益氣通脈湯輔助西醫(yī)綜合干預(yù)治療溶栓時(shí)間窗外腦梗死急性期療效觀察

張倩倩 王仙偉

（1.浙江省溫嶺市中醫(yī)院，浙江 溫嶺 317500；2.浙江省臺(tái)州醫(yī)院，浙江 臺(tái)州 317000）

急性腦梗死屬于神經(jīng)內(nèi)科急重癥類型，患者因局部腦血管堵塞導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)長(zhǎng)期處于缺血缺氧狀態(tài)，進(jìn)而出現(xiàn)神經(jīng)元壞死凋亡［1］；該病患者往往起病迅速，病情快速進(jìn)展且呈進(jìn)行性加重，已成為世界范圍內(nèi)致死致殘主要疾?。?］。目前有研究顯示，盡管溶栓時(shí)間窗以外患者行以溶栓為基礎(chǔ)綜合干預(yù)亦可獲得明顯臨床收益，但在總體神經(jīng)功能和生活質(zhì)量改善方面效果仍難以滿足臨床需要［3］。中醫(yī)藥治療急性腦卒中已被相關(guān)臨床報(bào)道證實(shí)較西醫(yī)單用更有助于促進(jìn)血管復(fù)通、改善遠(yuǎn)期預(yù)后［4］。本研究旨在觀察益氣通脈湯輔助西醫(yī)綜合干預(yù)治療溶栓時(shí)間窗外腦梗死急性期療效及對(duì)腦組織灌注、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的影響?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)》診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］；符合中醫(yī)氣虛血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；顱腦影像學(xué)檢查可見(jiàn)明確梗死病變；發(fā)病至溶栓時(shí)間6～48 h；年齡≤75歲；方案經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往心腦血管意外病史；近半年內(nèi)出現(xiàn)顱腦外傷、消化道出血及外科大手術(shù)史；凝血功能障礙；活動(dòng)性出血；嚴(yán)重全身感染；惡性腫瘤；研究藥物過(guò)敏；重要臟器功能障礙。

1.2 臨床資料 選取本院2016年4月至2018年1月收治溶栓時(shí)間窗外腦梗死急性期患者共112例，以隨機(jī)數(shù)字表分為對(duì)照組和觀察組各56例。對(duì)照組男性36 例，女性 20 例；平均年齡（63.21±8.04）歲；發(fā)病至溶栓平均時(shí)間為（12.32±2.89）h；梗死部位基底節(jié)區(qū)40例，丘腦14例，腦干2例；合并原發(fā)性高血壓33例，冠心病17例，2型糖尿病15例。觀察組男性39例，女性17例；平均年齡（62.98±8.10）歲；發(fā)病至溶栓平均時(shí)間為（12.45±2.93）h；梗死部位基底節(jié)區(qū) 38例，丘腦17例，腦干1例；合并原發(fā)性高血壓35例，冠心病16例，2型糖尿病13例。兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 對(duì)照組患者采用西醫(yī)綜合干預(yù)，包括吸氧、降血壓、降血糖、抗血小板、控制顱內(nèi)壓及營(yíng)養(yǎng)支持等，同時(shí)給予rt-PA（德國(guó)勃林格殷格翰公司生產(chǎn)，注冊(cè)證號(hào) S20110052）溶栓，總劑量為 0.9 mg/（kg·d），首劑量為總劑量10%靜脈推注，其余在1 h內(nèi)靜滴完畢；神經(jīng)節(jié)苷脂（山東齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20046213）40 mg/次靜脈滴注，每日1次。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用益氣通脈湯：黨參25 g，瓜蔞20 g，丹參 20 g，薤白 20 g，紅花 15 g，山楂 15 g，制半夏15 g。每日1劑，加水400 mL煎至150 mL，早晚分次服用。兩組療程均為14 d。

1.4 觀察指標(biāo) 1）采用NIHSS評(píng)分和GCS評(píng)分對(duì)病情嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)價(jià)［7］；2）采用LOCTA評(píng)分對(duì)認(rèn)知水平進(jìn)行評(píng)價(jià)［7］；3） 采用 Siemens公司 SOMATOM Perspective 64排螺旋CT進(jìn)行病灶中心區(qū)相對(duì)腦血流量和腦血容量計(jì)算；4）采用Roche公司Cobas C310型全自動(dòng)生化分析儀對(duì)hs-CRP、TNF-α及IL-1水平進(jìn)行檢測(cè)；5）采用熒光免疫法對(duì)HIF-1α和Caspase-3水平進(jìn)行檢測(cè)，試劑盒由上海盛宏生物技術(shù)有限公司提供。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參考文獻(xiàn)［7］擬定。痊愈：NIHSS評(píng)分較基線降低＞90%，病殘分級(jí)0級(jí)。顯效：NIHSS評(píng)分較基線降低≥61%，病殘分級(jí)1～3級(jí)。有效，NIHSS評(píng)分較基線降低≥31%，病殘分級(jí)4～6級(jí)。無(wú)效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，采用 t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用 χ2檢驗(yàn)，以%表示；檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α＝0.05。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組近期療效比較 見(jiàn)表1。觀察組近期療效顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。

