王永麗 胡 坤 黃倩倩 張慶美 趙永烈,2△
(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院,北京 100029;2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院,北京 100078)
偏頭痛是一種周期性發(fā)作的神經(jīng)-血管功能障礙引起的頭痛,以反復(fù)發(fā)作的一側(cè)或兩側(cè)搏動(dòng)性頭痛為主要表現(xiàn),該病病程長(zhǎng)、間歇性反復(fù)發(fā)作、纏綿難愈,屬于中醫(yī)學(xué)“頭風(fēng)”“頭痛”“偏頭風(fēng)”的范疇[1-2]。 研究顯示超過90%的偏頭痛患者因頭痛發(fā)作出現(xiàn)失能,半數(shù)需要臥床休息,導(dǎo)致工作能力下降且生存質(zhì)量受到影響[3]。世界衛(wèi)生組織(WHO)已將其與癡呆、四肢癱瘓、嚴(yán)重精神病等同列為影響人類健康的四大疾病[4]。偏頭痛已成為危害人類健康的主要疾病之一,不僅影響個(gè)人社會(huì)功能的發(fā)揮,給家庭造成經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),更降低社會(huì)生產(chǎn)力,給社會(huì)造成巨大的公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)[5]。因此,偏頭痛的防治是目前備受國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)界普遍關(guān)注的重要課題。
偏頭痛發(fā)作期的治療主要有非特異性藥物和特異性藥物。由于偏頭痛具有反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn),近期一系列的研究表明預(yù)防性治療偏頭痛不僅有助于提高患者的生活質(zhì)量,同時(shí)可能降低其他與偏頭痛共患疾病的風(fēng)險(xiǎn)。偏頭痛預(yù)防性藥物主要包括:血管緊張素受體拮抗劑(ARB)和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)、抗癲癇藥物、抗抑郁藥物、鈣拮抗劑和β受體阻滯劑,其中以西比靈使用最為廣泛。但各類預(yù)防性藥物對(duì)于患者的癥狀改善效果有限,并有副作用多等缺點(diǎn)。散偏湯作為防治偏頭痛的代表方劑,出自《辨證錄·頭痛門》,由陳士鐸所創(chuàng),用于治療郁氣不宣,風(fēng)邪襲于少陽經(jīng)之半邊頭風(fēng),組成成分有白芍、川芎、郁李仁、柴胡、白芥子、香附、甘草、白芷8味藥,在臨床中取得了十分顯著的療效,但其相較于西藥的有效性和安全性也成為公眾關(guān)注的焦點(diǎn)。本研究對(duì)散偏湯加減與西比靈防治偏頭痛的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析,以期為散偏湯防治偏頭痛的療效和安全性提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。
1.1 文獻(xiàn)入選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):本研究納入散偏湯加減與西比靈防治偏頭痛的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。納入標(biāo)準(zhǔn):1)試驗(yàn)對(duì)象具有權(quán)威或公認(rèn)的偏頭痛標(biāo)準(zhǔn)診斷,年齡、性別、嚴(yán)重程度不限。2)干預(yù)措施:治療組為散偏湯加減,藥物中至少含有6味及以上散偏湯原方藥物,藥量不限;對(duì)照組為口服西比靈治療,時(shí)間及藥物劑量不限。3)主要結(jié)局指標(biāo):頭痛緩解程度(如發(fā)作頻率、發(fā)作程度、伴隨癥狀等)、VAS評(píng)分、生存質(zhì)量、不良事件;次要結(jié)局指標(biāo):TCD血流動(dòng)力學(xué)改變、血清內(nèi)皮素(ET)、血清 5羥色胺(5-HT)、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)水平。要求納入研究中至少報(bào)告一項(xiàng)以上所列結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn):1)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);2)文中數(shù)據(jù)顯然違背隨機(jī)對(duì)照原則,存在修改數(shù)據(jù)的嫌疑;3)題目與內(nèi)容不符,干預(yù)措施(散偏湯組成)異質(zhì)性較大的文獻(xiàn)。
