），預(yù)后較為兇險(xiǎn)［2］。 近年來，西醫(yī)在 SAP 的臨床診斷、病情評(píng)估、發(fā)病機(jī)制的研究、重要臟器功能的維護(hù)以及治療方式的選擇等方面雖獲得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，但SAP的病死率仍未得到明顯改善。中醫(yī)對(duì)SAP的發(fā)病機(jī)制和病理變化有著深入而廣泛的研究，且經(jīng)過多年的臨床研究和觀察，積累了豐富的治療經(jīng)驗(yàn)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，本病多因飲食不節(jié)，外感六邪等，導(dǎo)致中焦氣滯血瘀，閉塞不通，治法應(yīng)為清熱攻下、行氣開結(jié)，治療方法常采用中藥內(nèi)服和（或）外敷，不僅能夠快速緩解患者臨床癥狀，促進(jìn)胃腸道功能恢復(fù)，還顯著提高了SAP的臨床治愈率，療效確切。目前，中西醫(yī)結(jié)合治療SAP在實(shí)際臨床工作中逐漸得到推廣，其既能發(fā)揮西醫(yī)靶向治療的優(yōu)勢(shì)，又能體現(xiàn)中醫(yī)注重整體的觀念，顯著縮短了治療時(shí)間，減少了并發(fā)癥和死亡病例的發(fā)生。本觀察中，筆者采用大承氣湯合大柴胡湯加芒硝外敷聯(lián)合烏司他丁對(duì)SAP患者進(jìn)行治療，通過觀察治療對(duì)患者腹內(nèi)壓及血清炎性因子表達(dá)的影響，評(píng)價(jià)本方案治療SAP的療效并探討其作用機(jī)制。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 所選病例臨床西醫(yī)診斷均符合《中國(guó)急性胰腺炎診治指南》對(duì)SAP的診斷規(guī)定［3］。中醫(yī)診斷符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》對(duì)胃腸實(shí)熱證的規(guī)定［4］。排除標(biāo)準(zhǔn)：壞死性AP或出現(xiàn)局部并發(fā)癥需采用手術(shù)治療者；爆發(fā)性胰腺炎或慢性胰腺炎急性發(fā)作者；合并嚴(yán)重原發(fā)性疾病者或合并其他急腹癥病變 （如腸梗阻、胃腸穿孔等）者；妊娠待產(chǎn)者；合并精神疾病者。

1.2 臨床資料 選擇2016年6月至2017年6月在本院住院治療的SAP患者90例，按隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為治觀察組與對(duì)照組各45例。兩組患者臨床資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組臨床資料比較

1.3 治療方法 兩組患者均給予禁食、禁水、液體補(bǔ)充、胃腸道減壓、電解質(zhì)糾正、常規(guī)抗感染等臨床基礎(chǔ)治療。對(duì)照組在以上常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予烏司他?。◤V東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990133，規(guī)格：5萬u/支）治療，取5萬u本品加入500 mL 5%葡萄糖注射液中，靜滴2 h，每日1次，連續(xù)治療2周。觀察組根據(jù)“禁食不禁中藥”的原則，在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予大承氣湯合大柴胡湯。方藥組成：白芍15 g，柴胡、黃芩、法半夏、枳實(shí)、厚樸各10 g，大黃、芒硝各6 g，生姜3片，大棗6枚。上方加水煎煮，收汁200 mL，早晚分服，2周為1個(gè)療程，共治療1個(gè)療程。在此基礎(chǔ)上給予芒硝腹部外敷治療：芒硝1000 g研磨成細(xì)末，縫制2個(gè)白布布袋（40 cm×22 cm），將研磨好的芒硝裝入布袋中，平鋪于中上腹部，袋內(nèi)芒硝發(fā)硬結(jié)晶時(shí)應(yīng)及時(shí)更換，連續(xù)外敷至腹部變軟。兩組均治療2周后，評(píng)估療效。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察兩組臨床療效；觀察兩組治療前后臨床癥狀變化，并對(duì)腹痛腹脹、惡心嘔吐、發(fā)熱、身目發(fā)黃、大便不暢等主要癥狀進(jìn)行積分。比較兩組治療后血淀粉酶、尿淀粉酶、血脂肪酶及白細(xì)胞等主要生化指標(biāo)恢復(fù)時(shí)間。檢測(cè)患者治療前后腹內(nèi)壓改善和細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）血清炎性因子水平變化。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 療效標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［4］中制定。治愈：臨床癥狀、陽(yáng)性體征消失，腹痛等主要癥狀完全消失，血、尿淀粉酶等生化指標(biāo)恢復(fù)正常。顯效：臨床癥狀、陽(yáng)性體征基本消失，腹痛等主要癥狀得到顯著改善，血、尿淀粉酶等生化指標(biāo)恢復(fù)至正常水平。有效：臨床癥狀、陽(yáng)性體征得到一定改善，腹痛等主要癥狀得到一定緩解，血、尿淀粉酶等生化指標(biāo)得到一定改善。無效：臨床癥狀、體征無任何改善，腹痛等主要癥狀以及血、尿淀粉酶等生化指標(biāo)均未出現(xiàn)好轉(zhuǎn)趨勢(shì)?？傆行?治愈率+顯效率+有效率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布，方差齊時(shí)采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 見表2。觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表2 兩組臨床療效比較（n）