表1 兩組近期療效比較（n）

2.2 兩組治療前后NIHSS評(píng)分、GCS評(píng)分及LOCTA評(píng)分比較 見(jiàn)表2。兩組患者治療后NIHSS評(píng)分低于治療前、GCS評(píng)分及LOCTA評(píng)分均顯著高于治療前（P＜0.05），且觀察組顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后NIHSS評(píng)分、GCS評(píng)分及LOCTA評(píng)分比較（分，±s）

表2 兩組治療前后NIHSS評(píng)分、GCS評(píng)分及LOCTA評(píng)分比較（分，±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。下同

組別 時(shí)間 L O C T A評(píng)分N I H S S評(píng)分 G C S評(píng)分觀察組 治療前 5 3.5 0±4.9 9（n＝5 6） 治療后 8 4.6 2±9.1 8*△對(duì)照組 治療前 5 3.1 6±4.9 2 2 6.0 2±4.1 5 7.5 9±1.9 5 1 4.2 2±2.0 9*△ 1 4.7 4±3.3 2*△2 5.8 4±4.1 2 7.4 6±1.9 2（n＝5 6） 治療后 7 0.1 9±7.3 6*1 8.0 5±2.7 0* 1 2.1 9±2.5 5*

2.3 兩組治療前后病灶中心區(qū)相對(duì)腦血流量和腦血容量比較 見(jiàn)表3。兩組患者治療后病灶中心區(qū)相對(duì)腦血流量和腦血容量均顯著高于治療前（P＜0.05），且觀察組顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后病灶中心區(qū)相對(duì)腦血流量和腦血容量比較（%，±s）

表3 兩組治療前后病灶中心區(qū)相對(duì)腦血流量和腦血容量比較（%，±s）

組 別 時(shí) 間 相對(duì)腦血流量 相對(duì)腦血容量觀察組 治療前 6 5.0 2±4.2 0 3 8.9 0±5.4 7（n＝5 6） 治療后 9 1.9 0±8.6 4*△ 6 4.7 1±1 0.7 7*△對(duì)照組 治療前 6 4.2 9±4.0 8 3 8.5 7±5.3 4（n＝5 6） 治療后 8 2.3 5±6.3 1* 5 2.0 8±8.1 3*

2.4 兩組治療前后炎性細(xì)胞因子水平比較 見(jiàn)表4。兩組患者治療后hs-CRP、TNF-α及IL-1水平均顯著低于治療前（P＜0.05），且觀察組顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表4 兩組治療前后炎性細(xì)胞因子水平比較（±s）

表4 兩組治療前后炎性細(xì)胞因子水平比較（±s）

組 別 時(shí) 間 I L-1（p g/m L）h s-C R P（m g/L） T N F-α（n g/m L）觀察組 治療前 2 4.5 0±2.7 1（n＝5 6） 治療后 7.1 3±0.8 7*△對(duì)照組 治療前 2 3.8 4±2.6 3 1 2.7 2±7.1 0 5 5.6 0±1 1.5 5 2.9 9±0.7 2*△ 2 0.4 5±4.8 8*△1 2.6 0±2.0 6 5 5.8 4±1 1.7 2（n＝5 6） 治療后 1 4.5 7±1.9 5*5.4 6±1.3 4* 2 9.8 7±6.2 4*

2.5 兩組治療前后HIF-1α和Caspase-3水平比較見(jiàn)表5。兩組患者治療后HIF-1α和Caspase-3水平均顯著低于治療前（P＜0.05），且觀察組顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表5 兩組治療前后HIF-1α和Caspase-3水平比較（ng/mL，±s）

表5 兩組治療前后HIF-1α和Caspase-3水平比較（ng/mL，±s）

組 別 時(shí)間 H I F-1 α C a s p a s e-3觀察組 治療前 1 4 2 9.9 6±2 0 8.5 0 1 5.1 5±1.8 6（n＝5 6） 治療后 7 3 2.0 8±1 0 6.9 7*△ 1 0.4 0±1.1 8*△對(duì)照組 治療前 1 4 5 6.8 9±2 1 6.2 8 1 4.9 8±1.7 9（n＝5 6） 治療后 9 5 7.7 6±1 4 4.0 5* 1 2.8 7±1.4 1*