1.2 檢索策略 2位研究者同時(shí)獨(dú)立對(duì)中文數(shù)據(jù)庫按照“頭痛”或“偏頭痛”且“散偏湯”且“RCT”或“隨機(jī)對(duì)照”作為主題詞進(jìn)行檢索;對(duì)英文數(shù)據(jù)庫按照“migraine”且“Sanpian”且“RCT”作為 keywords進(jìn)行檢索。文獻(xiàn)檢索的中文數(shù)據(jù)庫包括中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(CNKI)、重慶維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)和萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang Data);英文數(shù)據(jù)庫包括 PubMed。 檢索截止時(shí)間2017年5月31日。
1.3 文獻(xiàn)篩選 2位研究者同時(shí)獨(dú)立檢索到的所有文獻(xiàn)進(jìn)行整理篩選,初篩去除不符合要求的文獻(xiàn);對(duì)可能符合的納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行全文下載,通過閱讀全文篩選出最終納入的文獻(xiàn)。第3位研究者進(jìn)行篩查核對(duì),如有分歧通過3位研究者共同討論決定。
1.4 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià) 2名研究者對(duì)最終納入文獻(xiàn)獨(dú)立進(jìn)行資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià),再由第3位研究者進(jìn)行核對(duì),若有分歧時(shí),3位研究者共同協(xié)商解決。質(zhì)量評(píng)價(jià)按照Risk of Bias(ROB)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具執(zhí)行[6],根據(jù)文章內(nèi)容對(duì)每個(gè)條目的偏倚做出高風(fēng)險(xiǎn)、低風(fēng)險(xiǎn)、不確定風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià),以此判斷納入研究的方法學(xué)質(zhì)量。
1.5 數(shù)據(jù)分析 根據(jù)制作完成的數(shù)據(jù)采集表,將數(shù)據(jù)錄入RevMan5.3軟件中。本研究在進(jìn)行Meta分析時(shí),如果I2<25%,說明研究同質(zhì)性較好,采用固定效應(yīng)模型;若I2為25%~75%,說明研究具有一定的異質(zhì)性,則使用隨機(jī)效應(yīng)模型;如果I2>75%,說明存在顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,則放棄Meta分析,或找出異質(zhì)性來源,如進(jìn)一步按照亞組分析等方法尋找產(chǎn)生異質(zhì)性的因素。
2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 根據(jù)上述策略共檢索出文獻(xiàn)658篇,使用NoteExpress軟件排除重復(fù)題錄并根據(jù)文章題目及摘要進(jìn)行初篩后,需全文下載33篇。通過閱讀全文,排除10篇文獻(xiàn),包括非隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)研究5篇,干預(yù)措施不符3篇,重復(fù)發(fā)表2篇,最終納入23篇文獻(xiàn)[7-29]。