2.2 兩組治療前后主要臨床癥狀積分比較 見表3。兩組治療后腹痛腹脹、惡心嘔吐、發(fā)熱、身目發(fā)黃、大便不暢等癥狀積分均較治療前顯著降低（P＜0.05）；兩組比較，治療組各項(xiàng)癥狀積分改善更加明顯（P＜0.05）。

2.3 兩組臨床生化指標(biāo)恢復(fù)時(shí)間比較 見表4。觀察組血淀粉酶、尿淀粉酶、血脂肪酶及白細(xì)胞恢復(fù)時(shí)間均明顯低于對(duì)照組（P＜0.01）。

2.4 兩組治療前后腹內(nèi)壓及血清炎性因子水平比較見表5。兩組治療后腹內(nèi)壓和血清ICAM-1、TNF-α、IL-8水平均顯著降低（P＜0.01），且治療組降低更加明顯（P＜0.01）。

表3 兩組治療前后主要臨床癥狀積分比較（分，±s）

表3 兩組治療前后主要臨床癥狀積分比較（分，±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。下同

組別 時(shí)間腹痛、腹脹 惡心、嘔吐 發(fā)熱身目發(fā)黃 大便不暢觀察組 治療前（n＝4 5） 治療后對(duì)照組 治療前3.1 5±0.4 2 3.6 7±0.4 5 2.8 6±0.4 0 0.4 2±0.0 5*△ 0.4 6±0.0 6*△ 0.3 8±0.0 4*△3.2 1±0.4 5 3.6 9±0.4 8 2.9 2±0.4 2 3.7 4±0.4 9 3.4 2±0.4 4 0.3 6±0.0 3*△ 0.5 1±0.0 7*△3.7 7±0.4 6 3.3 8±0.4 1（n＝4 5） 治療后0.9 3±0.1 0*0.8 7±0.0 9* 0.7 2±0.0 8*0.7 5±0.0 6*1.1 2±0.1 3*

表4 兩組臨床生化指標(biāo)恢復(fù)時(shí)間比較（d，±s）

表4 兩組臨床生化指標(biāo)恢復(fù)時(shí)間比較（d，±s）

組 別 血脂肪酶 白細(xì)胞觀察組 8.1 2±0.9 2△ 7.8 7±0.8 7△對(duì)照組 1 0.3 2±1.0 9 1 2.3 5±1.3 3 n 4 5 4 5血淀粉酶 尿淀粉酶6.1 1±0.7 2△ 7.6 1±0.8 7△7.8 2±0.8 6 9.3 9±1.0 2

表5 兩組治療前后腹內(nèi)壓及血清炎性因子水平比較（±s）

表5 兩組治療前后腹內(nèi)壓及血清炎性因子水平比較（±s）

組別 時(shí)間腹內(nèi)壓（m m H g） I C A M-1（n g/m L） T N F-α（p g/m L） I L-8（p g/m L）觀察組 治療前（n＝4 5） 治療后對(duì)照組 治療前1 4.1 2±1.5 6 4.2 8±0.5 3 3 2.3 7±4.3 6 8 1 7.1 1±7 9.8 5 6.5 4±0.7 4*△ 1.5 6±0.1 4*△ 1 3.9 7±1.4 9*△ 3 4 2.6 2±2 8.2 5*△1 4.0 8±1.5 3 4.3 1±0.5 5 3 2.4 1±4.3 1 8 0 9.4 1±7 6.4 5（n＝4 5） 治療后8.6 4±0.9 3* 7.8 1±0.8 6* 1 8.7 2±1.9 4* 4 8 5.3 5±3 9.7 7*