3 討 論

流行病學(xué)報(bào)道顯示，我國(guó)急性腦梗死發(fā)病人數(shù)呈逐年增高及明顯年輕化趨勢(shì)，并已成為導(dǎo)致老年人群殘疾主要原因［8］，其中存活者中生活自理能力完全喪失率更接近20%［9］。目前醫(yī)學(xué)界對(duì)于急性腦梗死病情發(fā)生發(fā)展機(jī)制研究盡管已較為深入，但仍存在一定爭(zhēng)議；但近年來(lái)HIF-1α和Caspase-3水平異?？赡苁菍?dǎo)致急性腦梗死病情惡化重要原因［10］；其中HIF-1α是人體內(nèi)常見(jiàn)缺氧狀態(tài)誘發(fā)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，其水平可敏感反應(yīng)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)缺血缺氧水平，且與遠(yuǎn)期預(yù)后呈明顯負(fù)相關(guān)［11］；而Caspase-3則具有促細(xì)胞凋亡性蛋白酶活性，可加快梗死病灶及周圍神經(jīng)元凋亡進(jìn)程，亦是預(yù)測(cè)致死致殘風(fēng)險(xiǎn)重要指標(biāo)［12］。

已有研究顯示顯示［13］，rt-PA用于溶栓時(shí)間窗外急性腦梗死患者治療仍可獲得良好促纖維蛋白溶解和梗死動(dòng)脈再通作用的目的；同時(shí)配合外源性神經(jīng)節(jié)苷脂可進(jìn)一步提高神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用，加快腦水腫消退；但需要注意西醫(yī)綜合干預(yù)單純應(yīng)用后總有效率仍僅為50%～75%，且還易誘發(fā)出血事件發(fā)生。

中醫(yī)將急性腦梗死歸于“中風(fēng)”范疇，認(rèn)為氣虛為發(fā)病之本，痰濁和血瘀則為邪實(shí)所在［14］?；颊咭蚨喾N原因?qū)е職庋澨?、臟腑失衡，痰濕與瘀血日久互結(jié)終發(fā)為諸證［15］；故中醫(yī)治療該病當(dāng)將健脾氣、活血瘀及祛痰濕放在首位。本研究所用儀器通脈湯組分中，黨參補(bǔ)中益氣，瓜蔞降濁化痰，丹參活血散結(jié)，薤白溫陽(yáng)散結(jié)，紅花祛瘀行血，山楂健脾行氣，而制半夏則祛痰燥濕，諸藥合用可共奏益氣活血，化痰泄?jié)嶂πА，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，瓜蔞提取物可發(fā)揮腦神經(jīng)遞質(zhì)代謝調(diào)節(jié)，腦血管脂質(zhì)沉積阻斷及腦血管保護(hù)等多種效應(yīng)［16］；半夏皂苷具有降低腦梗死區(qū)域氧化應(yīng)激反應(yīng)水平，抑制乳酸脫氫酶活性及減輕梗死區(qū)域再灌注損傷的作用［17］；而丹參酚酸則能夠有效拮抗血小板介導(dǎo)凝血因子釋放，抑制局部血小板異常聚集，并有助于預(yù)防血栓形成［18］。

本次研究結(jié)果中，觀察組患者近期療效及治療后NIHSS評(píng)分、GCS評(píng)分、LOCTA評(píng)分、病灶中心區(qū)相對(duì)腦血流量和腦血容量均顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），證實(shí)中藥方劑輔助用于溶栓時(shí)間窗外腦梗死急性期患者治療有助于控制病情進(jìn)展，改善遠(yuǎn)期預(yù)后及增加病灶血流灌注；同時(shí)觀察組患者治療后hs-CRP、TNF-α、IL-1、HIF-1α及Caspase-3水平均顯著低于對(duì)照組、治療前（P＜0.05），則表明溶栓時(shí)間窗外急性腦梗死患者加用益氣通脈湯可有效降低炎性細(xì)胞因子、HIF-1α及Caspase-3釋放，而中西醫(yī)結(jié)合方案可進(jìn)一步增加患者臨床受益則可能與此密切相關(guān)。

綜上所述，益氣通脈湯輔助西醫(yī)綜合干預(yù)治療溶栓時(shí)間窗外急性腦梗死能夠顯著降低神經(jīng)功能損傷和昏迷程度，改善認(rèn)知水平，增加病灶區(qū)域血流灌注量；而其對(duì)于炎性細(xì)胞因子、HIF-1α及Caspase-3合成分泌拮抗效應(yīng)可能是較西醫(yī)單用療效更佳的重要機(jī)制所在。