2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 見表1。本研究納入的23項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中,共包括2133例患者,其中治療組1079例,對(duì)照組1054例,平均每組46.4例患者,其中男性814例,女性1319例,納入患者年齡14~89歲,治療組平均年齡39.125歲,對(duì)照組平均年齡38.418歲,病程 1 個(gè)月至 25 年。納入文獻(xiàn)僅有 6 篇[14-15,17,22,25-26]報(bào)道依據(jù)了國(guó)際頭痛協(xié)會(huì)第2版或第3版頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn),其余均使用2002年之前或我國(guó)制定的其他偏頭痛標(biāo)準(zhǔn)。納入文獻(xiàn)中9篇報(bào)道了隨訪時(shí)間,2篇未報(bào)道基線是否無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,23篇均未報(bào)告生活質(zhì)量的臨床改善情況。
2.3 質(zhì)量評(píng)價(jià) 見圖1。納入文獻(xiàn)中僅有8篇描述了隨機(jī)方法,6 篇[9-11,18,20,24]均采用隨機(jī)數(shù)字表法,2 篇[17,19]按入院順序完成隨機(jī)分配。所有研究未提及是否進(jìn)行隨機(jī)隱藏。實(shí)施偏倚評(píng)價(jià)中,23項(xiàng)研究均未設(shè)置安慰劑對(duì)照,但考慮客觀結(jié)局指標(biāo)受盲法的影響較小,因此,在客觀結(jié)局指標(biāo)(如血清ET、CGRP、血清5-HT)評(píng)價(jià)低風(fēng)險(xiǎn),而對(duì)于受盲法影響較大的主觀結(jié)局指標(biāo)(如VAS評(píng)分、不良反應(yīng))評(píng)價(jià)為高風(fēng)險(xiǎn)。所有研究中均未提及結(jié)局評(píng)價(jià)者是否采用盲法,因此,在不完整的數(shù)據(jù)報(bào)告中評(píng)價(jià)為未知風(fēng)險(xiǎn)。有1項(xiàng)研究[10]基線可比性良好,納入、排除標(biāo)準(zhǔn)明確,結(jié)局指標(biāo)報(bào)告詳細(xì),在其他風(fēng)險(xiǎn)偏倚中評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn),因此,納入23項(xiàng)研究總體的方法學(xué)質(zhì)量較低。
圖1 研究對(duì)象質(zhì)量評(píng)價(jià)
表1 納入文獻(xiàn)的基本特征
2.4 散偏湯加減防治偏頭痛的療效評(píng)價(jià) 見圖2。本研究最終 22 項(xiàng)研究[7-19,21-29]納入 Meta 分析。 1 篇研究由于未報(bào)道有效率,故未進(jìn)行定量的數(shù)據(jù)綜合。本研究納入22篇文獻(xiàn),故使用漏斗圖分析如下。
圖2 偏倚分析(漏斗圖)
圖3 頭痛緩解程度分析
2.5 主要結(jié)局指標(biāo) 見圖3。1)頭痛緩解程度:納入研究共8篇報(bào)告隨訪時(shí)間,其中隨訪時(shí)間最長(zhǎng)12個(gè)月[15]。結(jié)果顯示散偏湯加減防治偏頭痛優(yōu)于西比靈 (MD=1.21,95%CI[1.16,1.25],P<0.0001)。2 項(xiàng)研究[8,10]報(bào)道了偏頭痛積分變化情況,綜合考量了頭痛的發(fā)作次數(shù)、頭痛程度、頭痛持續(xù)時(shí)間及伴隨癥狀的具體變化情況,結(jié)果顯示散偏湯加減較鹽酸氟桂利嗪膠囊降低偏頭痛積分有顯著療效(MD=-6.18,95%CI[-6.72,-5,64],P<0.00001)。2)生活質(zhì)量:23篇文獻(xiàn)未報(bào)道偏頭痛患者生活質(zhì)量改善度。其中2項(xiàng)研究報(bào)告[11,13]試驗(yàn)中未使用止痛藥,2項(xiàng)研究[10,18]報(bào)告了具體使用止痛藥情況。