3 討 論

SAP是指AP出現(xiàn)壞死、膿腫（或假性膿腫）等局部并發(fā)癥，或伴有臟器功能障礙，或同時(shí)存在上述兩種情形，且APACHⅡ≥8分，Balthazar的CT分級(jí)≥Ⅱ級(jí)［5］。西醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為SAP的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，其具體機(jī)制目前尚未闡明，但無論何種原因引起的SAP，最終均可引發(fā)局部及全身性的炎癥反應(yīng)，而炎癥介質(zhì)和炎性因子在這一病理生理過程中發(fā)揮著重要的橋梁作用［6］。TNF-α是一種由單核-巨噬細(xì)胞激活后分泌產(chǎn)生的小分子蛋白，具有多重生物學(xué)效應(yīng)，是機(jī)體炎癥反應(yīng)的啟動(dòng)因子，能夠促進(jìn)其他炎性因子產(chǎn)生，進(jìn)而放大或連鎖全身炎癥反應(yīng)。彭晟研究表明，AP病情的嚴(yán)重程度與血清TNF-α的表達(dá)水平密切相關(guān)，TNF-α水平越高，則AP病情越嚴(yán)重［7］。IL-8是一種白細(xì)胞趨化因子，能夠誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜性粒細(xì)胞向病灶部位趨化。在AP病程初期，IL-8能夠促進(jìn)和加重炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致局部胰腺損害發(fā)展為全身性的臟器功能障礙。ICAM-1是一種跨膜糖蛋白，其通過介導(dǎo)細(xì)胞間與細(xì)胞外基質(zhì)間的黏附參與機(jī)體炎癥反應(yīng)過程。余珊等研究發(fā)現(xiàn)，AP患者血清ICAM-1的表達(dá)水平顯著高于健康人群，且ICAM-1濃度的高低與AP病情的發(fā)展和預(yù)后具有密切的關(guān)系［8］。由此可見，TNF-α、IL-8、ICAM-1炎性因子的釋放能夠引起炎癥級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)，在SAP的病程發(fā)展中起著非常重要的作用。若給予阻斷上述炎性因子釋放的藥物治療，可成為臨床治療SAP的重要機(jī)制之一。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后TNF-α、IL-8、ICAM-1水平改善狀況顯著優(yōu)于對(duì)照組，這可能是通過此機(jī)制對(duì)SAP患者起到相對(duì)更好的治療作用。