申斌等研究顯示治療4周后對(duì)照組使用止痛藥次數(shù)平均是(2.12±1.39)次,對(duì)照組為(5.12±1.91)次,隨訪4周后對(duì)照組使用止痛藥次數(shù)平均是 (2.19±1.43)次,對(duì)照組為(5.16±1.95)次;任冬冬研究報(bào)告治療組18例使用了布洛芬,共用 67次,平均(3.72±0.75)次,對(duì)照組46例使用了布洛芬,共用162次,平均(4.76±0.78)次。1項(xiàng)研究[11]對(duì)照組每日規(guī)律口服拜阿司匹林100 mg,其余研究均未報(bào)道止痛藥使用情況。3)VAS評(píng)分:3 項(xiàng)研究[10,18,20]報(bào)告了治療前后 VAS 水平變化。量表滿分10分,1~3分為輕度疼痛,4~6分為中度疼痛,7~10分為嚴(yán)重疼痛,降低3分以上為頭痛程度的明顯改善。由于臨床和數(shù)據(jù)分析的異質(zhì)性差異較大,各項(xiàng)研究治療前VAS基線不等,治療、隨訪時(shí)間不一(1~3 個(gè)月),故未進(jìn)行 Meta 分析。3 項(xiàng)研究[10,19,21]采用散偏湯加減對(duì)照西比靈防治偏頭痛,結(jié)果顯示,VAS評(píng)分治療組較對(duì)照組有降低,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。1項(xiàng)研究[10]采用加味散偏湯顆粒劑治療偏頭痛肝郁血瘀型對(duì)照西比靈治療,結(jié)果治療4周VAS水平治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組 (MD=-3.77,95%CI [-4.38,-3.15],P<0.00001),隨訪4周治療組仍優(yōu)于對(duì)照組(MD=-3.95,95%CI[-4,58,-3.31],P<0.00001)。 1 項(xiàng)研究[18]采用加味散偏湯治療風(fēng)痰瘀阻型偏頭痛對(duì)照西比靈治療,結(jié)果治療1個(gè)月后VAS水平治療組優(yōu)于對(duì)照組(MD=-0.93,95%CI[-1.36,-0.33],P< 0.00001)。 1 項(xiàng)研究[20]采用散偏湯預(yù)防性治療偏頭痛寒凝血瘀證對(duì)照鹽酸氟桂嗪膠囊治療,3個(gè)月后結(jié)果顯示,在VAS水平方面療效為(MD=-0.86,95%CI[-1.39,-0.33],P<0.00001)。4)不良事件:共有10篇文獻(xiàn)報(bào)告了治療過程中不良事件以及不良反應(yīng)的發(fā)生情況,其中3項(xiàng)[15,18-19]報(bào)告未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng),1 項(xiàng)[13]研究報(bào)告出現(xiàn)輕微不良反應(yīng),有 6 項(xiàng)研究[9-10,13,20,25,29]描述了不良反應(yīng)的具體表現(xiàn),包括輕度惡心、脘痞、便秘、腹瀉、腹脹、頭脹、口干、嗜睡、面紅等,血常規(guī)、肝腎功及生化未見明顯改變,以上不良反應(yīng)均未影響治療措施的實(shí)施。無研究分析不良事件發(fā)生可能的相關(guān)因素。
2.6 次要結(jié)局指標(biāo) 見圖 4。 1)ET:3 項(xiàng)研究[9,18,29]報(bào)告了治療前后ET水平變化。由于臨床和數(shù)據(jù)分析的異質(zhì)性差異較大,各項(xiàng)研究治療前 ET基線不等,治療、故未進(jìn)行 Meta 分析。2 項(xiàng)研究[18,29]采用散偏湯加減(清熱活血止痛法)治療對(duì)照西比靈治療,1項(xiàng)研究[18]結(jié)果顯示,兩組ET水平較治療前明顯下降,治療組下降優(yōu)于對(duì)照組(MD=-6.24,95%CI[-8.85,-3.63],P<0.00001)。 另 1項(xiàng)研究[29]結(jié)果顯示,ET 水平較治療前明顯升高,治療組較對(duì)照組明顯升高,考慮脫離正常值范圍,不予納入分析。