AP歸屬中醫(yī)學(xué)“腹痛”“脾心痛”“脅痛”等范疇，多因飲食不節(jié)、酗酒、蛔蟲上擾、外感六邪、情志不暢所致。本病病位在胃和肝，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，胃與脾相合，肝與膽相合。胃屬六腑之一，主水谷腐熟，食物受納，以降為順；脾主運(yùn)化，生氣血，以升為和。脾胃位于中焦，為氣機(jī)升降之中樞，若中焦脾胃受損，則升降失調(diào)，濕熱內(nèi)蘊(yùn)，導(dǎo)致中焦郁結(jié)。肝膽功主疏泄，肝屬木，胃屬土，若肝膽氣息郁滯，則木郁犯土，導(dǎo)致脾胃、肝膽功能紊亂。濕熱內(nèi)蘊(yùn)互結(jié)，久而化熱，最終導(dǎo)致氣滯血瘀，內(nèi)蘊(yùn)成毒。濕、熱、瘀、毒互結(jié)，致血脈經(jīng)絡(luò)受損，胰臟組織出血，陰傷及陽(yáng)，正虛邪陷，患者出現(xiàn)虛脫甚至猝死。故臨床治療應(yīng)以清熱攻下、行氣開結(jié)為法。大承氣湯和大柴胡湯均出自《傷寒論》，其中大承氣湯主治脘腹痞滿、頻轉(zhuǎn)矢氣、大便不通、里熱實(shí)證之癥，由大黃、芒硝、厚樸、枳實(shí)組成；大柴胡湯主治少陽(yáng)陽(yáng)明合病，由柴胡、黃芩、枳實(shí)、大黃、白芍、法半夏、生姜、大棗組成。本研究將兩方合用，以柴胡、大黃、黃芩為君藥，其中柴胡升陽(yáng)舉陷、疏肝解熱；大黃清熱解毒、瀉下攻積；黃芩瀉火解毒、清熱燥濕。枳實(shí)、芒硝共為臣藥，其中枳實(shí)破氣消積、化痰散痞；芒硝消腫止痛、潤(rùn)腸通便。白芍、法半夏、厚樸共為佐藥，其中白芍涼血止痛、清熱散瘀；法半夏降逆止嘔、燥濕化痰、消痞散結(jié)；厚樸行氣止痛、燥濕消積。生姜、大棗配伍既能緩和大黃、枳實(shí)瀉下傷胃之弊，又能助法半夏增強(qiáng)和胃止嘔之功，同時(shí)能調(diào)和諸藥，為使藥。諸藥配伍，共奏清熱攻下、行氣開結(jié)之功?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，柴胡具有增強(qiáng)胃腸蠕動(dòng)，促進(jìn)胃排空和腸道推進(jìn)的作用；大黃能夠通過刺激黏膜和腸壁肌層內(nèi)的神經(jīng)叢增強(qiáng)腸蠕動(dòng)能力，同時(shí)，大黃能促進(jìn)腸腔內(nèi)滲透壓增高和腸腔容積增大，從而改善腹腔臟器的灌注功能［9］；黃芩苷能夠有效抑制AP大鼠體內(nèi)炎癥因子的釋放，有助于改善AP大鼠的病死率［10］；枳實(shí)具有增強(qiáng)胃腸動(dòng)力、促進(jìn)胃腸內(nèi)容物、膽汁及胰腺排出的作用；芒硝能夠促進(jìn)腹腔滲出液吸收，增強(qiáng)胃腸道蠕動(dòng)，促進(jìn)胃腸黏膜修復(fù)，清除內(nèi)毒素，改善腸黏膜表面微循環(huán)，有助于胰腺組織盡快修復(fù)［11］；白芍能夠加快腸壁組織的血流速度，有助于改善胰腺組織微循環(huán)以及腸道細(xì)菌移位和腸內(nèi)毒素吸收；半夏能夠有效抑制由組胺、乙酰膽堿及氯化鋇誘導(dǎo)的腸管收縮；厚樸能夠促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)，增強(qiáng)胃腸道的排泄和收縮功能，改善胃腸道潴留。

《急性胰腺炎中醫(yī)診療專家共識(shí)意見》［12］和《重癥急性胰腺炎中西醫(yī)結(jié)合診治指南》［13］中均提及腹部芒硝外敷可用于AP的治療中，其臨床療效已得到大量臨床資料證實(shí)，如韓小勇等研究表明，芒硝外敷能夠顯著減輕AP患者的臨床癥狀，增強(qiáng)胃腸道的蠕動(dòng)能力［14］。王巧瑜將100例AP患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，治療組患者在對(duì)照組常規(guī)治療基礎(chǔ)上，加用芒硝腹部外敷治療，結(jié)果顯示治療組在促進(jìn)血尿淀粉酶降低和胃腸功能恢復(fù)方面效果更為明顯［15］?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，腹部芒硝外敷治療能夠有效攝取腹腔滲液，促進(jìn)局部炎癥反應(yīng)吸收，并能有效刺激腸道內(nèi)血管擴(kuò)張，降低血流阻力，從而改善腸道內(nèi)的血液灌流［16］。同時(shí)，芒硝外敷還能夠刺激大腸內(nèi)形成高滲鹽溶液，增加腸內(nèi)水分，增強(qiáng)腸蠕動(dòng)力，促進(jìn)胃腸功能和排便功能恢復(fù)［17］。由于芒硝價(jià)格低廉，簡(jiǎn)單易得，療效顯著，因而被廣泛用于AP的輔助治療中。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后臨床療效顯著高于對(duì)照組，臨床癥狀（腹痛腹脹、惡心嘔吐、發(fā)熱、身目發(fā)黃、大便不暢）積分、主要生化指標(biāo)（血淀粉酶、尿淀粉酶、血脂肪酶、白細(xì)胞）的恢復(fù)時(shí)間、腹內(nèi)壓以及血清炎性因子（ICAM-1、TNF-α、IL-8）水平均顯著低于對(duì)照組。結(jié)果提示大承氣湯合大柴胡湯加芒硝外敷聯(lián)合烏司他丁治療SAP，能夠降低ICAM-1、TNF-α及IL-8的表達(dá)水平，改善腹內(nèi)壓，促進(jìn)胃腸功能恢復(fù)，改善臨床預(yù)后。