1項(xiàng)研究[9]采用加減散偏湯治療風(fēng)熱上擾、腦脈痹阻證偏頭痛對(duì)照鹽酸氟桂利嗪膠囊治療,結(jié)果顯示治療1個(gè)月后治療組ET-1降低明顯優(yōu)于對(duì)照組(MD=-17.79,95%CI[-21.90,-13.68],P<0.00001)。 2)CGRP:2 項(xiàng)研究[18,29]報(bào)告了治療前后CGRP變化情況,結(jié)果顯示,采用加味散偏湯[18]治療風(fēng)痰瘀阻型偏頭痛,治療1個(gè)月后CGRP水平均較鹽酸氟桂利嗪膠囊治療改善明顯 (MD=6,59,95%CI[4.34,8.84],P<0.00001),冀緒等[29]使用清熱祛風(fēng)活血止痛法治療偏頭痛,考慮數(shù)值與正常值差異較大,故不進(jìn)行分析。3)血清5-HT:馮苗等[9]報(bào)告了加味散偏湯治療4周后與對(duì)照組相比5-HT變化情況,結(jié)果顯示,5-HT 顯著升高(MD=29.95,95%CI[20.23,33.67],P<0.00001)。4)TCD:3 項(xiàng)研究[8,13,22]報(bào)告了治療前后MCA水平變化。由于臨床和數(shù)據(jù)分析的異質(zhì)性差異較大,各項(xiàng)研究治療前基線不等,治療、故未進(jìn)行Meta分析。1項(xiàng)研究[8]采用化瘀散偏湯治療對(duì)照西比靈治療,結(jié)果示:MD=-14.93,95%CI[-19.12,-10,74],P<0.00001。1項(xiàng)研究[13]用加減散偏湯治療偏頭痛對(duì)比西比靈,結(jié)果顯示:MD=-18.32,95%CI[-23,-13,64],P<0.00001。另1項(xiàng)研究[26]結(jié)果顯示,MCA水平較治療前明顯降低,但由于治療前基線差異,治療組平均值略高于對(duì)照組(MD=1.0,95%CI[-2.14,4.14],P<0.00001)。3 項(xiàng)研究[8,13,22]報(bào)告了治療前后 PCA 水平變化,結(jié)果顯示散偏湯加減對(duì)照西比靈降低大腦后動(dòng)脈(PCA)的血流速度更具療效(MD=-10.83,95%CI[-14.09,-7.56],P<0.00001)。 2 項(xiàng)研究[8,13]報(bào)告了治療前后 ACA 和VA/BA水平變化,結(jié)果顯示散偏湯加減及西比靈均可降低大腦前動(dòng)脈(ACA)的血流速度,但二者未見顯著差異(MD=-0.33,95%CI[-0.93,0.26],P<0.00001),但可以顯著降低VA/BA,結(jié)果顯示:MD=-7.67,95%CI[-10.90,-4.44],P<0.00001。
圖4 PCA水平變化分析
2.7 GRADE系統(tǒng)推薦分級(jí) 基于GRADE系統(tǒng)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量等級(jí)分級(jí)的結(jié)果顯示,結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)質(zhì)量基本處于“低級(jí)”或“極低級(jí)”。
本研究納入22項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析表明,散偏湯加減對(duì)改善偏頭痛患者頭痛頻率、頭痛程度、伴隨癥狀、VAS評(píng)分,TCD血流動(dòng)力學(xué)改變、血清ET、血清5-HT、CGRP水平等可能具有一定療效,與西比靈相比具有更高的有效率。本研究仍存在一些不足之處。首先,研究主要發(fā)現(xiàn)根據(jù)ROB質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),納入的23篇文獻(xiàn)的研究質(zhì)量偏低,研究樣本量均比較小,治療周期長(zhǎng)短不一,隨訪時(shí)間普遍較短,可能會(huì)影響結(jié)論的可靠性;其次納入文獻(xiàn)均未報(bào)告生活質(zhì)量的相關(guān)指標(biāo),未獲得散偏湯加減對(duì)患者生活質(zhì)量改善的療效證據(jù);此外,納入的23項(xiàng)研究均為國(guó)內(nèi)研究者發(fā)表的中文文獻(xiàn),且大部分文獻(xiàn)報(bào)告指標(biāo)均為陽性結(jié)果,因此,研究結(jié)論可能存在發(fā)表偏倚,影響Meta分析的結(jié)論。